Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv

• a) počet kontrol, počet zvířat ošetřených jednotlivě nebo společně, rozdělení podle druhu, plemene, stáří a pohlaví,

• b) počet zvířat, u kterých byly předčasně zastaveny pokusy, s důvody tohoto zastavení,

• c) v případě kontrolních zvířat, zda:

• nebylo poskytnuto žádné ošetření

• obdržela placebo

• obdržela jiný registrovaný léčivý přípravek známého účinku

• obdržela aktivní složku, která je studována, aplikovanou v jiné formě nebo jinou cestou.

• 1. Léčba hodnocených zvířat

Kromě údajů uvedených v bodě 4 se dále uvede:

• a) léčba přípustná před a nebo v průběhu klinického hodnocení a léčba, která je v uvedené době nepřípustná,

• b) frekvence pozorovaného vedlejšího účinku,

• c) pozorování týkající se užitkovosti,

• d) podrobnosti týkající se hodnocených zvířat, která by mohla být vystavena zvýšenému riziku vzhledem k jejich stáří, způsobu výživy nebo krmení, nebo účelu, ke kterému jsou určena, nebo podrobnosti týkající se zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost.

• 1. Hodnocení účinnosti

Uvedou se parametry účinnosti a vlivu na užitkovost zvířat a metody a časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování těchto parametrů účinnosti.

• 1. Hodnocení bezpečnosti pro zvíře

Uvedou se parametry bezpečnosti pro hodnocené zvíře, metody a časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování výše uvedených parametrů, postupy pro zjišťování zaznamenávání a hlášení nežádoucích účinků a interkurentních onemocnění a způsob a doba následného sledování zvířat po nežádoucím účinku.

• 1. Hodnocení bezpečnosti pro lidi

Za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele produktů z ošetřených zvířat nebo negativnímu vlivu v potravinářském průmyslu se uvede, v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v jejich produktech sloužících pro lidský konzum, a stanoví se reálné ochranné lhůty v souladu s platnými maximálními limity reziduí. Uvedou se praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s navrženou ochrannou lhůtou.

Uvedou se rizika pro osoby připravující veterinární léčivý přípravek nebo aplikující jej zvířatům a přiměřená opatření pro snížení těchto rizik.

• 1. Hodnocení vlivu na životní prostředí

Uvedou se rizika použití hodnoceného léčiva v praktických navržených podmínkách, která mohou představovat negativní vliv na vnější prostředí, a přiměřené návrhy k jeho snížení.

• 1. Statistika a celkové zhodnocení

Popíší se použité statistické metody, jsou-li testovacím programem vyžadovány, provede se objektivní pojednání o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o účinnosti a bezpečnosti přípravku.

• 1. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům

• 1. Zabezpečování a řízení jakosti

• 1. Ochrana zvířat

Uvedou se opatření k minimalizaci stresování zvířat.

• 1. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů

• 1. Financování a pojištění

• 1. Zásady publikační činnosti

Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Celkové nebo částečné vynechání některého z výše uvedených údajů musí být vysvětleno.

Příloha č. 11 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Soubor informací pro zkoušejícího

Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje následující údaje o hodnoceném veterinárním léčivu, pokud jsou známy. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.

• 1. Obsah

• 1. Stručný souhrn

Stručný souhrn uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva.

• 1. Úvod

Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.

• 1. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

Uvádí se popis léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy.

• 1. Neklinické studie

Souhrnným způsobem se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických a reziduálních studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům na hodnocené zvíře, člověka a živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení. Dále se uvede počet, stáří a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky, intervaly dávkování, způsob podávání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčiva. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinku a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy neklinických studií a jejich vztah k hodnocenému zvířeti, porovnají se zjištěné účinné a netoxické dávky k navrhovanému dávkování.

Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kde je to vhodné, musí být použity v experimentálních metodách a ve vyhodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Navíc klinikům musí být poskytnuta informace o terapeutickém potenciálu přípravku a o nebezpečích, která souvisejí s jeho použitím.

V některých případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky, pokud představují riziko z hlediska reziduí.

S vehikulem použitým v oblasti farmaceutického zájmu poprvé se zachází jako s aktivní složkou.

