Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví podrobnosti o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku

• c) podrobný experimentální protokol ve kterém se uvedou důvody, proč nebyly předloženy některé z výše uvedených zkoušek, a dále popis metod, použité přístroje, zařízení a materiály, podrobnosti o druzích, plemenech nebo liniích zvířat, o původu zvířat, o jejich počtech a o podmínkách za jakých byla ustájena a krmena a dále údaj, zda se jedná o zvířata prostá specifikovaných patogenů (SPF),

• d) veškeré získané výsledky ať příznivé či nepříznivé; původní údaje musí být popsány dostatečně, aby umožnily kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem; na vysvětlení mohou být výsledky provázeny ilustracemi,

• e) statistickou analýzu výsledků,

• f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům o bezpečnosti látky, o jejím prahu bezpečnosti u laboratorních a cílových zvířat a o možných vedlejších účincích v rozsahu používání této látky a při stanoveném dávkování a o všech inkompatibilitách, které přicházejí v úvahu,

• g) podrobný popis a diskusi o výsledcích studie bezpečnosti reziduí v živočišných produktech a význam této studie pro hodnocení možných rizik, která rezidua představují pro člověka; na tuto diskusi musí navazovat návrhy, kterými je zajištěno, že veškeré nebezpečí pro člověka je eliminováno; tyto návrhy jsou vypracovány na základě využití mezinárodně uznávaných hodnotících kritérií jako zejména: NOEL u zvířat, volbou bezpečnostního faktoru a přijatelné denní dávky (ADI),

• h) vyčerpávající diskusi o veškerých rizicích pro osoby, které připravují přípravek nebo ho podávají zvířatům, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

• i) vyčerpávající diskusi o možných rizicích, která může představovat používání veterinárního přípravku v praxi pro životní prostředí, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

• j) veškeré informace nezbytné k vyčerpávajícímu seznámení osoby provádějící klinické hodnocení s prospěšnými vlastnostmi přípravku; tyto informace jsou doplněny pozorovanými vedlejšími účinky a možnou léčbou akutních toxických reakcí u zvířat, kterým má být přípravek podáván,

• k) závěrečnou expertní zprávu, která uvádí podrobnou kritickou analýzu výše zmíněných informací v souladu se současným stavem vědeckého poznání v době, kdy je podávána žádost o registraci včetně podrobného shrnutí všech výsledků příslušných zkoušek bezpečnosti přípravku a přesných odkazů na odbornou literaturu.

IIIB: Zkoušení reziduí

• 1. Úvod

Pro účely této vyhlášky se rezidui rozumí veškeré látky obsažené v přípravku nebo jejich metabolity, které zůstávají v mase nebo v dalších potravinách pocházejících ze zvířat, kterým byl příslušný přípravek podán.

Účelem studia reziduí je stanovení, zda v potravinách získaných od léčených zvířat přetrvávají rezidua, pokud ano, za jakých podmínek a v jakém rozsahu, a zajištění údajů pro stanovení přiměřených ochranných lhůt tak, aby nevzniklo žádné riziko pro zdraví lidí a potíže při průmyslovém zpracování potravin.

• 1. Metabolismus a kinetika reziduí

• 2.1 Farmakokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování)

• 2.2 Deplece reziduí

• 1. Rutinní analytické metody pro zjišťování obsahu reziduí

Studie se v rámci zkoušení reziduí předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:

• a) úvod, kterým se stanoví předmět, včetně veškerých využitelných literárních odkazů,

• b) podrobné určení přípravku, včetně:

• složení,

• čistoty,

• čísla šarže,

• vztahu k finálnímu přípravku,

• specifické aktivity čistoty záření v případě látek značených radioizotopy,

• umístění značených atomů v molekule,

• c) podrobný experimentální protokol, kterým se zdůvodňuje, proč některé výše uvedené zkoušky nejsou v dokumentaci uvedeny, a ve kterém je uveden popis metod, použité zařízení a materiály, podrobnosti o druhu, plemeni nebo linii zvířat, informace o původu zvířat, počtech zvířat a podmínkách, za jakých jsou zvířata ustájena a krmena,

• d) veškeré získané výsledky a to příznivé či nepříznivé; prvotní údaje musí být dostatečně podrobně popsány tak, aby umožnily kritické hodnocení nezávislé na interpretaci autora,

• e) výsledky mohou doprovázet schémata,

• f) statistickou analýzu získaných výsledků, pokud je součástí zkoušení a variabilitu získaných dat,

• g) objektivní diskusi o získaných výsledcích, kterou následují návrhy na maximální limity reziduí pro jednotlivé farmakologicky aktivní látky obsažené v přípravku, s uvedením indikátorového rezidua a příslušných cílových tkání a návrhy, které se týkají ochranných lhůt, které zajistí, že v potravinách získaných od zvířat, kterým byl přípravek podán, nejsou rezidua, která by mohla představovat riziko pro spotřebitele těchto potravin,

• h) závěrečnou expertní zprávu, která představuje podrobnou kritickou analýzu výše uvedených informací v souladu s aktuálním stavem vědeckého poznání v době, kdy je žádost o registraci přípravku předkládána, včetně podrobného shrnutí výsledků zkoušení reziduí a přesných odkazů na odbornou literaturu.

DÍL IV

Předklinické a klinické hodnocení

Kapitola I

Požadavky na předklinické hodnocení

Předklinické studie se provádějí za účelem stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.

A: Farmakologie

A.1 Farmakodynamika

A.2 Farmakokinetika

A.2.1 Absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování, včetně biologické dostupnosti/bioekvivalence

B: Snášenlivost u cílových druhů zvířat

C: Rezistence

Kapitola II

Požadavky na klinické hodnocení

Obecné zásady

Cílem klinického hodnocení je průkaz, respektive doložení účinků veterinárního přípravku po podání doporučené dávky, vymezení indikací a kontraindikací tohoto přípravku dle druhu zvířat, věku, plemene a pohlaví, stanovení návodu k použití, stanovení veškerých vedlejších účinků, které může přípravek působit a průkaz bezpečnosti a snášenlivosti tohoto přípravku za běžných podmínek použití.

Provádění klinického hodnocení

Předkládané klinické údaje musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Předkládají se výsledky všech klinických hodnocení, jak příznivé, tak nepříznivé. Předkládají se výsledky studií, prováděných v souladu s ustanoveními týkajícími se správné klinické praxe uvedenými ve zvláštním předpisu.^7) V případě předložení výsledků studie provedené před uplatněním požadavků správné klinické praxe se ve zprávě experta zdůvodní, proč studie neodpovídá těmto požadavkům a uvede se v jakém ohledu. Výsledky klinických hodnocení se předkládají ve formě souhrnných zpráv podle zvláštního předpisu.^7)

Kapitola III

Údaje a dokumenty

Studie se v rámci předklinického a klinického hodnocení předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:

• 1. Záznamy o předklinickém hodnocení

Pokud je to možné, musí být předloženy výsledky

• a) zkoušek, pomocí nichž se prokazují farmakologické účinky,

• b) zkoušek, pomocí nichž se prokazují farmakologické mechanismy, které vedou k léčebným účinkům,

• c) zkoušek, pomocí nichž se prokazují hlavní farmakokinetické procesy.

Pokud se v průběhu provádění zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, musí o tom být vypracován podrobný záznam.

Dále se v případě všech předklinických studií předkládají tyto údaje:

• a) shrnutí,

• b) podrobný experimentální protokol s uvedením popisu metod, použitých přístrojů, zařízení a materiálů, podrobnosti o zvířatech zařazených do studií (věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie, označení zvířat), podávaná dávka přípravku, cesta podání a schéma podávání přípravku,

• c) statistická analýza výsledků pokud je součástí zkoušek,

• d) objektivní diskuse o získaných výsledcích, jejímž výsledkem je závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku.

Pokud některé údaje chybějí musí žadatel předložit důvody proč tomu tak je.

• 2.1 Záznamy o klinických hodnoceních

Veškeré údaje předkládají jednotliví zkoušející v případě individuálního podávání přípravku na individuálních záznamových arších a v případě hromadného podávání přípravku na hromadných záznamových arších.

