Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 12 sierpnia 2024 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Treść rozporządzenia

Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne zarządza się, co następuje:

§ 1.

W rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania wprowadza się następujące zmiany:

1) do tytułu rozporządzenia dodaje się odnośnik nr 2 w brzmieniu:

^2)^ Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji służy stosowaniu: 1) rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz uchylenia dyrektywy 2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, Dz. Urz. UE L 311 z 17.11.2016, str. 25, Dz. Urz. UE L 118 z 20.04.2022, str. 1 oraz Dz. Urz. UE L 294 z 15.11.2022, str. 5); 2) rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2017/1569 z dnia 23 maja 2017 r. uzupełniającego rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 poprzez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12).

2) w § 1 w pkt 6 kropkę zastępuje się średnikiem i dodaje się pkt 7 w brzmieniu:

7) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczące badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi zawarte w załączniku nr 7 do rozporządzenia.

3) w załączniku nr 2 do rozporządzenia:

2.22. Specyficzne wymagania dotyczące wytwarzania specjalnych grup produktów (np. produktów sterylnych) są określone w odpowiednich Aneksach załącznika nr 5 do rozporządzenia i w załączniku nr 7 do rozporządzenia.

6.14. Dalsze wymagania dotyczące prób referencyjnych i archiwalnych są określone w odpowiednich Aneksach załącznika nr 5 do rozporządzenia i załączniku nr 7 do rozporządzenia.

6.28. Program ciągłego badania stabilności i monitorowanie dotyczy produktu leczniczego w opakowaniu, w którym jest sprzedawany, ale bierze się też pod uwagę włączenie do programu produktu luzem (np. w przypadku produktu luzem magazynowanego przez długi czas przed zapakowaniem lub przed wysyłką z miejsca wytwarzania do miejsca pakowania ocenia się i bada, jaki wpływ na stabilność zapakowanego produktu leczniczego mają warunki otoczenia). Ponadto należy zwrócić uwagę na produkty pośrednie, które są magazynowane i używane w dłuższym okresie. Badania stabilności produktu po rekonstytucji są przeprowadzane podczas rozwoju produktu i nie wymagają ciągłego monitorowania; stabilność produktu po rekonstytucji należy monitorować tylko tam, gdzie jest to istotne.

4) w załączniku nr 5 do rozporządzenia:

1. Produkty radiofarmaceutyczne przeznaczone do badań klinicznych jako badane produkty lecznicze są dodatkowo wytwarzane zgodnie z wymaganiami określonymi w załączniku nr 7 do rozporządzenia oraz rozporządzeniu delegowanym Komisji (UE) 2017/1569 z dnia 23 maja 2017 r. uzupełniającym rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 poprzez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12), zwanym dalej „rozporządzeniem 2017/1569”.

• pkt 5 otrzymuje brzmienie:

5) produkt porównawczy - badany produkt leczniczy używany w badaniach klinicznych jako produkt referencyjny lub placebo;

• pkt 7 otrzymuje brzmienie:

7) zamówienie - zlecenie wytworzenia lub zapakowania, lub wysyłki określonej liczby opakowań badanego produktu leczniczego, przekazane wytwórcy przez sponsora lub w jego imieniu;

• w słowniczku po pkt 3 dodaje się pkt 3a w brzmieniu:

3a) Osoba Odpowiedzialna - osoba, o której mowa w art. 14a ustawy z dnia 22 sierpnia 1997 r. o publicznej służbie krwi;

• pkt 2.5 otrzymuje brzmienie:

2.5. Dla wszystkich kolejnych etapów po pobraniu i badaniu (np. procesu przetwarzania, z uwzględnieniem rozdzielania, zamrażania, przechowywania i transportu do wytwórcy) stosuje się odpowiednio przepisy ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne oraz wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania. Zwykle działania te są prowadzone w miejscu, na które zostało wydane zezwolenie na wytwarzanie lub import, w ramach odpowiedzialności Osoby Wykwalifikowanej. Jeśli specyficzne etapy przetwarzania w odniesieniu do osocza przeznaczonego do frakcjonowania odbywają się w zakładzie krwiodawstwa, to w tym wypadku wyznaczenie Osoby Wykwalifikowanej może nie być konieczne, ponieważ te obowiązki może wykonywać Osoba Odpowiedzialna. Odpowiednie ujęcie tej konkretnej sytuacji oraz zapewnienie Osobie Wykwalifikowanej możliwości wykonywania obowiązków i korzystania z uprawnień określa umowa zawarta zgodnie z rozdziałem 7 załącznika nr 2 do rozporządzenia między zakładem frakcjonowania lub wytwórcą produktu końcowego a zakładem krwiodawstwa. Osoba Odpowiedzialna zakładu krwiodawstwa oraz Osoba Wykwalifikowana zakładu frakcjonowania lub wytwórcy produktu końcowego powinni być zaangażowani w sporządzanie tej umowy zgodnie z pkt 3.5 niniejszego Aneksu. Osoba Wykwalifikowana zapewnia przeprowadzenie audytu potwierdzającego, że zakład krwiodawstwa spełnia warunki umowy.

• pkt 4.2 otrzymuje brzmienie:

4.2. Określa się odpowiedzialność za identyfikowalność produktu, która nie zawiera żadnych luk i pozwala na monitorowanie drogi produktu: 1) od krwiodawcy i donacji w zakładzie krwiodawstwa do zakładu frakcjonowania (odpowiedzialność Osoby Odpowiedzialnej albo Osoby Wykwalifikowanej w zakładzie krwiodawstwa); 2) z zakładu frakcjonowania do wytwórcy produktu leczniczego i każdego dodatkowego zakładu, bez względu na to, czy jest to wytwórca produktu leczniczego, czy wyrobu medycznego (odpowiedzialność Osoby Wykwalifikowanej).

• pkt 6.7 otrzymuje brzmienie:

6.7. Osocze do frakcjonowania jest zwolnione, tzn. przesunięte, ze statusu kwarantanny, zgodnie z systemem i procedurami zapewniającymi jego odpowiednią jakość niezbędną do wytworzenia produktu końcowego. Przekazanie osocza do zakładu frakcjonowania lub wytwórcy jest możliwe jedynie po udokumentowaniu przez Osobę Odpowiedzialną albo Osobę Wykwalifikowaną (lub w przypadku poboru krwi lub osocza w krajach trzecich - przez osobę posiadającą równoważny zakres odpowiedzialności i kwalifikacji), że osocze do frakcjonowania jest zgodne z wymaganiami i specyfikacjami określonymi w odpowiednich pisemnych umowach, a wszystkie czynności wytwórcze zostały przeprowadzone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi oraz wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania.

5.15. Walidacja procesowa badanych produktów leczniczych jest opisana w załączniku nr 7 do rozporządzenia oraz w rozporządzeniu 2017/1569, a dla badanych produktów leczniczych - w Aneksie 13 niniejszego załącznika.

4.3. Zwalnianie parametryczne może być stosowane wyłącznie do produktów sterylizowanych w ich bezpośrednim opakowaniu przy użyciu pary wodnej, suchego i gorącego powietrza lub promieniowania jonizującego (zwolnienie dozymetryczne), zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej.

1. Zakres Niniejszy Aneks zawiera wymagania dotyczące pobierania i utrzymywania referencyjnych prób materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych lub produktów końcowych oraz archiwalnych prób produktów końcowych. Specyficzne wymagania dla produktów leczniczych do badań są określone w załączniku nr 7 do rozporządzenia i rozporządzeniu 2017/1569. Niniejszy Aneks zawiera także wymagania dotyczące pobierania archiwalnych prób produktów leczniczych pochodzących z importu równoległego lub dystrybucji równoległej.

