Vyhláška, kterou se mění vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků

Jednotky biologické aktivity, pro které neexistují žádné veřejně dostupné údaje, se vyjádří tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o aktivitě látek, např. uvedením imunologického efektu, na kterém je založena metoda pro stanovení dávky.

• 1. Vývoj přípravku

Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek a vnitřního obalu, doložené vědeckými údaji o vývoji přípravku. Uvede se nadsazení s jeho odůvodněním.

B. POPIS ZPŮSOBU VÝROBY

Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle § 26 odst. 5 písm. d) zákona se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.

Pro tento účel musí obsahovat alespoň:

• různé stupně výroby (včetně výroby antigenu a postupů purifikace), aby bylo možné posoudit opakovatelnost výrobního postupu a rizika nežádoucího ovlivnění konečných přípravků, jako je mikrobiologická kontaminace. Musí být prokázána validace klíčových stupňů výrobního postupu a validace výrobního postupu jako celku s výsledky validačních studií u tří po sobě následujících šarží vyrobených za použití popsaného způsobu výroby,

• v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se bezpečnostních opatření přijatých k zajištění homogenity a shody mezi jednotlivými šaržemi konečného přípravku,

• uvedení všech látek s uvedením stupně výroby, při kterém jsou použity, včetně těch, které nelze v průběhu výroby získat nebo které nejsou obsaženy v konečném přípravku,

• podrobnosti o homogenizaci (blendování), s uvedením kvantitativních údajů o všech použitých látkách,

• uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí odběr vzorků pro kontrolní zkoušky v průběhu výroby.

C. VÝROBA A KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN

Pro účely tohoto odstavce se “výchozími surovinami“ rozumějí všechny složky použité pro výrobu imunologického veterinárního přípravku. Kultivační média sestávající z několika složek použitá pro výrobu léčivé látky se považují za jednu výchozí surovinu. Nicméně kvalitativní a kvantitativní složení jakéhokoli kultivačního média musí být předloženo, pokud se orgány domnívají, že tyto informace jsou důležité pro jakost konečného přípravku a jakákoli případná rizika. Pokud jsou pro přípravu těchto kultivačních médií použity suroviny živočišného původu, musí být uvedeny použité druhy zvířat a tkání.

Registrační dokumentace musí obsahovat specifikace, informace o zkouškách, které mají být provedeny za účelem kontroly jakosti všech šarží výchozích surovin, a výsledky pro šarži pro všechny použité složky a musí být předložena v souladu s následujícími ustanoveními.

• 1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisu

Pro všechny výchozí suroviny, které jsou uvedeny v Evropském lékopisu se použijí články uvedeného lékopisu.

Pokud jde o ostatní látky, může každý členský stát požadovat dodržování svého vlastního národního lékopisu s ohledem na přípravky vyráběné na jeho území.

Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států, považují se ustanovení § 26 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě může být popis analytických metod nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.

Barviva ve všech případech splňují vždy požadavky stanovené v Hlavě VIII této přílohy.

Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopisu, musí být předložen důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost podle daného lékopisu.

V případech, kdy by specifikace nebo jiná ustanovení uvedená v článku Evropského lékopisu nebo v lékopisu členského státu mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, mohou příslušné orgány požadovat od žadatele o registraci vhodnější specifikace. Údajná nedostatečnost musí být oznámena orgánům odpovědným za dotyčný lékopis.

V případech, kdy není výchozí surovina popsána ani v Evropském lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s článkem lékopisu třetí země; v takových případech předloží žadatel kopii takového článku, v případě potřeby společně s validací zkušebních postupů obsažených v článku a popřípadě s překladem.

Jsou-li používány výchozí suroviny živočišného původu, musí být v souladu s příslušnými články včetně obecných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu. Prováděné zkoušky a kontroly musí být přiměřené s ohledem na výchozí surovinu.

Žadatel předloží dokumentaci k tomu, aby prokázal, že výchozí suroviny a výroba veterinárního přípravku jsou v souladu s požadavky Pokynu pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a veterinárních přípravků, jakož i s požadavky odpovídajícího článku Evropského lékopisu. K prokázání souladu je možné použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek Evropského lékopisu.