Předkládané údaje musí mít následující formu:

• a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího,

• b) místo a datum provedení zkoušky; jméno a adresa majitele zvířat,

• c) podrobnosti o protokolu zkoušky s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti o cestě podán, schématu podávání, dávce, označení zvířat zařazených do zkoušení, podrobnosti o druhu zvířat, jejich plemeni nebo linii, věku, hmotnosti, pohlaví, fyziologickém stavu,

• d) způsob chovu, výživy a krmení, včetně složení krmiva a povahy a množství doplňkových látek všech obsažených v krmivu,

• e) anamnéza případu (co možná nejpodrobnější), výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,

• f) diagnóza a způsob jejího stanovení,

• g) symptomy a závažnost onemocnění, pokud je to možné dle konvenčních kritérií,

• h) přesná identifikace složení přípravku použitého v rámci zkoušení,

• i) dávkování přípravku, způsob, cesta a frekvence podání a ochranná opatření přijímaná při podávání přípravku,

• j) délka trvání léčby a délka období následného sledování,

• k) veškeré podrobnosti, které se týkají přípravků (jiných než těch, které jsou sledovány), které byly při zkoušení podávány před zahájením podávání zkoušeného přípravku nebo které byly podávány současně se zkoušeným přípravkem; v případě současného podávání se uvedou veškeré pozorované interakce,

• l) všechny výsledky klinických hodnocení (včetně nepříznivých či negativních výsledků) s úplným uvedením klinických zjištění a objektivních výsledků stanovení aktivity (laboratorní analýzy, fyziologické zkoušky), které jsou nezbytné pro hodnocení používání přípravku; dále musí být specifikovány použité techniky a musí být uveden vysvětlující komentář k rozdílům mezi získanými výsledky; průkaz farmakodynamického účinku u zvířat sám o sobě nedostačuje k předložení tvrzení o terapeutickém účinku,

• m) všechny podrobnosti o veškerých nepředpokládaných účincích, bez ohledu na jejich škodlivost či prospěšnost a o všech opatřeních, která byla přijata na základě výskytu těchto účinků; pokud je to možné provede se v tomto případě vyšetření příčinného vztahu,

• n) vliv na užitkovost zvířat (například snášku vajec, produkci mléka, hmotnostní přírůstky, reprodukční funkce),

• o) vliv na kvalitu potravin, které pocházejí ze zvířat, kterým byl přípravek podáván; tento údaj se předkládá zejména v případě, že přípravek má být používán jako stimulátor užitkovosti,

• p) závěr; v případě individuálního podávání závěr týkající se individuálních případů, v případě hromadného podávání závěr týkající se každého případu hromadného podávání přípravku.

Pokud nejsou některé údaje uvedené v písmenech a) až p) uvedeny, musí žadatel předložit řádné zdůvodnění.

Žadatel zajistí, že původní údaje a dokumenty, na jejichž základě předložil veterinárnímu ústavu registrační dokumentaci budou uchovány a na požádání předloženy veterinárnímu ústavu po dobu nejméně 5 let poté, kdy již příslušný přípravek není zaregistrován.

• 2.2 Shrnutí a závěry klinických hodnocení

V případě každého klinického hodnocení musí být klinická hodnocení shrnuta do stručného přehledu provedených zkoušek a výsledků, které byly v rámci těchto hodnocení získány a uvádí se zejména:

• a) počet zvířat v kontrolních skupinách, počet zvířat, kterým byl podáván přípravek bez ohledu na to, zda se jednalo o individuální podání či hromadné podání s uvedením druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví zvířat,

• b) počet zvířat vyřazených předčasně z průběhu zkoušení a důvody, proč byla zvířata vyřazena,

• c) v případě zvířat zařazených do kontrolních skupin údaj o tom, zda:

• jim nebyl podáván žádný přípravek,

• jim bylo podáváno placebo,

• jim byl podáván jiný registrovaný veterinární přípravek, u něhož je známa účinnost,

• jim byla podávána zkoušená léčivá látka obsažená v přípravku o jiném složení popřípadě zda byla podávána jinou cestou podání,

• d) frekvence pozorovaných vedlejších účinků,

• e) sledování vlivu na užitkovost (například vliv na snášku, produkci mléka, reprodukční parametry, kvalitu potravin),

• f) podrobnosti o zvířatech zařazených do klinického hodnocení, u nichž existuje větší riziko v důsledku jejich věku, způsobu jejich chovu popřípadě způsobu výživy a krmení nebo s ohledem na způsob jejich využívání, a dále podrobnosti o zvířatech, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní ohled,

• g) statistické hodnocení výsledků, pokud je součástí hodnocení,

• h) závěrečná expertní zpráva.

(5) Požadavky na veterinární imunobiologické přípravky.

DÍL I

IA: Administrativní údaje

Veterinární imunobiologické přípravky, o jejichž registraci je žádáno musí být identifikovány názvem přípravku a názvem léčivých látek, včetně uvedení síly a lékové formy, způsobu a cesty podání a popisem finálního balení přípravku.

Musí být uvedeno místo trvalého pobytu žadatele, včetně firmy výrobce a místa výroby, popřípadě všechna místa, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce finálního přípravku a výrobce (-ů) léčivé látky (látek) a popřípadě firma a sídlo dovozce.

Žadatel uvádí počet a označení jednotlivých částí dokumentace, které jsou předkládány na základě žádosti o registraci a dále uvádí jaké předkládá vzorky.

Přílohou administrativních údajů jsou kopie dokumentu, který je dokladem o tom, že výrobce vlastní platné povolení k výrobě veterinárních imunobiologických přípravků (včetně krátké charakteristiky místa výroby). Dále se uvádí seznam organismů, se kterými se manipuluje v prostorách, kde probíhá výroba příslušného přípravku.

Žadatel dále předkládá seznam zemí, ve kterých je přípravek zaregistrován, kopie schválených souhrnů údajů o přípravku a dále seznam zemí, ve kterých byla podána žádost o registraci přípravku.

IB: Souhrn údajů o přípravku

V této části žadatel:

• a) předkládá návrh na souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

• b) jeden nebo více vzorků, popřípadě vzorků obalů finálního balení přípravku podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

• c) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

IC: Zprávy expertů

Expertní zprávy musí být vypracovány pro všechny aspekty registrační dokumentace.

Každá expertní zpráva sestává z kritického hodnocení různých zkoušek a hodnocení, které byly provedeny v souladu s požadavky zákona a prováděcích předpisů. Expertní zpráva dále zdůrazňuje veškeré údaje, které mají význam pro hodnocení dokumentace. Expert dále uvádí své stanovisko ke skutečnosti, zda jsou dostatečně zajištěny jakost, bezpečnost a účinnost přípravku. Pouhý souhrn údajů v expertní zprávě nedostačuje.

Každá expertní zpráva musí být vypracována osobou s přiměřenými teoretickými a praktickými zkušenostmi. Každá expertní zpráva musí být opatřena datem a podpisem experta. Přílohou každé expertní zprávy je stručná informace o vzdělání (včetně dalších forem vzdělávání) a o profesních zkušenostech. V každé expertní zprávě musí být vymezen vztah experta k žadateli o registraci přípravku.

DÍL II

Analytické (fyzikálně chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušení imunobiologických veterinárních přípravků

Všechny předkládané zkušební postupy musí odpovídat stupni vědeckého poznání a musí být validované. Výsledky validací jsou součástí registrační dokumentace.

Veškeré zkušební postupy musí být popsány dostatečně podrobně tak, aby mohly být využity, pokud tak stanoví veterinární ústav, v kontrolních zkouškách prováděných kontrolní laboratoří. Dostatečně podrobně musí být dále uveden popis přístrojového vybavení nezbytného pro provádění zkoušek. Tento popis je popřípadě doplněn i schématem. Součástí registrační dokumentace je dále složení laboratorních reagencií (činidel), popřípadě s uvedením způsobu přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise nebo v Českém lékopise 1997 je možné nahradit popis zkušebních metod odkazem na příslušný lékopis.

IIA: Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složení přípravku

• 1. Kvalitativní podrobnosti

• 1. Kvantitativní podrobnosti

IIB: Popis způsobu výroby finálního přípravku

IIC: Výroba a kontrola vstupních surovin

• 1. Výchozí materiály uvedené v lékopise

• 1. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

• 2.1. Výchozí suroviny biologického původu

• 2.2. Výchozí suroviny nebiologického původu

IICa: Zvláštní opatření, která se týkají zamezení přenosu spongiformních encefalopatií zvířat

IID: Kontrolní zkoušky meziproduktů

IIE: Kontrolní zkoušky finálního přípravku

• 1. Obecné charakteristiky finálního přípravku

• 1. Identifikace a stanovení léčivých látek

• 1. Identifikace a stanovení adjuvans

• 1. Identifikace a stanovení pomocných látek

• 1. Zkoušky bezpečnosti

• 1. Zkouška na sterilitu a na čistotu

• 1. Inaktivace

• 1. Zbytková vlhkost

• 1. Homogenita šarží

IIF: Stabilitní studie

DÍL III

Zkoušení bezpečnosti

IIIA: Úvod

Zkoušky bezpečnosti musí prokázat možná nebezpečí, která může představovat podávání veterinárního imunobiologického přípravku a která se u zvířat mohou objevit při podávání tohoto přípravku za navrhovaných podmínek použití. Tato nebezpečí musí být hodnocena s ohledem na potenciální přínos přípravku.

IIIB: Obecné požadavky

• 1. Zkoušky bezpečnosti musí být prováděny u cílových druhů zvířat.

• 1. Pro účely provádění zkoušek se použije dávka, kterou pro používání přípravku navrhuje žadatel.

• 1. Pro účely provádění zkoušek se použije přípravek ze šarže, která byla vyrobena dle výrobního postupu popsaného v dokumentaci, která je předložena na základě žádosti o registraci přípravku.

IIIC: Laboratorní zkoušky

• 1. Bezpečnost při jednorázovém podání

• 1. Bezpečnost při jednorázovém podání vyšší dávky

• 1. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky

• 1. Sledování parametrů reprodukce

• 1. Sledování imunologického působení

• 1. Zvláštní požadavky na živé vakcíny

• 6.1. Šíření vakcinačního kmene

• 6.2. Rozšiřování ve vakcinovaném zvířeti

• 6.3. Změna virulence atenuovaných vakcín

• 6.4. Biologické vlastnosti vakcinačního kmene

• 6.5. Rekombinace nebo výměna genomu kmenů

• 1. Studie reziduí

• 1. Interakce

IIID: Terénní studie

IIIE: Ekotoxicita

DÍL IV

Zkoušení účinnosti

IVA: Úvod

Cílem zkoušek účinnosti, které jsou stanoveny v této části je prokázat nebo potvrdit účinnost veterinárního imunobiologického přípravku. Veškerá tvrzení, která žadatel navrhuje s ohledem na vlastnosti přípravku, účinky přípravku a jeho používání musí vycházet zcela z výsledků specifických zkoušek, které jsou dokumentovány v registrační dokumentaci.