Aneks 21 Import produktów leczniczych 1. Zakres Niniejszy Aneks streszcza wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczące posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import produktu leczniczego w zakresie importu produktów leczniczych stosowanych u ludzi, importu badanych produktów leczniczych, importu weterynaryjnych produktów leczniczych spoza terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym. Wymagania zawarte w innych załącznikach do rozporządzenia mają również zastosowanie, w stosownych przypadkach, do innych prowadzonych działań dotyczących Dobrej Praktyki Wytwarzania i należy się z nimi zapoznać w celu uzyskania dodatkowych wskazówek. Niniejszym Aneksem nie są objęte produkty lecznicze, które są wprowadzane na terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym wyłącznie w celu dalszego eksportu i które nie są przetwarzane w żaden sposób ani nie są dopuszczane do obrotu na terytorium Unii Europejskiej ani państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym. 2. Reguła 2.1. W niniejszym Aneksie termin „import” odnosi się do czynności polegających na fizycznym sprowadzeniu produktu leczniczego spoza terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym. Transakcje podatkowe nie są objęte niniejszym Aneksem. Certyfikacja serii produktu leczniczego lub potwierdzenie etapu wytwarzania serii produktu leczniczego przez Osobę Wykwalifikowaną następuje tylko po fizycznym imporcie i odprawie celnej na obszar celny państwa członkowskiego Unii Europejskiej lub państwa członkowskiego Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym. Importowane produkty luzem i produkty pośrednie mogą podlegać dalszym czynnościom wytwórczym zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniem na prowadzenie badania klinicznego przed certyfikacją serii lub potwierdzeniem etapu wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną. Miejsca, co do których określono szczególne obwiązki w zakresie importu produktu leczniczego, produktu luzem lub produktu pośredniego, to: 1) fizyczne miejsce importu; 2) miejsce certyfikacji serii przez Osobę Wykwalifikowaną importowanych produktów leczniczych lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną dla produktów luzem lub produktów pośrednich poddawanych dalszemu przetwarzaniu. Powyższe obowiązki importowe muszą być realizowane przez posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import produktu leczniczego w odpowiednim zakresie. 2.2. Wszystkie etapy wytwarzania importowanych produktów leczniczych w krajach trzecich są prowadzone zgodnie z niniejszym rozporządzeniem lub równoważnymi standardami oraz zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego albo pozwoleniem na prowadzenie badania klinicznego i odpowiednią umową jakościową, jeżeli ich dotyczy. 2.3. W przypadku produktów dopuszczonych do obrotu na terytorium Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym całkowita odpowiedzialność za wprowadzenie produktów leczniczych do obrotu spoczywa na posiadaczu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. 2.4. Osoba Wykwalifikowana certyfikująca serię gwarantuje, że wszystkie produkty lecznicze przeznaczone do stosowania u ludzi lub zwierząt lub badane produkty lecznicze, które są importowane do Unii Europejskiej z kraju trzeciego, zostały wytworzone zgodnie z wytycznymi przedstawionymi w niniejszym rozporządzeniu lub standardami uznanymi za równoważne, a w przypadku produktów posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, że zostały zbadane po zaimportowaniu do Unii Europejskiej, chyba że istnieją odpowiednie ustalenia między Unią Europejską a krajem trzecim, np. umowa o wzajemnym uznawaniu (MRA) lub protokół w sprawie oceny zgodności oraz akceptacji wyrobów przemysłowych (ACAA). Dodatkowe wymagania w tym zakresie są zawarte w Aneksie 16 niniejszego załącznika i w załączniku nr 7 do rozporządzenia - w odniesieniu do badanych produktów leczniczych (dla ludzi). 2.5. Badanie w państwie członkowskim Unii Europejskiej lub państwie członkowskim Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stronie umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym obejmuje wszystkie badania potrzebne do wykazania, że produkt leczniczy spełnia wymagania specyfikacji określone w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. 