• 1. Výchozí suroviny neuvedené v lékopisu

• 2.1 Výchozí suroviny biologického původu

Popis se uvede formou článku (monografie).

Výroba vakcín musí být vždy, když je to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných inokulech. Pro výrobu imunologických veterinárních přípravků obsahujících séra musí být uveden původ, obecný zdravotní a imunologický stav zvířat, od kterých jsou získávána, a definovány použité směsi surovin.

Původ, včetně zeměpisné oblasti, a veškeré kroky prováděné s výchozími surovinami se popíší a dokumentují. V případě geneticky upravených výchozích surovin musí tyto informace obsahovat podrobnosti, jako je popis výchozích buněk a kmenů, konstrukce expresního vektoru (název, původ, funkce replikonu, promotor, další regulační mechanismy), kontrola účinné inzerce sekvence DNA nebo RNA, oligonukleotidové sekvence plazmidového vektoru v buňkách, plazmid použitý pro kotransfekci, přidané nebo deletované geny, biologickou aktivitu konečného konstruktu a exprimovaných genů, počet kopií a genetická stabilita.

Inokula, včetně buněčných inokul a surového séra pro výrobu imunních sér, musí být zkoušena na identitu a přítomnost cizích agens.

Musí být předloženy informace týkající se všech použitých látek biologického původu ve všech stupních výrobního procesu. Tyto informace zahrnují:

• podrobnosti o zdroji surovin,

• podrobnosti o veškerých prováděných úpravách, purifikaci a inaktivaci, společně s údaji o validaci těchto postupů a kontrolách prováděných v průběhu výroby,

• podrobnosti o všech zkouškách na kontaminaci prováděných u každé šarže látky.

Pokud je zjištěna přítomnost nebo existuje podezření na přítomnost cizích agens, musí být příslušná surovina vyřazena z výroby nebo použita za velmi výjimečných okolností, pouze když další zpracování přípravku zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci; odstranění popřípadě inaktivace těchto cizích agens musí být prokázány.

Pokud jsou použita buněčná inokula, musí být prokázáno, že buněčné charakteristiky zůstávají nezměněny až do nejvyšší pasáže použité pro výrobu.

V případě živých oslabených vakcín musí být předložen důkaz stability dosaženého oslabení inokula.

Musí být předložena dokumentace prokazující, že inokula, buněčná inokula, šarže séra a jiné suroviny pocházející z druhů zvířat relevantních pro přenos TSE jsou v souladu s požadavky Pokynu pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a veterinárních přípravků, jakož i s požadavky příslušného článku Evropského lékopisu. K prokázání souladu je možné použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek Evropského lékopisu.

Pokud to požaduje příslušný orgán, předloží se vzorky biologické výchozí suroviny nebo činidel použitých ve zkušebních postupech, aby mohl tento orgán zajistit provedení kontrolních zkoušek.

• 2.2 Výchozí suroviny, které nemají biologický původ

Popis se uvede formou článku (monografie) s následujícími náležitostmi:

• název výchozí suroviny splňující požadavky oddílu A bodu 2 musí být doplněn všemi obchodními nebo vědeckými synonymy,

• popis výchozí suroviny uvedený formou podobnou té, která je používána v popisné části látek v Evropském lékopisu,

• funkce výchozí suroviny,

• způsob identifikace,

• všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při skladování výchozí suroviny, a v případě potřeby, maximální doba skladování.

D. KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ V PRŮBĚHU VÝROBNÍHO PROCESU

• 1. Registrační dokumentace obsahuje vždy údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které jsou prováděny při výrobě ve stádiu meziproduktu za účelem ověření souladu výrobního procesu a konečného přípravku.

• 1. V případě inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín musí být inaktivace či detoxikace zkoušeny v každém výrobním cyklu bezprostředně po proběhnutí procesu inaktivace či detoxikace a po neutralizaci, pokud nastane, avšak před dalším stupněm výroby.

E. KONTROLNÍ ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU

U všech zkoušek se pro účely hodnocení jakosti uvede s dostatečně přesnými podrobnostmi popis metod analýzy konečného přípravku.