IVB: Obecné požadavky

• 1. Volba vakcinačního kmene musí vycházet z epizootologických údajů.

• 1. Zkoušky účinnosti prováděné v laboratorních podmínkách musí být kontrolované zkoušky, včetně kontrolních zvířat, kterým nebyl přípravek podán. Zkoušky prováděné v laboratorních podmínkách musí být obecně podpořeny zkouškami prováděnými v terénu, včetně kontrolních zvířat, kterým nebyl přípravek podán. Veškeré zkoušky musí být popsány dostatečně podrobně, aby je bylo možné opakovat v kontrolních zkouškách, které jsou prováděny na základě požadavků stanovených veterinárním ústavem. Zkoušející musí prokázat validitu všech používaných zkušebních metod. Veškeré výsledky musí být prezentovány co možná nejpřesněji. V dokumentaci musí být uvedeny všechny získané výsledky bez ohledu na to, zda jsou příznivé či nepříznivé.

• 1. Musí být prokázáno, že přípravek je účinný pro všechny druhy a kategorie zvířat, kterým má být podáván a to při použití všech navrhovaných cest podání přípravku a při navrhovaném schématu podávání přípravku. Dostatečně musí být zhodnocen vliv přítomnosti pasivně získaných protilátek a protilátek získaných od matky na účinnost vakcíny. Veškerá tvrzení, která se týkají začátku a trvání ochrany musí být podložena údaji získanými v průběhu zkoušení.

• 1. Musí být prokázána účinnost každé složky polyvalentních a kombinovaných veterinárních imunobiologických přípravků. Pokud má být přípravek podáván v kombinaci s dalším veterinárním přípravkem, nebo ve stejnou dobu jako další veterinární přípravek, musí být prokázáno, že jsou tyto přípravky kompatibilní.

• 1. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu, které navrhuje žadatel, musí být prokázána účinnost při primovakcinaci, účinnost dávky podané při revakcinaci, nebo příznivé působení přípravku v rámci vakcinačního schématu.

• 1. Dávka, která je v rámci zkoušek účinnosti použita, představuje množství přípravku, které má být běžně používáno a které obsahuje minimální titr nebo potenci o jejíž registraci je žádáno.

• 1. Vzorky použité při zkoušení účinnosti musí být odebrány z šarže nebo šarží vyrobených postupem, který je popsán v registrační dokumentaci.

• 1. V případě diagnostických přípravků podávaných zvířatům musí žadatel stanovit, jak mají být interpretovány reakce na přípravek.

IVC: Zkoušky prováděné v laboratoři

IVD: Zkoušky prováděné v terénu

DÍL V

Údaje a dokumenty, které se týkají zkoušení bezpečnosti a účinnosti imunobiologických veterinárních přípravků.

VA: Úvod

Jako každá vědecká práce, část registrační dokumentace týkající se studií bezpečnosti a účinnosti obsahuje úvod, kde je definován předmět a kde jsou uvedeny zkoušky, které byly provedeny v souladu s požadavky této vyhlášky, včetně shrnutí a s uvedením odkazů na publikovanou literaturu. V úvodu se rovněž uvedou důvody, proč nejsou v registrační dokumentaci uvedeny příslušné údaje o provedených zkouškách a hodnoceních.

VB: Zkoušky prováděné v laboratoři

O veškerých předkládaných laboratorních studiích se uvádí následující:

• 1. stručný obsah zkoušky,

• 1. název osoby, která studie provedla,

• 1. podrobný experimentální protokol, ve kterém se zejména uvede popis metod, použité přístroje, zařízení a materiál, podrobné údaje o druhu, plemeni, kategorii a kmeni použitých zvířat, původ zvířat, počet a označení zvířat, podmínky za kterých byla zvířata ustájena a krmena (krom jiného včetně údajů o tom zda jsou zvířata prostá specifikovaných patogenů, zda jsou prosta specifikovaných protilátek, o charakteru a množství doplňkových látek podávaných v krmivu), dávka, cesta podání, schéma podávání a údaje o datech podání, popis použitých statistických metod,

• 1. v případě kontrolní skupiny zvířat se uvede údaj o tom, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována,

• 1. všechna obecná a individuální pozorování a získané výsledky (s uvedením průměrů a standardních odchylek) a to bez ohledu na to, jsou-li příznivé či nepříznivé; údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby umožnily provedení kritického hodnocení nezávislého na interpretaci autora; primární údaje se uvádí ve formě tabulek; na vysvětlenou a pro ilustraci mohou být výsledky doplněny reprodukcemi záznamů, mikrofotografiemi a podobně,

• 1. povaha, frekvence a trvání pozorovaných vedlejších účinků,

• 1. počet zvířat předčasně vyřazených z pokusů a zkoušení s uvedením důvodů, proč byla zvířata vyřazena,

• 1. statistické hodnocení výsledků, pokud ji příslušná zkouška vyžaduje a rozptyl dat,

• 1. výskyt a průběh interkurentních onemocnění,

• 1. všechny podrobnosti, které se týkají přípravků (s výjimkou zkoušeného přípravku), který musel být zvířatům podán v průběhu studie,

• 1. objektivní diskuse o získaných výsledcích, jejímž výsledkem jsou závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku.

VC: Zkoušky prováděné v terénu

Údaje o zkouškách prováděných v terénu musí být tak podrobné, aby na jejich základě mohl být učiněn objektivní posudek. Tyto údaje obsahují následující:

• 1. shrnutí,

• 1. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného zkoušejícího,

• 1. místo a datum podávání, jméno a adresa majitele zvířat,

• 1. podrobnosti o protokolu zkoušení, s uvedením popisu metod, použitých přístrojů, zařízení a materiálů, podrobnosti o cestě podání, schématu podávání, dávce, podrobnosti o kategoriích zvířat, délce sledování, sérologické odpovědi a dalších sledováních prováděných na zvířatech po podání sledovaného přípravku,

• 1. v případě kontrolní skupiny zvířat se uvede údaj o tom, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována,

• 1. identifikace zvířat, kterým je přípravek podáván a zvířat z kontrolních skupin (podle podmínek kolektivní nebo individuální) s uvedením druhu, plemene nebo linie, věkové kategorie, hmotnosti, pohlaví, fyziologického stavu,

• 1. krátký popis způsobu chovu, výživy a krmení, včetně informace o povaze a množství doplňkových látek obsažených v krmivu,

• 1. veškeré údaje o provedených sledováních, činnostech a výsledcích (s uvedením průměrů a standardních odchylek); v případě, že zkoušky a měření se prováděla na individuálních zvířatech vyjádří se údaje individuálně,

• 1. veškerá sledování a výsledky studií, bez ohledu na skutečnost, zda jsou příznivé či nepříznivé, s vyčerpávajícím uvedením závěrů sledování a s uvedením výsledků objektivních zkoušek prováděných za účelem hodnocení přípravku; musí být specifikovány používané techniky a musí být provedeno hodnocení významu rozdílů v získaných výsledcích,

• 1. účinek na užitkovost zvířat (zejména snůšku vajec, produkci mléka, přírůstky, reprodukční parametry),

• 1. počet zvířat vyřazených předčasně ze zkoušek a zkoušení, s uvedením důvodů, proč byla zvířata předčasně vyřazena,

• 1. povaha, frekvence a trvání vedlejších účinků,

• 1. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,

• 1. veškeré podrobnosti, které se týkají přípravků (s výjimkou zkoušeného přípravku), které byly podávány před nebo současně s podáním zkoušeného přípravku, nebo v průběhu období dalšího sledování zvířat, včetně údajů o všech pozorovaných interakcích,

• 1. objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům stran bezpečnosti a účinnosti přípravku.

VD: Obecné závěry

VE: Odkazy na literaturu

Příloha č. 2 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah a členění souhrnu údajů o přípravku

A. V případě humánních přípravků se v souhrnu údajů o přípravku uvádějí následující údaje:

• 1. Název přípravku

• 1. Složení kvalitativní i kvantitativní

Uvádějí se pouze léčivé látky, a to za použití jejich mezinárodních nechráněných názvů; v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí generické názvy.

• 1. Léková forma

Lékovou formou se rozumí výsledná podoba přípravku, která je určena farmaceutickou formou přípravku, způsobem jeho podání, popřípadě i druhem obalu. Dále se uvádí popis přípravku.

• 1. Klinické údaje

• 4.1. Indikace

• 4.2. Dávkování a způsob podání

Uvádí se

• 4.2.1. dávkování pro každou indikaci pro jednotlivé věkové kategorie a dávkování při jaterním či ledvinném selhání nebo při dialýze; dávkování se popíše velikostí dávky, intervalem mezi dávkami a dobou trvání léčby,

• 4.2.2. nejvyšší denní dávka a nejvyšší dávka pro celou léčbu,

• 4.2.3. doporučení pro sledování plazmatických hladin léčiva či jiných ukazatelů jeho účinků.