2.6. Prowadzący działalność wytwórczą lub importową zawiera pisemną umowę z podmiotem odpowiedzialnym lub sponsorem, zgodnie z rozdziałem 7 załącznika nr 2 do rozporządzenia. Umowa określa w szczególności miejsce wytwarzania, w którym jest prowadzona działalność wytwórcza lub importowa. 3. Farmaceutyczny System Jakości 3.1. W miejscu prowadzenia działalności importowej powinien być ustanowiony odpowiednio szczegółowy Farmaceutyczny System Jakości zgodnie z rozdziałem 1 załącznika nr 2 do rozporządzenia, odzwierciedlający zakres prowadzonych działań. 3.2. Przeglądy jakości produktu powinny być przeprowadzane przez Osobę Wykwalifikowaną w miejscu wskazanym jako miejsce certyfikacji serii produktów importowanych, w tym produktów importowanych w celu dalszego przetworzenia przed eksportem, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. Określone obowiązki stron: podmiotu odpowiedzialnego, importera, wytwórcy w miejscu wytwarzania, w którym prowadzona jest certyfikacja serii przez Osobę Wykwalifikowaną, oraz wytwórców z kraju trzeciego, w odniesieniu do sporządzania przeglądów jakości produktu, które zostały wymienione w rozdziale 1 załącznika nr 2 do rozporządzenia, określa się w pisemnych umowach zawieranych między tymi stronami. Oprócz wymagań dotyczących przeglądu jakości produktu opisanych w rozdziale 1 załącznika nr 2 do rozporządzenia, gdy pobieranie prób produktu importowanego odbywa się w kraju trzecim zgodnie z Aneksem 16 niniejszego załącznika, przegląd jakości produktu zawiera ocenę, co ma uzasadnić ciągłe poleganie na tej praktyce pobierania prób. Przegląd jakości produktu obejmuje również przegląd odchyleń związanych z transportem aż do momentu certyfikacji serii. Szczegółowe wymagania dotyczące pobierania prób i transportu importowanych produktów są opisane w Aneksie 16 niniejszego załącznika. W ramach tego przeglądu wyniki analityczne z badań importowanych produktów są porównywane z wynikami w świadectwie analizy wytwórcy z kraju trzeciego. Wszelkie rozbieżności lub wyniki poza trendami należy udokumentować i prześledzić. 4. Pomieszczenia i urządzenia 4.1. Miejsce prowadzenia działalności importowej musi posiadać właściwe pomieszczenia i urządzenia, dzięki czemu czynności są wykonywane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania. 4.2. Importowane produkty lecznicze po przyjęciu są poddane kwarantannie do czasu ich zwolnienia do dalszego przetwarzania, certyfikacji serii lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną, zgodnie z Aneksem 16 niniejszego załącznika. Dla produktów w kwarantannie są przygotowane wydzielone obszary. Każdy system zastępujący fizyczną kwarantannę musi zapewniać bezpieczeństwo w taki sam sposób. 5. Dokumentacja 5.1. W momencie certyfikacji lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii pełna dokumentacja serii jest dostępna dla Osoby Wykwalifikowanej, która jest odpowiedzialna za certyfikację serii lub potwierdzenie etapu wytwarzania serii u posiadacza zezwolenia na wytwarzanie lub import produktu leczniczego. Inni posiadacze zezwoleń na wytwarzanie lub import produktu leczniczego zaangażowani w proces importu mają dostęp do dokumentacji serii, w razie potrzeby zgodnie z działaniami, które są wykonywane w danym miejscu, i zgodnie z ustaleniami zawartymi w pisemnych umowach między stronami zaangażowanymi w proces importu. 5.1.1. W miejscu przeprowadzania certyfikacji serii lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną zapewnia się dostęp do dokumentów, które potwierdzają certyfikację serii zgodnie z Aneksem 16 niniejszego załącznika. Częstotliwość, z jaką pełna dokumentacja serii jest przeglądana w miejscu przeprowadzania certyfikacji lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną, jest uzasadniana na podstawie oceny ryzyka i zdefiniowana w Farmaceutycznym Systemie Jakości. Powinna być dostępna dokumentacja potwierdzająca, że Osoba Wykwalifikowana certyfikowała serię lub potwierdziła etap wytwarzania serii zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniem na prowadzenie badania klinicznego oraz wszelkimi innymi ograniczeniami regulacyjnymi, które mogą mieć zastosowanie (np. gdy certyfikat potwierdzający spełnianie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania ogranicza działalność do określonych jednostek produkcyjnych lub budynków w miejscu wytwarzania w kraju trzecim). 