• 1. 1. Farmakologie

Uvedou se základní mechanizmy, kterými uplatňuje hodnocené léčivo svoje léčebné účinky, celkové farmakologické zhodnocení aktivní složky se zvláštním odkazem na možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu aplikace, formulace ap. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých složek. Dále se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické dostupnosti při použití dané lékové formy (absolutní či relativní), údaje u různých skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví, věku, orgánových dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky či vliv potravy) a případně další farmakokinetické údaje.

• 1. 1. Toxikologie

Uvede se toxicita jednotlivé dávky, toxicita opakované dávky, tolerance k hodnocenému druhu zvířat, vliv toxicity na reprodukci včetně teratogenního účinku, mutagenita a karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické vlastnosti reziduí, vliv na člověka a životní prostředí.

• 1. Rezidua

Účelem studia reziduí je stanovit, zda, a jestliže ano, za jakých podmínek a do jaké míry přetrvávají rezidua v potravinách získaných z ošetřených zvířat, a zjistit ochranné lhůty, které je třeba dodržovat, aby se zamezilo jakémukoliv nebezpečí pro zdraví lidí a/nebo nesnázím v potravinářském průmyslu.

Posouzení nebezpečí představovaného rezidui zahrnuje zjištění, zda jsou rezidua přítomna u zvířat ošetřených za doporučených podmínek použití a případných účinků těchto reziduí.

V případě veterinárních léčivých přípravků určených pro použití u zvířat produkujících potraviny musí dokumentace prokázat:

• a) v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto zvířete získány;

• b) že za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat nebo nesnázím v potravinářském průmyslu je možné stanovit reálné ochranné lhůty, které je možné dodržovat;

• c) že jsou k dispozici praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s ochrannou lhůtou.

Souhrnným způsobem se uvede metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece). Zmíní se analytické metody pro zjištění reziduí, které mají mít takovou citlivost, že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních limitů reziduí.

• 1. Účinky hodnoceného léčiva na zvíře

Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva na zvířata zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi.

Dále se uvedou veškeré informace o bezpečnosti v závislosti na výši podané dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či nemocných zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva.

• 1. 1. Resistence

Uvedou se údaje o výskytu resistentních organismů, které jsou nutné v případě použití hodnocených léčiv pro prevenci nebo léčení infekčních chorob nebo parazitóz zvířat.

• 1. 1. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi

Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).

• 1. Závěr

Celkově se zhodnotí neklinické a klinické údaje o hodnoceném léčivu získané z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Příloha č. 12 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivech předkládané s žádostí o povolení klinického hodnocení

(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)

• 1. Přípravky neregistrované

• a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly);

• b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje);

• c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci;

• d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe);

• e) údaje o účinné látce, případně látkách:

• chemický název a vzorec,

• jméno a adresa výrobce,

• jakostní kritéria,

v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném;

• průkaz totožnosti a struktury,

• kontrolní analytické metody,

• údaje o stabilitě,

• charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii;

• f) jakosti kritéria pro přípravek;

• g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění/inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení);

• h) kontrolní analytické metody pro přípravek; u léčiv podávaných po zamíchání do krmných směsí musí být dodány i metody stanovení účinné látky v krmných směsích;

• i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání.

Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky, konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou, a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

• 1. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v též lékové formě, síle a velikosti balení

• a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení;

• b) název účinné látky (popřípadě látek);

• c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice;

• d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a registrační číslo přípravku.

Příloha č. 13 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Zpráva o průběhu klinického hodnocení veterinárních léčiv

Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

• a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení a počtů zařazených zvířat;

• b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených po lidský konzum a vlivu na životní prostředí;

• c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zásahy Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;

• d) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 14 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Informace o ukončení klinického hodnocení veterinárních léčiv

Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

• a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie;

• b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení;

• c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;

• d) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 15 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení veterinárních léčiv

Vypracování souhrnné zprávy zajišťuje zadavatel.