• 4.3. Kontraindikace

• 4.4. Zvláštní upozornění

Uvádějí se

• 4.4.1. upozornění na nežádoucí účinky farmakodynamické skupiny, do které je daný přípravek řazen, nebo daného přípravku za běžného způsobu užití,

• 4.4.2. upozornění na nežádoucí účinky, ke kterým dochází ve zvláštních případech, zejména u starších osob a při ledvinném, jaterním nebo srdečním selhání,

• 4.4.3. popis způsobu použití přípravku u rizikových skupin pacientů,

• 4.4.4. postupy, jak předcházet nežádoucím účinkům,

• 4.4.5. zvláštní opatření, která musí učinit pacient či osoba, která s přípravkem zachází, jde-li o imunobiologický přípravek.

• 4.5. Interakce

• 4.5.1. Uvádějí se pouze klinicky významné interakce s přípravky použitými pro tutéž indikaci, interakce s přípravky pro jiné indikace a interakce související se způsobem života, např. interakce s potravinami.

• 4.5.2. Pro každou interakci se uvádí mechanismus, je-li známý; vliv na hladinu léčivé látky v plazmě a na laboratorní a klinické parametry; upozornění na kontraindikaci současného podání s jinými léčivy a případná opatření při současném užívání s jinými léčivy, zejména úprava dávkování.

• 4.6. Těhotenství a kojení

Uvádějí se

• 4.6.1. výsledky reprodukčních a fertilitních studií na zvířatech; jde-li o humánní přípravek, zkušenosti s léčivem u lidí a posouzení rizika v jednotlivých obdobích těhotenství,

• 4.6.2. možnost použití přípravku u těhotných žen a u žen ve fertilním věku,

• 4.6.3. doporučení, zda pokračovat v kojení s udáním pravděpodobnosti a závažnosti výskytu nežádoucích účinků pro dítě; tyto údaje se uvádějí, jsou-li léčivá látka nebo její metabolity vylučovány do mateřského mléka.

• 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

Uvede se údaj o ovlivnění pozornosti. Na základě farmakodynamického profilu, hlášených nežádoucích účinků a ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů se rozdělují přípravky do 3 skupin ovlivnění pozornosti

• 4.7.1. bezpečné nebo s nepravděpodobným ovlivněním,

• 4.7.2. s pravděpodobností mírného ovlivnění,

• 4.7.3. s pravděpodobností výrazného ovlivnění, potenciálně nebezpečné; v případech pravděpodobného mírného nebo výrazného ovlivnění pozornosti se uvede varování.

• 4.8. Nežádoucí účinky

Uvede se výčet nežádoucích účinků, jejich četnost a závažnost.

• 4.9. Předávkování

Uvádějí se zkušenosti s předávkováním u zvířat; zkušenosti s předávkováním u lidí; léčba předávkování u lidí.

• 1. Farmakologické vlastnosti

• 5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Uvádějí se

• 5.1.1. farmakoterapeutická skupina,

• 5.1.2. mechanismus účinku, je-li znám,

• 5.1.3. farmakodynamické vlastnosti, pokud mají vztah k použití přípravku.

• 5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Uvádějí se

• 5.2.1. podstatné informace o vlastnostech léčivé látky, zejména její absorpce a biologická dostupnost z lékové formy přípravku, včetně vlivu potravy, dále se uvádějí údaje o distribuci v organismu, biotransformaci a eliminaci,

• 5.2.2. údaje získané u pacientů, zejména jakékoliv známé vztahy mezi plazmatickou či krevní koncentrací a terapeutickými či nežádoucími účinky a vliv věku, polymorfního metabolismu a patologických stavů na farmakokinetické ukazatele.

• 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Uvádějí se veškeré informace důležité pro lékaře z hlediska bezpečnosti přípravku při použití ve schválených indikacích, které nejsou uvedeny v jiné části souhrnu údajů o přípravku.

• 5.4. Dozimetrické údaje

Uvádějí se pouze v případě radiofarmak.

• 1. Farmaceutické údaje

• 6.1. Seznam všech pomocných látek

Názvy pomocných látek se uvádějí za použití jejich mezinárodních nechráněných názvů, v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí generické názvy.

• 6.2. Inkompatibility

Uvádějí se

• 6.2.1. fyzikální nebo chemické inkompatibility, které přicházejí v úvahu při mísení přípravků nebo při současném podávání,

• 6.2.2. významnější problémy sorpce na injekční stříkačky.

• 6.3. Doba použitelnosti

Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu a, pokud je to potřebné, též po naředění, po přípravě dle návodu nebo po prvním otevření.

• 6.4. Uchovávání

• 6.5. Druh obalu a velikost balení

• 6.6. Návod k použití

Uvádějí se

• 6.6.1. údaje o úpravě přípravku, jestliže přípravek není určen k přímému užití a je potřebné jej před podáním upravit,

• 6.6.2. speciální pokyny v případě zvláštního způsobu použití nebo druhu obalu,

• 6.6.3. nutnost použití speciálního zařízení k aplikaci přípravku,

• 6.6.4. další požadavky na radiofarmaka připravovaná v čase potřeby, včetně kontroly jakosti takové přípravy a popřípadě maximální doba uchovávání, po kterou bude jakýkoli meziprodukt nebo radiofarmakum připravené k použití odpovídat příslušným specifikacím.

• 1. Držitel rozhodnutí o registraci

Uvádí se firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, příjmení a místo trvalého pobytu, jde-li o fyzickou osobu.

• 1. Registrační číslo

• 1. Datum registrace a datum prodloužení registrace

• 1. Datum poslední revize textu

B. V případě veterinárních přípravků se v souhrnu údajů o přípravku uvádějí následující údaje

• 1. Název přípravku

• 1. Složení kvalitativní i kvantitativní

V případě léčivých látek se uvádějí úplné údaje, tj. kvalitativní i kvantitativní složení. V případě látek pomocných se uvádí pouze složení kvalitativní, další údaje se uvádějí v případě, že je to nezbytné z důvodu bezpečného používání přípravku.

Názvy látek se uvádějí mezinárodními nechráněnými názvy doporučenými Světovou zdravotnickou organizací; v případě že tyto názvy nejsou stanoveny, použijí se generické názvy či jiné odborné názvy.

• 1. Léková forma

Je popsána v souladu s Českým lékopisem 1997 nebo Evropským lékopisem. Pokud lékopis příslušné lékové formy neuvádí, smí být kombinací standardních lékových forem uvedených v lékopise takováto léková forma vytvořena.

• 1. Farmakologické vlastnosti, v případě veterinárních imunobiologických přípravků imunologické vlastnosti

Uvádí se zejména souhrnná prezentace každé léčivé látky, s uvedením:

• názvu léčivé látky,

• terapeutické skupiny v souladu se systémem klasifikace ATC vet.,

• farmakologického účinku,

• skupiny látek, do které příslušné léčivé látky náleží,

• farmakodynamické vlastnosti - uvádí se farmakodynamická aktivita léčivé látky (-ek) včetně mechanismu účinku,

• farmakokinetické vlastnosti:

uvádí se informace důležité pro správné používání přípravku, zejména

• absorpce,

• distribuce,

• biotransformace,

• eliminace,

• vliv na životní prostředí.

Uvádí se ucelená informace týkající se možného nepříznivého působení na životní prostředí, včetně veškerých omezení při nakládání s odpady pocházejícími z ošetřených zvířat.

V případě přípravků používaných přímo v prostředí (např. přípravky pro ryby) se uvádí ucelená informace o vlivu na životní prostředí, jako např. akumulace, distribuce a eliminace v jednotlivých složkách životního prostředí.

V případě veterinárních imunobiologických přípravků se uvádí popis imunologických vlastností a charakteristik léčivé látky (látek) jako:

• vyvolání aktivní imunitní odpovědi,

• vyvolání aktivní imunitní odpovědi za účelem zajištění pasivní imunity pro potomstvo,

• zajištění pasivní imunity,

• diagnostika stavu imunity proti příslušné infekci v případě přípravků používaných k in vivo diagnostice,

• ovlivnění fyziologických funkcí cílových zvířat prostřednictvím ovlivnění imunitního systému,

• ovlivnění funkce imunitního systému cílových zvířat.

• 1. Klinické údaje

Uvádějí se

• 5.1. Cílové druhy

Uvádějí se druhy a kategorie zvířat.

• 5.2. Indikace

Uvádějí se podrobně všechny indikace, pro které je veterinární přípravek určen. Dále se uvede, zda je přípravek určen pro profylaktické, léčebné či diagnostické účely.

• 5.3. Kontraindikace

Uvádějí se absolutní kontraindikace, kdy veterinární přípravek nesmí být podáván.

Uvádějí se kontraindikace zejména ve vztahu k cílovým druhům a kategoriím zvířat, ke způsobu a cestě podání či současnému podání jiných přípravků včetně jiných veterinárních přípravků. Kontraindikace mohou dále představovat konkrétní klinické diagnózy, interkurentní onemocnění, věk nebo pohlaví.

Pokud přípravek obsahuje léčivé látky, pro něž nebyly stanoveny maximální limity reziduí pro mléko či vejce, obsahuje tento oddíl příslušné informace a odkaz na bod 5.11. - Ochranné lhůty.