5.1.2. Dokumentacja w miejscu fizycznego importu zawiera co najmniej szczegóły dotyczące transportu i przyjęcia produktu zgodnie z Aneksem 16 niniejszego załącznika. 5.1.3. Odpowiednia dokumentacja zamówienia i dostawy jest dostępna do wglądu w miejscu wskazanym jako miejsce certyfikacji serii lub potwierdzenia etapu wytwarzania serii przez Osobę Wykwalifikowaną i wskazuje: 1) miejsce, z którego produkt został wysłany (pochodzenie produktu); 2) miejsce fizycznego importu; 3) szczegóły wysyłki, w tym zapisy dotyczące trasy transportu i monitorowania temperatury oraz dokumenty celne, takie jak list przewozowy, dokumentacja frachtu lub deklaracja celna importu, jeżeli mają zastosowanie. 5.2. Dokumentację przechowuje się zgodnie z wymaganiami rozdziału 4 załącznika nr 2 do rozporządzenia. Wytwórca w miejscu wytwarzania, w którym jest prowadzona certyfikacja serii przez Osobę Wykwalifikowaną, gwarantuje, że w miejscu wytwarzania w kraju trzecim są stosowane zasady przechowywania dokumentacji odpowiadające wymaganiom Unii Europejskiej. 5.3. Dokumentacja serii, w tym certyfikaty serii, dostarczone przez miejsce wytwarzania z kraju trzeciego, ma format zrozumiały dla importera. Może być konieczne dostarczenie dokumentów w więcej niż jednym języku, aby ułatwić ich zrozumienie. 5.4. Powinny istnieć udokumentowane dowody na to, że w miejscu, gdzie odbywa się certyfikacja serii przez Osobę Wykwalifikowaną, dokonuje się kwalifikacji wytwórcy z kraju trzeciego i regularnie monitoruje jego działalność przez okresowe audyty na miejscu (przeprowadzane przez wytwórcę lub importera, u którego odbywa się certyfikacja serii przez Osobę Wykwalifikowaną albo przez stronę trzecią w jego imieniu) zgodnie z Aneksem 16 do niniejszego załącznika. Jest to potwierdzenie, że importowane produkty są wytwarzane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania lub równoważnymi wymaganiami oraz pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniem na prowadzenie badania klinicznego. 5.5. W przypadku gdy seria została podzielona, a poszczególne części serii są importowane oddzielnie, dokumentacja potwierdzająca przeprowadzenie bilansu ilościowego jest dostępna w miejscu przeprowadzania certyfikacji serii przez Osobę Wykwalifikowaną. Wszelkie rozbieżności należy zbadać pod nadzorem Osoby Wykwalifikowanej certyfikującej serię. 6. Czynności 6.1. Gwarantuje się, że w miejscu prowadzenia certyfikacji serii przez Osobę Wykwalifikowaną jest wdrożony program ciągłego badania stabilności, zgodnie z wymaganiami rozdziału 6 załącznika nr 2 do rozporządzenia. Program ciągłego badania stabilności może być realizowany w miejscu wytwarzania w kraju trzecim jako działalność zlecona na zewnątrz, pod warunkiem że Osoba Wykwalifikowana posiada wszystkie niezbędne informacje, aby mieć pewność co do utrzymania odpowiedniej jakości produktu. Szczegóły programu ciągłego badania stabilności, takie jak protokoły, wyniki i raporty, są dostępne do wglądu w miejscu przeprowadzania certyfikacji serii przez Osobę Wykwalifikowaną. 6.2. Osoba Wykwalifikowana certyfikująca serię jest odpowiedzialna za to, aby zgodnie z wymaganiami zostały umieszczone na opakowaniu zabezpieczenia obejmujące niepowtarzalny identyfikator oraz element uniemożliwiający naruszenie opakowania. 6.3. Osoba Wykwalifikowana certyfikująca serię jest również odpowiedzialna za to, aby próby referencyjne i archiwalne zostały pobrane zgodnie z wymaganiami zawartymi w Aneksie 19 niniejszego załącznika oraz w załączniku nr 7 do rozporządzenia. 7. Reklamacje, wady jakościowe i wycofanie produktu 7.1. Pomiędzy importerem, wytwórcą z kraju trzeciego i podmiotem odpowiedzialnym lub sponsorem istnieją odpowiednie pisemne uregulowania dotyczące rozpatrywania reklamacji, wad jakościowych i wycofania produktów, zgodnie z wymaganiami określonymi w rozdziale 8 załącznika nr 2 do rozporządzenia.