Základní součásti souhrnné zprávy jsou následující:

• 1. Titulní strana

• 1. Souhrn

• 1. Obsah souhrnné zprávy

• 1. Seznam zkratek a definic použitých termínů

• 1. Etika provádění klinického hodnocení - opatření k minimalizaci stresování hodnocených zvířat

• 1. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení

• 1. Úvod

• 1. Cíle klinického hodnocení

• 1. Výzkumný plán

• 1. Hodnocená zvířata zahrnutá do hodnocení

• 1. Hodnocení účinnosti včetně použitých statistických metod

• 1. Hodnocení bezpečnosti pro hodnocená zvířata

• 1. Hodnocení bezpečnosti reziduí hodnoceného léčiva v živočišných produktech určených pro lidský konzum

• 1. Hodnocení bezpečnosti léčiva pro životní prostředí

• 1. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr

• 1. Tabulky, obrázky a grafy neobsažené v textu

• 1. Seznam literárních odkazů

• 1. Dodatky

Příslušné kapitoly mají obsahovat následující údaje:

• jména, adresy, funkce a kvalifikace všech zainteresovaných osob,

• adresy pracovišť, kde bylo hodnocení provedeno,

• jméno a adresa chovatele,

• místo, datum léčby a podrobnosti o způsobu aplikace, dávkovacím schématu, dávkách,

• účel a význam provedeného hodnocení,

• podrobný protokol uvádějící popis použitých metod včetně metod randomizace, popis přístrojů a materiálu, použitých statistických metod a jejich výsledky,

• všechna celková a individuální zjištění a všechny získané výsledky; údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby mohly být podrobeny kritickému hodnocení nezávislými autoritami,

• identifikaci zvířat, jejich druh, plemeno, stáří, hmotnost, pohlaví a fyziologický stav, jejich zdroj, doba sledování, sérologická odezva a další zjištění v souvislosti s aplikací léčiva,

• způsob chovu zvířat a krmení, složení krmné dávky včetně všech doplňků,

• anamnézu a příp. původní onemocnění,

• diagnózu a postupy jejího stanovení; laboratorní zprávy nebo patologicko-anatomické vyšetření,

• příznaky a stupeň rozvoje onemocnění,

• přesné složení léčiva použitého v hodnocení včetně množství nebo počtu dávek a počtu použitých šarží,

• dobu léčby a následného pozorování,

• u kontrolních zvířat, zda obdržela placebo nebo byla bez léčby,

• všechny podrobnosti týkající se léčiv (jiných, než které jsou předmětem hodnocení), která byla aplikována během hodnocení, příp. před jeho zahájením nebo po něm, podrobnosti o příp. interakcích,

• všechny výsledky klinických studií (včetně výskytu, frekvence a trvání zjištěných nežádoucích a vedlejších účinků) s úplným popisem klinických zjištění a výsledků všech testů (laboratorní analýzy ap.); všechny postupy musí být specifikovány a vysvětlena významnost všech odchylek ve výsledcích (např. rozdíly v metodě, mezi individui ap.); uvedení farmakodynamického účinku u zvířat není postačující pro vyvození závěrů o terapeutickém účinku,

• podrobnosti o všech neočekávaných účincích, včetně významnosti jejich následků; pokud je to možné, stanovit vztah mezi příčinou a následkem,

• počet zvířat předčasně vyřazených, včetně zdůvodnění,

• vliv na produkci zvířat,

• vliv na kvalitu potravin z léčených zvířat,

• závěr z každého individuálního hodnocení při individuální léčbě a závěr ze souhrnného hodnocení při hromadné léčbě,

• diskuse získaných výsledků vyúsťující v závěry o bezpečnosti a účinnosti léčiva.

Vynechání jakéhokoli výše uvedeného bodu je třeba odůvodnit.

Souhrnná zpráva musí být signována zadavatelem a zkoušejícím, kteří stvrzují úplné a přesné záznamy klinického hodnocení.

Příloha č. 16 k vyhlášce č. 230/1999 Sb.

Podrobnosti a dokumenty týkající se testování, bezpečnosti a ověřování účinnosti imunologických veterinárních léčivých přípravků

LABORATORNÍ STUDIE

Ve všech studiích musí být uvedeno následující:

• 1. souhrn;

• 1. jméno osoby provádějící zkoušení;

• 1. podrobný protokol o pokusech uvádějící popis metod, použitých přístrojů a materiál, podrobnosti týkající se druhu plemena nebo kmene zvířat, kategorii zvířat, kde byla tato zvířata získána, jejich identifikace a počet, podmínky, za jakých byla ustájena a krmena (uvádějící kromě jiného, zda jsou prostá nějakých specifikovaných patogenů anebo specifikovaných protilátek, podstatu a množství aditiv obsažených v krmivu), dávku, cestu, schéma a údaje o aplikaci, popis použitých statistických metod;

• 1. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo nebo nebyla ošetřena;