Registrační dokumentace musí obsahovat údaje týkající se kontrolních zkoušek konečného přípravku. Pokud existují příslušné lékopisné články a pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než ty, které jsou uvedeny v článcích Evropského lékopisu nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu členského státu, musí být předložen důkaz, že konečný přípravek by splňoval požadavky na kvalitu stanovené příslušným lékopisem pro příslušnou lékovou formu, pokud by byl zkoušen podle příslušných článků. V žádosti o registraci se uvedou zkoušky, které jsou prováděny na reprezentativních vzorcích každé šarže konečného přípravku. Musí být uvedena četnost zkoušek, které nejsou prováděny u každé šarže. Uvedou se limity pro propouštění.

Pokud je to možné, používá se chemický a biologický referenční materiál Evropského lékopisu. Jestliže jsou používány jiné referenční přípravky a standardy, musí být uvedeny a podrobně popsány.

• 1. Obecné vlastnosti konečného přípravku

Zkoušky obecných vlastností, se vždy, když je to možné, týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních nebo chemických zkoušek, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, viskozita atd. Pro každou z těchto vlastností musí žadatel pro každý jednotlivý případ určit specifikace s odpovídajícími mezemi spolehlivosti.

• 1. Totožnost léčivé látky či léčivých látek

Pokud je to nezbytné, provede se zvláštní zkouška totožnosti.

• 1. Titr či síla šarže

U každé šarže se provede kvantifikace léčivé látky, která prokáže, že každá šarže obsahuje odpovídající sílu nebo titr k zajištění bezpečnosti a účinnosti.

• 1. Identifikace a stanovení obsahu adjuvans

V konečném přípravku se ověří množství a povaha adjuvans a jeho složek v rozsahu dostupných zkušebních postupů.

• 1. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek

Pokud je to nutné, pomocná látka či pomocné látky podléhají alespoň zkouškám totožnosti.

Provedení zkoušky pro horní a spodní limit je povinné pro konzervační látky. Provedení zkoušky pro horní limit je povinné pro jakoukoliv jinou pomocnou látku, která může být příčinou nežádoucího účinku.

• 1. Zkoušky bezpečnosti

Kromě výsledků zkoušek předložených v souladu s částí 3 této hlavy (zkoušky bezpečnosti) musí být předloženy údaje o zkouškách bezpečnosti šarže. Tyto zkoušky spočívají nejlépe ve studiích předávkování prováděných alespoň u jednoho z nejcitlivějších cílových druhů zvířat a alespoň doporučenou cestou podání, která představuje největší riziko. Od rutinního používání zkoušky bezpečnosti šarže může být v zájmu dobrých životních podmínek zvířat upuštěno, pokud byl vyroben dostatečný počet po sobě následujících výrobních šarží, které tuto zkoušku splnily.

• 1. Zkouška na sterilitu a čistotu

Provedeny musí být odpovídající zkoušky k prokázání nepřítomnosti kontaminace cizími agens nebo jinými látkami podle povahy imunologického veterinárního přípravku, způsobu a podmínek výroby. Pokud je rutinně u každé šarže používáno méně zkoušek, než vyžaduje příslušný Evropský lékopis, prováděné zkoušky musí být zásadní pro prokázání shody s článkem. Je nutné předložit důkaz o tom, že pokud by imunologický veterinární přípravek byl podroben všem zkouškám v souladu s článkem lékopisu splňoval by požadavky takového článku.

• 1. Zbytková vlhkost

Každá šarže lyofylizovaného přípravku musí být zkoušena na obsah zbytkové vlhkosti.

• 1. Inaktivace

U inaktivovaných vakcín se na přípravku v konečném vnitřním obalu provede zkouška k ověření inaktivace, pokud tato zkouška nebyla provedena v pokročilém stupni výrobního postupu.

F. SHODA MEZI JEDNOTLIVÝMI ŠARŽEMI

K tomu, aby bylo zajištěno, že kvalita přípravku je u jednotlivých šarží shodná, a aby byla prokázána shoda se specifikacemi, musí být předložen úplný protokol tří po sobě následujících šarží, který obsahuje výsledky všech zkoušek provedených během výroby a u konečného přípravku.