5) w załączniku nr 6 do rozporządzenia pkt 1.10 otrzymuje brzmienie:

1.10. Zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania jest obowiązkowa dla wszystkich produktów leczniczych posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Wytwarzanie badanych produktów leczniczych musi być również zgodne z wymaganiami określonymi w rozporządzeniu 2017/1569. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej - wyjątki szpitalne muszą być wytwarzane zgodnie ze standardami jakości równoważnymi standardom wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

6) dodaje się załącznik nr 7 do rozporządzenia w brzmieniu określonym w załączniku do niniejszego rozporządzenia.

§ 2.

§ 3.

Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie miesiąca od dnia ogłoszenia.

Załącznik - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi

Użyte w załączniku określenia oznaczają:

1) produkt porównawczy - badany produkt leczniczy używany w badaniach klinicznych jako produkt referencyjny lub placebo;

2) randomizacja - proces przydzielenia uczestników badania do grupy leczonej lub kontrolnej, z zastosowaniem losowego przydziału do grup w celu zmniejszenia błędu systematycznego;

3) termin ważności - datę umieszczoną na opakowaniu lub etykietach badanych produktów leczniczych, określającą czas, do którego upłynięcia oczekuje się, że badany produkt leczniczy spełnia wymagania specyfikacji ustalonej na koniec okresu ważności, jeżeli będzie przechowywany w określonych warunkach, i po którego upłynięciu produkt nie powinien być użyty;

4) wysyłka - procesy pakowania do wysłania i dostarczania zamówionych produktów leczniczych przeznaczonych do badań klinicznych;

5) zamówienie - zlecenie wytworzenia lub zapakowania, lub wysyłki określonej liczby opakowań badanego produktu leczniczego, przekazane wytwórcy przez sponsora lub w jego imieniu;

6) zaślepianie - celowe zamaskowanie tożsamości badanego produktu leczniczego zgodnie z instrukcjami sponsora.

WPROWADZENIE

Niniejszy załącznik służy stosowaniu art. 63 ust. 1 akapit drugi rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi i uchylającego dyrektywę 2001/20/WE (Dz. Urz. UE L 158 z 27.05.2014, str. 1, z późn. zm.), zwanego dalej „rozporządzeniem nr 536/2014”.

Niniejszy załącznik uzupełnia rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2017/1569 z dnia 23 maja 2017 r. uzupełniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 536/2014 przez określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz ustaleń dotyczących prowadzenia inspekcji (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 12), zwane dalej „rozporządzeniem 2017/1569”.

Niniejszy załącznik określa odpowiednie narzędzia do rozwiązywania problemów dotyczących badanych produktów leczniczych w odniesieniu do Dobrej Praktyki Wytwarzania. Narzędzia te są elastyczne, tak aby można było uwzględnić zmiany następujące w miarę wzrostu wiedzy o procesie wytwarzania, odpowiednie do etapu rozwoju produktu leczniczego.

Badany produkt leczniczy został zdefiniowany w art. 2 ust. 2 pkt 5 rozporządzenia nr 536/2014 jako produkt leczniczy, który jest badany lub stosowany w badaniu klinicznym jako produkt referencyjny, w tym jako placebo, a wytwarzanie oznacza całkowite i częściowe wytwarzanie, jak również różne procesy podziału, pakowania i etykietowania, w tym zaślepianie, co określono w art. 2 ust. 2 pkt 24 tego rozporządzenia.

Zgodnie z art. 63 ust. 1 rozporządzenia nr 536/2014 badane produkty lecznicze wytwarza się z zastosowaniem Dobrej Praktyki Wytwarzania, która zapewnia ich jakość, a tym samym bezpieczeństwo uczestników oraz wiarygodność i odporność danych klinicznych uzyskanych w ramach badania klinicznego.

Dobra Praktyka Wytwarzania badanych produktów leczniczych została określona w rozporządzeniu 2017/1569 oraz w niniejszym załączniku.

W stosownych przypadkach wytwórcy i krajowe organy kompetentne biorą również pod uwagę szczegółowe wytyczne, o których mowa w art. 47 akapit drugi dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 67 - Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 27, str. 69, z późn. zm.), w szczególności wymagania rozdziału 2 i 6 załącznika nr 2 do rozporządzenia, oraz inne przewodniki publikowane przez Komisję Europejską w części III tomu 4 Eudralex (np. wytyczne Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji ICH Q9 (Quality Risk Management)i ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System),wzór certyfikatu zwolnienia serii badanego produktu leczniczego, wytyczne dotyczące odpowiedzialności sponsora w odniesieniu do postępowania i wysyłki badanych produktów leczniczych.