• 5.4. Nežádoucí účinky

Uvádějí se ucelené informace o veškerých vedlejších, zvláště nežádoucích účincích, vyvolaných podáním příslušného veterinárního přípravku.

V tomto bodě se uvádí zejména:

• obecný popis,

• opatření, která jsou přijímána, aby se předešlo vzniku nežádoucímu účinku - s odkazem na bod 5.5.,

• nežádoucí účinky objevující se s velmi nízkou frekvencí nebo s opožděným nástupem klinických příznaků, nebo které doposud nemusely být pozorovány v souvislosti s používáním příslušného přípravku, ale které se obecně vyskytují u jiných léčivých látek dané skupiny. Skutečnost, že se jedná o účinky vztažené na celou skupinu, musí být uvedena.

• 5.5. Zvláštní upozornění

Uvádějí se veškeré informace spojené se změnou bezpečnosti a účinnosti daného přípravku ve zvláštních situacích, jako například v případě ledvinného, jaterního, srdečního selhání, mladých a starých věkových kategorií zvířat apod.

Obecně se nejdříve uvádí relativní kontraindikace následovaná zvláštním upozorněním.

• 5.6. Březost a laktace

Uvádějí se informace nutné k bezpečnému používání veterinárního přípravku v období gravidity a laktace a v případě nosnic v období snášky.

Pokud je přípravek v období laktace či snášky kontraindikován, musí být tyto informace uvedeny v bodu 5.3.

Informace týkající se vlivu na fertilitu u obou pohlaví se uvádějí v bodech 5.3., 5.4. nebo 5.10.

• 5.7. Interakce s dalšími veterinárními přípravky a další formy interakce

Uvádějí se klinicky významné interakce s dalšími použitými přípravky a veterinárními přípravky.

Uvádějí se informace o charakteru, mechanismu a účincích těchto interakcí a nápravných opatření.

• 5.8. Dávkování a způsob podávání

Dávkování pro jednotlivé cílové druhy zvířat, případně věkové kategorie, se popíše velikostí dávky, intervalem mezi podáním jednotlivých dávek a délkou léčby.

Dávka se uvádí v množství léčivé látky na kg živé hmotnosti. Kromě toho se uvádí i další způsoby dávkování, maximální dávku na místo podání, maximální denní dávku apod.

Uvádí se způsob podávání včetně cesty a místa podávání včetně instrukce pro správné použití (např. asepticky, nalačno, apod.). Dále se uvedou veškeré speciální pomůcky nutné k podání veterinárního přípravku. U veterinárních přípravků, které jsou podávány v krmivu nebo ve vodě se specifikují veškeré úpravy dávky pro zvířata trpící nechutenstvím.

• 5.9. Předávkování

Uvádějí se následující informace:

• klinické příznaky, jejich charakter, nástup, závažnost, trvání,

• první pomoc,

• antidota,

• dostupná symptomatická léčba.

• 5.10. Zvláštní upozornění pro každý cílový druh

Uvádějí se podrobné, jasné a přesné informace o veškerých fyzikálně chemických, farmakologických, toxikologických či klinických údajích, jejichž znalost je nezbytná k zajištění bezpečného a účinného používání veterinárního přípravku.

• 5.11. Ochranné lhůty

Uvádí se doba od skončení podávání veterinárního přípravku, po kterou jím může být nepříznivě ovlivněna zdravotní nezávadnost živočišných produktů.

Ochranné lhůty se uvádí ve dnech, v případě mléka mohou být vyjádřeny v hodinách, u ryb se uvádí ve stupňodnech.

• 5.12. Zvláštní opatření určené osobám, které podávají veterinární přípravek zvířatům

Uvádí se rizika plynoucí z charakteru přípravku, při jeho přípravě a používání. Uvádějí se ochranné prostředky, pokyny pro první pomoc při kontaktu s veterinárním přípravkem, upozornění na možnou hypersensitivitu a další.

• 1. Farmaceutické údaje

• 6.1. Inkompatibility

Uvádí se informace o fyzikálních nebo chemických inkompatibilitách přípravku s dalšími přípravky, se kterými bude daný přípravek pravděpodobně ředěn, míšen nebo které budou podávány současně s daným přípravkem.

V případě přípravků ředěných před parenterálním podáním se dále uvádí adsorpce přípravku na injekční stříkačky, či velkoobjemové parenterální obaly.

V případě medikovaných premixů se dále uvádí veškerá omezení týkající se typu krmiva, pro které je premix určen.

• 6.2. Doba použitelnosti

Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu, po naředění či rekonstituci dle návodu k použití a nebo po prvním otevření. Tyto informace se uvádějí i v případě vícedávkových veterinárních přípravků, medikovaných premixů a medikovaných krmiv.

• 6.3. Uchovávání

Uvádí se informace nezbytné ke správnému uchovávání přípravku, zejména teplota, expozice ke světlu a vlhkost. Pokud činí rozmezí skladovacích teplot 15 - 25°C a jde-li o prostředí suché, potom se v podmínkách uchovávání uvede, že nejsou požadovány zvláštní podmínky pro uchovávání; v případě potřeby se uvedou pouze zvláštní požadavky na přístup světla.

• 6.4. Druh obalu a velikost balení

Uvádí se výstižný popis použitého obalu a velikost (objem) konečného prodejního balení, včetně:

• objemu plnění,

• typu obalu,

• materiálu primárního obalu,

• přiložených speciálních pomůcek,

• velikost balení.

Pokud je přípravek před vlastním použitím jakkoliv upravován, uvádí se:

• údaje o úpravě přípravku, jestliže je nutné přípravek před vlastním podáním jakkoliv upravit,

• speciální pokyny v případě zvláštního způsobu použití nebo druhu obalu.

• 6.5. Držitel rozhodnutí o registraci

Uvádí se firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, příjmení a místo trvalého pobytu, jde-li o fyzickou osobu.

• 6.6. Zvláštní opatření pro zneškodnění nepoužitelného (§ 50 zákona) veterinárního přípravku

Uvádějí se informace nezbytné k bezpečnému zneškodnění nepoužitelného veterinárního přípravku a prostředků použitých k podání tohoto přípravku zvířatům a případně odpadů pocházejících z použití příslušného veterinárního přípravku. Dále se uvádí veškerá omezení při nakládání s odpady pocházejícími z ošetřených zvířat.

• 1. Další informace

• 7.1. Registrační číslo

• 7.2. Datum registrace a datum prodloužení registrace

• 7.3. Datum poslední revize textu

Příloha č. 3 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah a členění příbalové informace

• 1. Údaje uvedené v příbalové informaci musí být v souladu se souhrnem údajů o přípravku.

• 1. V příbalové informaci se uvádějí následující údaje:

• a) název přípravku doplněný názvem léčivé látky v případě, že přípravek obsahuje pouze 1 léčivou látku a název přípravku je smyšlený,

• b) obsah léčivých látek a kvalitativní výčet pomocných látek,

• c) léková forma a velikost balení,

• d) farmakoterapeutická skupina nebo způsob účinku,

• e) firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno a místo trvalého pobytu držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a stejné údaje o výrobci, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o registraci,

• f) indikace,

• g) kontraindikace,

• h) zvláštní upozornění zaměřené na bezpečné užití přípravku, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje; u veterinárních přípravků upozornění na možnost ovlivnění chování zvířat,

• i) interakce s jinými přípravky a jiné interakce související se způsobem života, zejména interakce s potravou,

• j) dávkování, zejména velikost dávky, frekvence podávání, časový údaj, kdy se má nebo musí přípravek podávat, a doba trvání léčby,

• k) způsob podání, v případě potřeby i cesta podání,

• l) popis nežádoucích účinků, které se mohou objevit při schváleném používání přípravku, a v případě potřeby také opatření, která se při jejich výskytu provedou,

• m) odkaz na údaj o ukončení použitelnosti uvedený na obalu a upozornění na zákaz používání přípravku po uplynutí doby použitelnosti,

• n) způsob uchovávání,

• o) datum poslední revize textu příbalové informace,

• p) druh zvířete, pro který je přípravek určen, jde-li o veterinární přípravek,

• r) zvláštní opatření pro likvidaci nepoužitého přípravku, případně odpadu, který pochází z tohoto přípravku, vyžaduje-li to potřeba omezit nepříznivé důsledky jeho působení na životní prostředí, jde-li o veterinární přípravek,

• s) ochranné lhůty a rizika pro životní prostředí, jde-li o veterinární přípravky.

• 1. V případě radiofarmak, radionuklidových generátorů, kitů pro radiofarmaka nebo radionuklidových prekursorů se k balení přikládá podrobná příbalová informace, přičemž text této informace je v souladu s ustanoveními bodu 2. Kromě toho informace zahrnuje všechna opatření v souladu se zvláštním právním předpisem,^8) která má uživatel a pacient učinit během přípravy a podání přípravku, a zvláštní opatření pro zneškodnění vnitřního obalu a jeho nepoužitého obsahu.