• 1. všechna celková a jednotlivá pozorování a získané výsledky (s průměry a standardními odchylkami), příznivé nebo nepříznivé. Údaje musí být uvedeny dostatečně podrobně tak, aby bylo možné výsledky kriticky vyhodnotit, nezávisle na jejich interpretaci autorem. Podkladové údaje je třeba uvést ve formě tabulek. Pro vysvětlení a ilustraci mohou být výsledky doprovázeny reprodukcemi, záznamy, mikrofotografiemi apod.;

• 1. podstata, frekvence a doba trvání pozorovaných vedlejších účinků;

• 1. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro toto vyřazení;

• 1. statistická analýza výsledků, kde je tato požadována programem testování, a rozdíly mezi údaji;

• 1. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění;

• 1. všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než studovaný přípravek), jejichž aplikace byla nutná v průběhu studia;

• 1. objektivní diskuse získaných výsledků vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

TERÉNNÍ STUDIE

Podrobnosti týkající se terénních studií musí být podrobně uvedeny tak, aby to umožnilo provedení objektivního posouzení. Musí obsahovat následující:

• 1. souhrn;

• 1. jméno, adresu, funkci a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;

• 1. místo, datum aplikace, jméno a adresu vlastníka zvířete (zvířat);

• 1. podrobnosti protokolu pokusu uvádějící popis metod, použitých přístrojů a materiálů, podrobnosti, jako je cesta aplikace, schéma aplikace, dávku, kategorie zvířat, délku pozorování, sérologickou odpověď a jiná vyšetřování provedená u zvířat po aplikaci;

• 1. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo nebo nebyla ošetřena;

• 1. identifikaci ošetřených a kontrolních zvířat (podle vhodnosti kolektivní nebo individuální), jako je druh, plemeno nebo kmen, stáří, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;

• 1. krátký popis způsobu výživy a krmení, uvedení povahy a množství všech aditiv obsažených v krmivu;

• 1. všechny podrobnosti o pozorování, užitkovosti a výsledcích (s průměry a standardní odchylkou); kde byla provedena testování a měření jednotlivců, musí být uvedeny individuální údaje;

• 1. všechna pozorování a výsledky studií, příznivé nebo nepříznivé, s plným uvedením pozorování a výsledku objektivních testů aktivity požadovaných pro vyhodnocení přípravku musí být specifikovány použité techniky a vysvětlena průkaznost všech variací ve výsledcích;

• 1. vliv na užitkovost zvířat (tj. snáška vajec, produkce mléka, průběh reprodukce);

• 1. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro takové vyřazení;

• 1. podstatu, frekvence a délku trvání pozorovaných vedlejších účinků;

• 1. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění;

• 1. všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než studovaný přípravek), které byly aplikovány před nebo současně s testovaným přípravkem nebo během období pozorování; podrobnosti jakýchkoli pozorovaných interakcí;

• 1. objektivní diskusi získaných výsledků vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

^1) § 33 odst. 1 zákona.

^2) Zákon č. 18/1997 Sb., o mírovém využívání jaderné energie a ionizujícího záření (atomový zákon) a o změně a doplnění některých zákonů. Vyhláška č. 184/1997 Sb., o požadavcích na zajištění radiační ochrany.

^3) § 34 odst. 1 zákona.

^4) § 124 zákoníku práce.

^5) § 38 odst. 2 písm. b) bod 6 zákona.

^6) § 38 odst. 3 písm. c) zákona.

^7) § 38 zákona.

^8) Např. vyhláška č. 355/1997 Sb., kterou se stanoví správná výrobní praxe, správná distribuční praxe a bližší podmínky povolování výroby a distribuce léčiv.

^9) § 2 odst. 13 zákona.

^10) § 9 odst. 1 písm. a) bod 1 zákona.

^11) Zákon č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 87/1987 Sb., o veterinární péči, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 108/1987 Sb., o působnosti orgánů veterinární péče České republiky, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 114/1992 Sb., o ochraně přírody a krajiny, ve znění pozdějších předpisů. Zákon č. 110/1997 Sb., o potravinách a tabákových výrobcích a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů.

^12) § 65 odst. 1 písm. a) a odst. 2 písm. a) zákona.

^13) § 12 odst. 1 písm. a) bod 1 zákona.

^14) Vyhláška č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky za jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997).

^15) Vyhláška č. 311/1997 Sb., o chovu a využití pokusných zvířat.