G. ZKOUŠKY STABILITY

Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci § 26 odst. 5 písm. f) a h) zákona se předkládají v souladu s následujícími požadavky.

Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byla stanovena doba použitelnosti navržená žadatelem. Tyto zkoušky musí být vždy studiemi prováděnými v reálném čase; musí být provedeny u dostatečného počtu šarží vyrobených v souladu s popsaným výrobním postupem a u přípravků skladovaných v konečném vnitřním obalu či konečných vnitřních obalech; tyto zkoušky zahrnují biologické a fyzikálně-chemické zkoušky stability.

Závěry musí obsahovat výsledky analýz odůvodňující navrhovanou dobu použitelnosti za všech navrhovaných podmínek skladování.

V případě přípravků podávaných v krmivu musí být rovněž uvedeny informace o době použitelnosti přípravku v různých stádiích přimíchání do krmiva, pokud je vmícháván v souladu s doporučenými pokyny.

Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním rekonstituován, nebo je podáván v pitné vodě, předloží se podrobnosti o navrhované době použitelnosti přípravku rekonstituovaného v souladu s doporučením. Předloží se údaje dokládající navrhovanou dobu použitelnosti rekonstituovaného přípravku.

Údaje o stabilitě získané u kombinovaných přípravků mohou být použity jako předběžné údaje pro deriváty obsahující jednu či více stejných složek.

Navrhovaná doba použitelnosti při používání musí být odůvodněna.

Prokázána musí být účinnost jakéhokoli systému konzervace.

Informace o účinnosti konzervačních látek u jiných podobných imunologických veterinárních přípravků od stejného výrobce mohou být dostačující.

H. DALŠÍ INFORMACE

Registrační dokumentace může obsahovat informace týkající se jakosti imunologického veterinárního přípravku, které nejsou obsaženy v předcházejících oddílech.

ČÁST 3:

ZKOUŠKY BEZPEČNOSTI

A. ÚVOD A OBECNÉ POŽADAVKY

Zkoušky bezpečnosti musí ukázat možná rizika imunologického veterinárního přípravku, která se mohou vyskytnout za navržených podmínek použití u zvířat: tato rizika se vyhodnotí ve vztahu k možným přínosům přípravku.

Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živé organismy, zejména takové, které mohou být rozšiřovány očkovanými zvířaty, hodnotí se možné riziko pro neočkovaná zvířata stejného nebo jiného druhu zvířat, která mohou být přípravku vystavena.

Studie bezpečnosti se provádějí u cílových druhů zvířat. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro použití a šarže použitá ke zkoušení bezpečnosti se odebere z šarže nebo šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v části 2 registrační dokumentace předložené s žádostí o registraci.

Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živý organismus, dávka, která má být použita v laboratorních zkouškách popsaných v oddílech B.1 a B.2, musí odpovídat množství přípravku obsahujícího maximální titr. Je-li to nezbytné, koncentrace antigenu může být upravena tak, aby byla získána požadovaná dávka. U inaktivovaných vakcín musí použitá dávka odpovídat množství doporučenému pro použití obsahujícímu maximální obsah antigenu, s výjimkou odůvodněných případů.

Dokumentace týkající se bezpečnosti se použije k hodnocení možných rizik, která mohou vznikat z vystavení člověka k působení veterinárnímu přípravku, například během podávání přípravku zvířeti.

B. LABORATORNÍ ZKOUŠKY

• 1. Bezpečnost podání jedné dávky

Imunologický veterinární přípravek se podá v doporučené dávce a všemi doporučenými cestami podání zvířatům všech druhů a kategorií, pro které je určen, a to včetně nejmladších zvířat, kterým může být podáván. Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a místních reakcí. Tyto studie popřípadě zahrnou podrobné postmortální makroskopické a mikroskopické vyšetření místa injekce. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.

Zvířata se pozorují a vyšetřují až do doby, kdy už nelze očekávat výskyt reakcí, přičemž období pozorování a vyšetřování zvířat však musí vždy trvat nejméně 14 dnů po podání.