Rozporządzenie nr 536/2014 nie określa wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania dla substancji czynnych stosowanych do wytwarzania badanych produktów leczniczych. W przypadku gdy badanie kliniczne ma być przeprowadzone w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, należy wziąć pod uwagę wymagania określone w załączniku nr 3 do rozporządzenia.

Procedury muszą być elastyczne, aby zapewnić możliwość zmian, ponieważ wiedza na temat procesu wzrasta, oraz odpowiednie do etapu rozwoju produktu leczniczego.

W badaniach klinicznych może zaistnieć dodatkowe ryzyko dla uczestników badań w porównaniu z pacjentami leczonymi produktami leczniczymi dopuszczonymi do obrotu. Celem zastosowania Dobrej Praktyki Wytwarzania do wytwarzania i importu badanych produktów leczniczych jest zagwarantowanie, że uczestnik badania nie będzie narażony na nadmierne ryzyko i że na wyniki badań klinicznych nie będą miały wpływu nieodpowiednia jakość, bezpieczeństwo lub skuteczność badanego produktu leczniczego wynikające z niewłaściwego wytwarzania lub importu. Jednocześnie celem wdrożenia wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania jest zagwarantowanie, że istnieje zgodność między seriami tego samego badanego produktu leczniczego, używanego w tych samych albo różnych badaniach klinicznych, oraz że zmiany podczas rozwoju badanego produktu leczniczego są odpowiednio uzasadnione i udokumentowane.

Stopień złożoności wytwarzania badanych produktów leczniczych jest wyższy w porównaniu z wytwarzaniem produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu ze względu na brak utrwalonych sposobów postępowania, różnorodność projektów badań klinicznych i różne sposoby pakowania. Randomizacja i zaślepianie dodatkowo zwiększają ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego i pomieszania produktów. Ponadto mogą zachodzić inne okoliczności, takie jak niepełna wiedza na temat siły działania i toksyczności badanego produktu leczniczego, brak pełnej walidacji procesu, przepakowanie lub zmiana wprowadzona do produktu leczniczego posiadającego dopuszczenie do obrotu. Te wyzwania wymagają od personelu pełnego zrozumienia i przeszkolenia w stosowaniu Dobrej Praktyki Wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych. Wzrost stopnia skomplikowania procesów wytwarzania wymaga skutecznego systemu zapewnienia jakości.

Aby wytwórcy mogli stosować wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych oraz przestrzegać tych wymagań, jest konieczna współpraca między wytwórcami i sponsorami badań klinicznych. Współpraca powinna być opisana w umowie między sponsorem a wytwórcą, zgodnie z pkt 4 preambuły rozporządzenia 2017/1569.

1) specyfikację i metody analityczne dla materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktu pośredniego, produktu luzem i produktu końcowego;

2) metody wytwarzania;

3) opis badania podczas procesu wytwarzania i metody badania;

4) zatwierdzony wzór etykiety;

5) odpowiednie pozwolenia na prowadzenie badań klinicznych i ich zmiany, protokoły badań klinicznych i kodów randomizacyjnych - stosownie do przypadku;

6) odpowiednie uzgodnienia techniczne ze zleceniodawcami i zleceniobiorcami, jeżeli jest to zasadne;

7) plany i raporty z badań stabilności;

8) szczegółowe informacje w odniesieniu do planów poboru i uzgodnień, dotyczące prób referencyjnych i archiwalnych;

9) warunki przechowywania i transportu;

10) szczegółowe informacje dotyczące łańcucha dostaw, w tym miejsca wytwarzania, pakowania, etykietowania i kontroli badanych produktów leczniczych - w formie kompleksowego schematu, jeżeli to możliwe.

1) projekt pomieszczeń i wyposażenia oraz ich użytkowanie;

2) przepływ pracowników i materiałów;

3) kontrole mikrobiologiczne;

4) właściwości fizykochemiczne substancji czynnej;

5) charakterystykę procesu;

6) procesy czyszczenia;

7) możliwości analityczne w odniesieniu do odpowiednich limitów ustanowionych na podstawie oceny badanych produktów leczniczych.