• 1. V případě homeopatických přípravků registrovaných postupem podle § 24a nebo § 24b zákona se kromě zřetelného uvedení slov „homeopatický přípravek“ v příbalové informaci uvede:

• a) název přípravku,

• b) název základní látky či látek, za kterými následuje stupeň ředění,

• c) jméno nebo název a adresa držitele rozhodnutí o registraci, případně výrobce, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o registraci,

• d) způsob podání a v případě nutnosti cesta podání,

• e) srozumitelně uvedené datum ukončení použitelnosti (měsíc, rok),

• f) léková forma,

• g) velikost balení,

• h) v případě potřeby zvláštní opatření pro uchovávání,

• i) cílové druhy zvířat, jde-li o veterinární homeopatický přípravek,

• j) upozornění „Používejte podle rady odborníka na homeopatii“ či jiné zvláštní upozornění, pokud je pro přípravek nezbytné,

• k) číslo šarže výrobce,

• l) registrační číslo,

• m) informace „U přípravku nebyl požadován důkaz účinnosti“; u šarží přípravků uvedených do oběhu v České republice do 31. 12. 2003 lze místo této informace uvést informaci „U přípravku nebyla posuzována účinnost“,

• n) upozornění pro uživatele, aby se poradil s lékařem, jestliže příznaky při používání přípravku přetrvávají, jde-li o humánní homeopatický přípravek.

• 1. Součástí příbalové informace mohou být symboly nebo piktogramy určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu přípravku nebo v příbalové informaci, případně další údaje, které jsou užitečné pro zdravotní osvětu. Tyto údaje jsou v souladu se souhrnem údajů o přípravku.

Příloha č. 4 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Údaje uváděné na obalu přípravku

I. Na vnějším obalu přípravku, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže vnější obal neexistuje, se uvádějí následující údaje:

• a) název přípravku doplněný názvem léčivé látky v případě, že přípravek obsahuje pouze jednu léčivou látku a název přípravku je smyšlený,

• b) obsah léčivých látek,

• c) léková forma a velikost balení,

• d) seznam pomocných látek s prokazatelnými účinky na organismus; jestliže se jedná o injekce, topické či oční přípravky, uvádějí se veškeré pomocné látky; názvy pomocných látek se uvádějí v českém jazyce,

• e) způsob podání; v případě, že cesta podání není zřejmá, také cesta podání,

• f) upozornění, že přípravek musí být uchovávaný mimo dosah dětí,

• g) zvláštní upozornění, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, jestliže je to pro daný přípravek potřebné; u veterinárních přípravků upozornění na možnost ovlivnění chování zvířat,

• h) údaj o ukončení použitelnosti,

• i) způsob uchovávání,

• j) zvláštní opatření pro zneškodňování nepoužitého přípravku, případně odpadu, který pochází z tohoto přípravku, vyžaduje-li to potřeba omezit nepříznivé důsledky jeho působení na životní prostředí v souladu se zvláštními právními předpisy,^9)

• k) firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno a místo trvalého pobytu držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, v případě veterinárních přípravků také stejné údaje o výrobci, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o registraci,

• l) registrační číslo přípravku,

• m) číslo šarže,

• n) v případě výdeje bez lékařského předpisu návod k použití přípravku,

• o) v případě, že jde o homeopatický přípravek označení „Homeopatikum“; jestliže nebyla u takového přípravku zjištěna účinnost, pak informace podle § 24 odst. 2 písm. b) zákona,

• p) informace, že přípravek je určen k podání zvířatům s uvedením slov „Pouze pro zvířata“, jde-li o veterinární přípravky,

• r) druh zvířete, pro který je přípravek určen, jde-li o veterinární přípravek,

• s) ochranná lhůta, a to i v případě, že není žádná stanovena, jde-li o veterinární přípravky určené k podání zvířatům určeným k produkci potravin.

II. Na vnitřním obalu se uvádějí údaje uvedené v bodě I.; výjimkou jsou

• a) blistry, na kterých se uvádí

• 1. název přípravku,

• 1. držitel rozhodnutí o registraci přípravku,

• 1. údaj o ukončení použitelnosti,

• 1. číslo šarže;

• b) ampule všech velikostí a ostatní obaly, které neumožňují čitelné umístění všech údajů vyžadovaných v bodě I., na kterých se uvádí

• 1. název přípravku, popřípadě také síla nebo cesta podání,

• 1. způsob podání,

• 1. údaj o ukončení použitelnosti,

• 1. číslo šarže,

• 1. velikost balení,

• 1. slova „Pouze pro zvířata“, jde-li o veterinární přípravky.

III. V případě přípravků obsahujících radionuklidy se vnější a vnitřní obal označuje v souladu se zvláštním právním předpisem.^8) Označení na stínícím obalu obsahuje údaje uvedené v bodě I. Kromě toho označení na stínícím obalu plně vysvětluje kódování použité na lahvičce a uvádí se tam, kde je to nezbytné, k danému času a datu množství radioaktivity na dávku nebo na lahvičku a počet tobolek nebo pro kapaliny počet mililitrů ve vnitřním obalu. Lahvička se označí těmito informacemi:

• a) názvem nebo kódem přípravku včetně názvu nebo chemické značky radionuklidu,

• b) identifikací šarže a datem ukončení použitelnosti,

• c) mezinárodním symbolem pro radioaktivitu,

• d) jménem výrobce,

• e) množstvím radioaktivity, kde je to nezbytné, k danému času a datu množství radioaktivity na dávku nebo na lahvičku a počet tobolek nebo pro kapaliny počet mililitrů ve vnitřním obalu.

IV. V případě homeopatických přípravků registrovaných postupem podle § 24a nebo § 24b zákona se kromě zřetelného uvedení slov „homeopatický přípravek“ v označení na obalu uvede:

• a) název přípravku,

• b) název základní látky či látek, za kterými následuje stupeň ředění,

• c) jméno nebo název a adresa držitele rozhodnutí o registraci,

• d) způsob podání a v případě nutnosti cesta podání,

• e) srozumitelně uvedené datum ukončení použitelnosti (měsíc, rok),

• f) léková forma,

• g) velikost balení,

• h) v případě potřeby zvláštní opatření pro uchovávání,

• i) cílové druhy zvířat, jde-li o veterinární homeopatický přípravek,

• j) zvláštní upozornění, pokud je pro přípravek nezbytné,

• k) číslo šarže výrobce,

• l) registrační číslo,

• m) informace „U přípravku nebyl požadován důkaz účinnosti“; u šarží přípravků uvedených do oběhu v České republice do 31. 12. 2003 lze místo této informace uvést informaci „U přípravku nebyla posuzována účinnost“,

• n) upozornění pro uživatele, aby se poradil s lékařem, jestliže příznaky při používání přípravku přetrvávají, jde-li o humánní homeopatický přípravek.

V. Součástí označení na vnějším obalu léčivého přípravku mohou být symboly nebo piktogramy určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu přípravku nebo v příbalové informaci, případně další údaje, které jsou užitečné pro zdravotní osvětu. Tyto údaje jsou v souladu se souhrnem údajů o přípravku.

VI. Na vnějším obalu humánních přípravků se uvede evropský zbožový kód (EAN). Uvedení tohoto kódu pro šarže přípravků uvedené do oběhu v České republice do 31. 12. 2003 se však nevyžaduje. Na vnějším obalu veterinárních přípravků lze uvádět evropský zbožový kód.

VII. Na vnějším obalu lze uvést informaci o možnosti výdeje přípravku bez lékařského předpisu či prodeje mimo lékárny, a to těmito slovy: „Léčivý přípravek lze vydávat bez lékařského předpisu“ nebo „Léčivý přípravek je zařazen mezi vyhrazená léčiva“.

Příloha č. 5 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah dokumentace předkládané s žádostí o registraci nebo změnu registrace u humánního přípravku navrženého pro výdej bez lékařského předpisu nebo pro zařazení mezi vyhrazená léčiva

• 1. Kritické hodnocení důsledků dostupnosti přípravku bez lékařského předpisu.

• 1. Údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

• a) prokazující nízkou toxicitu a skutečnost, že u přípravku nebyla nalezena klinicky významná reprodukční toxicita, genotoxicita a kancerogenita,

• b) délka, rozsah a zkušenost s používáním přípravků obsahujících danou léčivou látku, zvláště se zřetelem ke způsobu podání a lékové formě přípravku navrženého pro výdej bez lékařského předpisu; doloží se seznam států, ve kterých je přípravek možno vydávat bez lékařského předpisu, s uvedením data, kdy byl tento způsob výdeje v jednotlivých státech schválen,

• c) informace o nežádoucích účincích léčivé látky, včetně případných nežádoucích účinků zaznamenaných při výdeji bez lékařského předpisu, a to ve vztahu k rozsahu a způsobu jejího použití,

• d) periodicky aktualizovaná zpráva o bezpečnosti přípravku podle přílohy č. 7, včetně zdůvodnění využitelnosti údajů, které byly získány za podmínek výdeje na lékařský předpis,

• e) pravděpodobnost vzniku interakcí s jinými léčivy a potravou a jejich možné následky,

• f) možné následky nedodržení pokynů k použití,

• g) možné následky užití přípravku, jestliže pacient nesprávně určil svůj zdravotní stav nebo příznaky onemocnění,

• h) možné následky nesprávného nebo opožděného rozpoznání pacientova zdravotního stavu nebo příznaků onemocnění v důsledku samoléčby, v případě veterinárních přípravků možné následky nesprávného nebo opožděného rozpoznání zdravotního stavu zvířete nebo příznaků onemocnění v důsledku léčby prováděné chovatelem.

• 1. Odůvodnění doporučené doby léčby v navržených indikacích, vztah doporučené doby léčby k velikosti balení, případně údaje o účinnosti přípravku, je-li použit za podmínek výdeje bez lékařského předpisu.

• 1. Návrh příbalové informace v rozsahu a členění uvedeném v příloze č. 3 a návrh údajů uváděných na obalu v rozsahu a členění uvedeném v příloze č. 4. Návrh příbalové informace obsahuje zejména vymezení

• a) podmínek, kdy je možné použití přípravku bez konzultace s lékařem,

• b) doby, po kterou je možné přípravek používat bez konzultace s lékařem,

• c) okolností v průběhu léčby, za nichž je třeba vyhledat lékaře.

• 1. Odůvodnění vhodnosti obalu pro výdej bez lékařského předpisu.

• 1. U žádosti o změnu registrace týkající se změny způsobu výdeje přípravku se informace v bodech 1 až 5 využijí přiměřeně.

• 1. Požadavky uvedené v bodě 2 se vztahují na homeopatické přípravky přiměřeně.

• 1. V případě žádosti o zařazení přípravku mezi vyhrazená léčiva se tento požadavek samostatně zdůvodní, a to s využitím bodů 1 až 5 přiměřeně.

Příloha č. 6 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Vymezení změn typu I

Mezi změny typu I se řadí následující změny; předpokladem zařazení mezi změny typu I je splnění podmínek uvedených u jednotlivých bodů

• 1. změna týkající se povolení výroby

• a) změna jména výrobce přípravku, jestliže nezahrnuje změnu místa výroby,

• b) změna místa výroby přípravku, jestliže nezahrnuje změnu výrobního procesu ani specifikací a kontrolních metod,

• c) zrušení povolení výroby pro některé místo výroby;

• 1. změna názvu přípravku, pokud název bude přijatelný z jazykového hlediska;

• 1. změna jména nebo místa trvalého pobytu držitele rozhodnutí o registraci, je-li fyzickou osobou, či firmy nebo sídla, je-li právnickou osobou, jestliže nezahrnuje změnu totožnosti držitele rozhodnutí o registraci;

• 1. záměna pomocné látky za srovnatelnou, jestliže

• a) nezahrnuje změny adjuvans u vakcín a změny pomocných látek biologického původu,

• b) funkční charakteristiky nové pomocné látky jsou stejné jako původní pomocné látky,

• c) disoluční profil přípravku v případě pevných lékových forem se nemění;

• 1. změna, přidání nebo vypuštění barviva, jestliže

• a) funkční charakteristiky zůstávají stejné,

• b) disoluční profil přípravku v případě pevných lékových forem se nemění,

• c) případná úprava složení pomocných látek vzhledem k celkové hmotnosti přípravku je provedena na úkor pomocné látky, která je podstatnou součástí přípravku;

• 1. změna, přidání nebo vypuštění aromatu, jestliže

• a) navržené aroma (čichové či chuťové korigens) je v souladu s požadavky zvláštního právního předpisu,^5)

• b) případná úprava složení pomocných látek vzhledem k celkové hmotnosti přípravku je provedena na úkor pomocné látky, která je podstatnou součástí přípravku;

• 1. změna hmotnosti potahu tablet nebo změna hmotnosti tobolek, jestliže se nemění disoluční profil přípravku;

• 1. změna kvalitativního složení vnitřního obalu, jestliže

• a) nezahrnuje změnu provedenou u sterilního přípravku,

• b) navrhovaný obalový materiál je alespoň srovnatelný svými vlastnostmi s původně schváleným materiálem;

• 1. vypuštění indikace, jestliže z údajů o farmakovigilanci či jakosti ani z nových předklinických studií nevyplývají pochybnosti o bezpečnosti používání přípravku;

• 1. vypuštění cesty podání, jestliže z údajů o farmakovigilanci či jakosti ani z nových předklinických studií nevyplývají pochybnosti o bezpečnosti používání přípravku;

• 10a. přidání nebo změna odměrného zařízení, jestliže velikost a přesnost navrženého odměrného zařízení je v souladu se schváleným dávkováním;

• 1. změna výrobce léčivé látky, jestliže specifikace, způsob výroby a kontrolní metody jsou zachovány tak, jak byly schváleny, nebo je pro léčivou látku předložen certifikát shody s články Evropského lékopisu;

• 11a. změna jména výrobce léčivé látky, jestliže nezahrnuje změnu totožnosti výrobce léčivé látky ani změnu místa výroby;

• 11b. změna dodavatele meziproduktu užívaného k výrobě léčivé látky, jestliže specifikace, způsob výroby a kontrolní metody jsou zachovány tak, jak byly schváleny;

• 1. malá změna výrobního postupu léčivé látky, jestliže

• a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací,

• b) nenastává změna fyzikálních vlastností léčivé látky,

• c) nevznikají takové nové nečistoty ani nedochází k takové změně v profilu nečistot, které by vyžadovaly nové studie bezpečnosti;

nebo jestliže je pro léčivou látku předložen certifikát shody s články Evropského lékopisu;

• 12a. změna specifikace výchozí suroviny nebo meziproduktu používaných při výrobě léčivé látky, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

• 1. změna velikosti šarže léčivé látky, jestliže výsledky analýz šarží prokazují, že změnou není ovlivněna konzistence výroby ani fyzikální vlastnosti léčivé látky;

• 1. změna specifikace léčivé látky, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

• 1. malá změna výrobního postupu přípravku, jestliže

• a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací přípravku,

• b) nový postup vede k totožnému přípravku ve všech aspektech jakosti, bezpečnosti a účinnosti;

• 15a. změna kontrol v průběhu výrobního procesu přípravku, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

• 1. změna velikosti šarže přípravku, jestliže není ovlivněna konzistence výroby;

• 1. změna specifikace přípravku, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

• 1. změna ve výrobním postupu v lékopise neuvedené pomocné látky, který byl popsán v původní dokumentaci, jestliže

• a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací,

• b) nevznikají takové nové nečistoty ani nedochází k takové změně v profilu nečistot, které by vyžadovaly nové studie bezpečnosti,

• c) nenastává změna fyzikálně-chemických vlastností pomocné látky;

• 1. změna specifikace pomocné látky, jestliže

• a) nezahrnuje změny týkající se adjuvans u vakcín,

• b) zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

• 1. rozšíření doby použitelnosti přípravku tak, jak bylo předpokládáno při registraci, jestliže

• a) stabilitní studie jsou prováděny podle schválené registrační dokumentace a prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby jeho použitelnosti,

• b) doba použitelnosti přípravku je maximálně 5 let;

• 20a. rozšíření doby použitelnosti nebo doby reatestace léčivé látky, jestliže stabilitní studie jsou prováděny podle schválené registrační dokumentace a prokazují, že léčivá látka stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby její použitelnosti;

• 1. změna doby použitelnosti přípravku po prvním otevření, jestliže stabilitní studie prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby jeho použitelnosti po prvním otevření;

• 1. změna doby použitelnosti přípravku po naředění či rozpuštění, jestliže stabilitní studie prokazují, že naředěný či rozpuštěný přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby jeho použitelnosti po naředění či rozpuštění;

• 1. změna způsobu uchovávání, jestliže stabilitní studie jsou prováděny podle schválené registrační dokumentace a prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby jeho použitelnosti;

• 1. změna kontrolních metod pro léčivou látku, jestliže výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 24a. změna kontrolních metod pro výchozí surovinu nebo meziprodukt používané k výrobě léčivé látky, jestliže

• a) výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami,

• b) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací;

• 1. změna kontrolních metod pro přípravek, jestliže

• a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací přípravku,

• b) výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změny ve smyslu souladu s doplňky lékopisu, jestliže zahrnuje pouze začlenění nových opatření doplňku lékopisu; v případě, že je v dokumentaci uveden odkaz na platný lékopis a nová opatření jsou začleněna do 6 měsíců od přijetí příslušného doplňku, není nutno žádat o změnu v registraci;

• 1. změna kontrolních metod pro v lékopise neuvedenou pomocnou látku, jestliže výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změna kontrolních metod pro vnitřní obal, jestliže výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změna kontrolních metod pro aplikátor, jestliže výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

• 1. změna velikosti balení, jestliže

• a) nedochází ke změně specifikací přípravku,

• b) nová velikost balení odpovídá dávkování a době používání podle schváleného souhrnu údajů o přípravku,

• c) změna se nevztahuje k parenterálnímu přípravku,

• d) změna není provázena změnou materiálu vnitřního obalu;

• 1. změna tvaru kontejneru, jestliže

• a) nedochází ke změně jakosti či stability přípravku ve změněném kontejneru,

• b) nemění se interakce mezi přípravkem a kontejnerem,

• c) změna se netýká základní složky obalového materiálu, která ovlivňuje použití přípravku;

• 1. změna potisku, zaoblení nebo značek na tabletách (s výjimkou půlicí rýhy), změna potisku tobolek, včetně přidání nebo změny inkoustu použitého pro označení, jestliže nové označení nezpůsobí zaměnitelnost s jinými tabletami nebo tobolkami;

• 1. změna rozměrů tablet, tobolek, čípků, poševních kuliček, jestliže

• a) nedochází ke změně kvantitativního složení a průměrné hmotnosti,

• b) disoluční profil přípravku se nemění;

• 1. změna výrobního procesu nebílkovinné složky vzhledem k následnému začlenění biotechnologického výrobního kroku

• a) změna výrobního procesu pro složky, která je v souladu s lékopisným článkem a je ověřena certifikátem shody s články Evropského lékopisu, a to pouze taková změna, při které se nemění specifikace, fyzikálně-chemické vlastnosti ani charakteristiky složky,

• b) změna výrobního procesu pro složky, která má za následek vznik nečistot nekontrolovaných v lékopisném článku a vyžaduje nové zkoušky na čistotu; je třeba uvést tyto nečistoty a popsat vhodné kontrolní metody, doplňující zkoušky by měly být uvedeny v certifikátu shody s články Evropského lékopisu; a to pouze taková změna, při které se nemění specifikace, fyzikálně-chemické vlastnosti ani charakteristiky složky;

• 1. zařazení přípravku mezi vyhrazená léčiva.