1) próbami potrzebnymi do przyszłych badań analitycznych;

2) typowymi egzemplarzami końcowego badanego produktu leczniczego, które mogą być wykorzystane w wyjaśnianiu wady jakościowej produktu.

1) próba referencyjna - próba serii materiału wyjściowego, materiału opakowaniowego lub produktu końcowego, która jest przechowywana, aby mogła w razie potrzeby zostać poddana badaniom, jeżeli stabilność produktu na to pozwala; należy przechowywać próby referencyjne pobrane z krytycznych pośrednich etapów wytwarzania (np. tych, które wymagają badań analitycznych i zwalniania produktów pośrednich) lub pobrane z tych produktów pośrednich, które są transportowane poza kontrolą wytwórcy;

2) próba archiwalna - próba w pełni zapakowanej jednostki z serii produktu końcowego, która jest przechowywana w celach identyfikacyjnych, w okresie ważności danej serii, pozwalająca na ustalenie np. wyglądu produktu, opakowania, etykietowania, ulotki dla pacjenta, numeru serii, terminu ważności.

1) badany produkt leczniczy został wytworzony na terytorium Unii Europejskiej, ale nie jest dopuszczony do obrotu na tym terytorium - obowiązki są określone w art. 62 rozporządzenia nr 536/2014 i art. 12 ust. 1 lit. a rozporządzenia 2017/1569;

2) produkt leczniczy pozyskany na wolnym rynku na terytorium Unii Europejskiej posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane przez właściwy organ Unii Europejskiej niezależnie od miejsca wytwarzania - obowiązki są takie same jak opisane w pkt 1, ale zakres certyfikacji badanego produktu leczniczego może być ograniczony do zapewnienia, że produkty oraz ewentualne dalsze przetwarzanie przez wytwórcę w celu zaślepiania, pakowania i etykietowania specyficznego dla badania klinicznego są zgodne z pozwoleniem na prowadzenie badań klinicznych;

3) badany produkt leczniczy importowany bezpośrednio z kraju trzeciego - obowiązki są określone w art. 62 rozporządzenia nr 536/2014 i art. 12 ust. 1 lit. b rozporządzenia 2017/1569, a jeżeli badane produkty lecznicze są importowane z kraju trzeciego posiadającego umowę z Unią Europejską obejmującą swym zakresem te produkty, taką jak umowa o wzajemnym uznawaniu (MRA - Mutual Recognition Agreement),podlegają równoważnym wymaganiom Dobrej Praktyki

1) zapisy serii, w tym raporty z kontroli jakości, raporty z kontroli wewnątrzprocesowej oraz raporty zwolnienia wykazujące zgodność produktu z podstawową dokumentacją produktu, zamówieniem, protokołem badania i kodem randomizacji, przy czym zapisy te powinny obejmować informacje o wszystkich odchyleniach lub planowanych zmianach oraz wszystkie wynikające z nich dodatkowe kontrole i badania oraz powinny zostać sporządzone i zatwierdzone przez personel upoważniony do tego zgodnie z systemem jakości;

2) warunki produkcji;

3) zapisy czyszczeń;

4) status kwalifikacji wyposażenia i pomieszczeń, status walidacji procesów i metod;

5) badanie końcowych opakowań;

6) wyniki wszystkich badań lub testów wykonanych po dokonaniu importu;

7) plan i raporty badań stabilności;

8) źródło pochodzenia produktu oraz weryfikację warunków przechowywania i transportu;

9) raporty z audytów dotyczących systemu jakości wytwórcy;

10) dokumenty poświadczające, że wytwórca jest uprawniony przez właściwe organy w kraju trzecim do wytwarzania badanego produktu leczniczego przeznaczonego na eksport;

11) wymagania prawne dotyczące pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, obowiązujące wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz wszystkie oficjalne potwierdzenia przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, oraz urzędowe weryfikacje zgodności z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;

12) weryfikację łańcucha dostaw, w tym miejsca wytwarzania, pakowania, etykietowania i kontroli badanych produktów leczniczych;

13) wszystkie inne czynniki mające znaczenie dla jakości serii znane Osobie Wykwalifikowanej.