Příloha č. 7 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah a členění periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku

• 1. Zpráva se vypracovává se zaměřením na léčivé látky obsažené v přípravku společně pro všechny lékové formy a síly; pokud je to potřebné, rozliší se, o jakou lékovou formu, sílu, způsob podání či indikaci se jedná. Pokud pro některý údaj požadovaný podle bodu 2 není k dispozici dostatek informací, tato skutečnost se uvede. Forma a obsah zprávy se řídí pokyny Evropské komise, Evropské agentury pro hodnocení léčivých přípravků a ústavu, zveřejňovanými v síti Internetu na jejich stránkách.

Na titulní straně zprávy se zejména uvede název přípravku, ke kterému se zpráva vztahuje, název a adresa držitele rozhodnutí o registraci, období, které zpráva pokrývá, mezinárodně uznané datum, od kterého se odvozují intervaly předkládání zpráv, a datum zpracování zprávy.

• 1. Ve zprávě se uvádějí zejména následující údaje:

• 2.1. Úvod

Stručná charakteristika přípravku s uvedením návaznosti na případné předchozí zprávy. Uvedou se nejen přípravky zahrnuté ve zprávě, ale rovněž přípravky, které na rozdíl od předchozích zpráv nejsou dále ve zprávě uvedeny. Je-li možnost, že jiný držitel rozhodnutí o registraci předloží periodicky aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro obdobný přípravek, která obsahuje některé totožné informace, uvede se možnost duplicity informací.

• 2.2. Údaje o stavu registrace přípravku mimo území České republiky

Ve formě tabulky se pro každý stát, kde byl přípravek registrován, chronologicky uvedou následující údaje:

– datum udělení, prodloužení či zrušení registrace,

– omezení ve vztahu k podmínkám registrace, jako je např. omezení indikací z důvodu bezpečnosti přípravku,

– rozdíly v indikacích a cílové populaci schválených zahraničními regulačními úřady,

– zrušení registrace včetně odůvodnění příslušného orgánu,

– zastavení používání přípravku držitelem rozhodnutí o registraci z důvodů souvisejících s jeho bezpečností či účinností,

– data uvedení přípravku do oběhu v zahraničí, pokud jsou známa,

– název přípravku.

• 2.3. Přehled opatření přijatých držitelem rozhodnutí o registraci nebo příslušnými orgány z důvodu bezpečnosti ve sledovaném období

Uvedou se zejména údaje o

– zrušení nebo pozastavení registrace,

– neprodloužení platnosti registrace,

– omezení výdeje,

– pozastavení klinického hodnocení,

– změně dávkování,

– změně cílové populace nebo indikací,

– změně lékové formy.

Důvody, které vedly k těmto omezením, se ve zprávě popíší, včetně způsobu oznámení lékařům.

• 2.4. Změny referenčních informací o bezpečnosti

Informace držitele rozhodnutí o registraci vztahující se k bezpečnosti přípravku platná na počátku období, které zpráva pokrývá, je považována za referenční informaci. Tato referenční informace je přílohou zprávy. Zpráva obsahuje podrobný popis změn v referenční informaci (např. nové kontraindikace, důležitá upozornění, nežádoucí účinky nebo interakce) provedených v průběhu sledovaného období. Revidované informace o přípravku slouží jako referenční pro příští období a příští zprávu. Pokud existují významné rozdíly mezi informacemi držitele rozhodnutí o registraci o bezpečnosti přípravku a schváleným platným souhrnem údajů o přípravku v České republice, popisují se a zdůvodňují, včetně možných důsledků pro bezpečnost přípravku a návrhu na přiměřená opatření. Tyto informace mohou být uvedeny v průvodním dopise nebo zvláštní příloze zprávy.

• 2.5. Údaje o spotřebě přípravku (Exposice léčených osob)

Uvede se co nejpřesnější odhad počtu léčených osob v jednotlivých skupinách podle věku a pohlaví, které používaly léčivý přípravek jak v klinické praxi, tak v klinickém hodnocení. Použité jednotky a metody získávání a zpracování dat se jednoznačně popíší.

• 2.6. Rozbor případů

Uvedou se všechny případy nežádoucích účinků. V tabulkách či řádkových seznamech se uvedou následující případy nežádoucích účinků:

– všechny závažné nežádoucí účinky a nezávažné, v referenční informaci neuvedené nežádoucí účinky hlášené zdravotnickými pracovníky,

– všechny závažné nežádoucí účinky ze studií nebo speciálních léčebných programů,

– všechny závažné nežádoucí účinky a nezávažné, v referenční informaci neuvedené nežádoucí účinky z literatury,

– všechny závažné nežádoucí účinky oznámené příslušnými orgány.

V souhrnných tabulkách se uvedou všechny nezávažné nežádoucí účinky uvedené v referenční informaci a všechna lékařsky neověřená hlášení pacientů nebo jiných osob. Držitel rozhodnutí o registraci popřípadě uvede podrobný rozbor jednotlivých případů.

• 2.7. Studie

Uvedou se informace o ukončených studiích (předklinických, klinických a epidemiologických), které přinesly informace o bezpečnosti. Dále se uvedou informace o nově plánovaných, započatých, probíhajících nebo publikovaných studiích sledujících bezpečnost léčivého přípravku. Samostatně se uvedou zejména:

– nově analyzované studie financované výrobcem nebo držitelem rozhodnutí o registraci,

– nové studie zaměřené na bezpečnost, které jsou naplánované, zahájené či probíhající ve sledovaném období,

– zveřejněné studie zaměřené na bezpečnost.

Informace obsahuje zejména popis způsobu provedení a výsledky studií.

• 2.8. Další informace

Jde-li o přípravky určené k léčbě závažných onemocnění či stavů, uvedou se s příslušným popisem a vysvětlením zachycené případy selhání léčby, které mohly představovat riziko pro léčené osoby; dále se uvedou případné nové závažné informace získané po datu, ke kterému je zpráva vypracována. Dále se uvedou všechny případné programy řízení rizika léčivého přípravku, které držitel rozhodnutí o registraci uskutečňuje. Pokud byl v období, které zpráva pokrývá, proveden podrobnější celkový rozbor bezpečnosti nebo rozbor poměru prospěchu a rizik, uvede se jeho shrnutí.

• 2.9. Celkové zhodnocení bezpečnosti

Uvede se zhodnocení údajů uvedených ve zprávě, včetně jejich kritického rozboru a zhodnocení případných změn poměru rizika a prospěšnosti přípravku; zejména se uvedou

• 2.9.1. změny povahy známých nežádoucích účinků,

• 2.9.2. závažné nežádoucí účinky dosud neuvedené v souhrnu údajů o přípravku,

• 2.9.3. nezávažné nežádoucí účinky dosud neuvedené v souhrnu údajů o přípravku,

• 2.9.4. zvýšení četnosti hlášení nežádoucích účinků uvedených v souhrnu údajů o přípravku,

• 2.9.5. nové informace o interakcích,

• 2.9.6. nové informace o předávkování a jeho léčbě,

• 2.9.7. nové informace o nesprávném používání či zneužívání přípravku a možnosti návyku,

• 2.9.8. nové informace o zkušenostech s používáním přípravku v těhotenství a během kojení,

• 2.9.9. nové informace o bezpečnosti přípravku při použití u zvláštních skupin pacientů, např. dětí, starších osob či pacientů s postižením jater nebo ledvin,

• 2.9.10. nové informace o účincích při dlouhodobém podávání.

• 2.10. Závěr

Vyhodnocení, které údaje o bezpečnosti přípravku se odlišují od dosavadních poznatků, nebo referenční informace o přípravku. Popíší a zdůvodní se všechna plánovaná nebo zahájená opatření vyplývající z tohoto vyhodnocení.

^1) § 19 až 19b občanského zákoníku. § 8 až 12 obchodního zákoníku.

^2) Příloha č. 6 vyhlášky č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv.

^3) Příloha č. 5 vyhlášky č. 472/2000 Sb.

^4) Příloha č. 1 vyhlášky č. 472/2000 Sb.

^5) Vyhláška č. 298/1997 Sb., kterou se stanoví chemické požadavky na zdravotní nezávadnost jednotlivých druhů potravin a potravinových surovin, podmínky jejich použití, jejich označování na obalech, požadavky na čistotu a identitu přídatných látek a potravních doplňků a mikrobiologické požadavky na potravní doplňky a látky přídatné, ve znění pozdějších předpisů.