Tato studie může být součástí studie týkající se opakovaného podání dávky, která je požadována podle bodu 3, nebo od takové studie lze upustit, pokud výsledky studie týkající se podání zvýšené dávky požadované v bodě 2 neodhalily žádné příznaky celkové nebo místní reakce.

• 1. Bezpečnost jednoho podání zvýšené dávky

Zkoušky týkající se podání zvýšené dávky se vyžadují pouze u živých imunologických veterinárních přípravků.

Zvýšená dávka imunologického veterinárního přípravku se podá všemi doporučenými cestami podání zvířatům nejcitlivějších kategorií cílových druhů, pokud neexistují důvody pro výběr nejcitlivějších cest z několika podobných cest podání. V případě imunologických veterinárních přípravků podávaných injekčně musí být dávky a cesta či cesty podání zvoleny s přihlédnutím k maximálnímu objemu, který může být podán na jakémkoli jednom místě injekce. Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a místních reakcí nejméně po dobu 14 dnů po podání. Zaznamenají se další kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.

V případě potřeby zahrnují tyto studie podrobná postmortální makroskopická a mikroskopická vyšetření místa injekce, pokud toto nebylo provedeno v souladu s bodem 1.

• 1. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky

Jestliže se imunologické veterinární přípravky mají podávat více než jednou, jako součást základního vakcinačního schématu, požaduje se předložení studie opakovaného podání jedné dávky, která má odhalit jakékoliv nežádoucí účinky vyvolané takovým podáním. Tyto zkoušky se provádějí u nejcitlivějších kategorií cílových druhů zvířat, jako například u určitých plemen, či věkových skupin, a za použití všech doporučených cest podání.

Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a místních reakcí nejméně po dobu 14 dnů po posledním podání. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.

• 1. Zkoušky reprodukčních ukazatelů

Předložení zkoušek reprodukčních ukazatelů může být nutné, pokud údaje naznačují, že výchozí surovina, ze které je přípravek odvozen, může být potenciálním rizikovým faktorem. Zkouší se reprodukční ukazatele samců a nebřezích a březích samic po podání doporučené dávky nejcitlivější cestou podání. Dále se zkouší škodlivé účinky na potomstvo, včetně teratogenních a abortivních účinků.

Tyto studie mohou tvořit část studií bezpečnosti popsaných v bodech 1, 2, 3 nebo ve studiích prováděných v terénních podmínkách stanovených v oddíle C.

• 1. Zkoušky imunologických funkcí

Pokud by imunologický veterinární přípravek mohl nepříznivě ovlivňovat imunitní odpověď očkovaného zvířete nebo jeho potomstva, provedou se patřičné zkoušky imunologických funkcí.

• 1. Zvláštní požadavky na živé vakcíny

• 6.1 Šíření vakcinačního kmene

Vyšetří se šíření vakcinačního kmene z vakcinovaných cílových zvířat na nevakcinovaná, a to s využitím doporučené cesty podání, která může s největší pravděpodobností působit šíření. Dále může být nezbytné vyšetřit šíření na necílové druhy zvířat, které by mohly být vysoce vnímavé k živému vakcinačnímu kmeni.

• 6.2 Šíření ve vakcinovaném zvířeti

Trus, moč, mléko, vejce, sekrety dutiny ústní a nosní a další sekrety se dle povahy přípravku zkouší na přítomnost organismu. Dále může být nutné předložení studií šíření vakcinačního kmene v těle, se zvláštní pozorností k predilekčním místům replikace organismu. V případě živých vakcín pro zoonózy ve smyslu jiného právního předpisu^13d) k použití u zvířat určených k produkci potravin musí tyto studie obzvláště brát zřetel na perzistenci organismu v místě injekce.

• 6.3 Reverze k virulenci oslabených vakcín

Reverze k virulenci se vyšetřuje u matečného inokula. Pokud matečné inokulum není k dispozici v dostatečném množství, vyšetří se inokulum z nejnižší pasáže použité pro výrobu. Použití jiné pasáže musí být odůvodněno. Úvodní vakcinace se provede s použitím cesty podání, která může nejpravděpodobněji vést k reverzi k virulenci. Provedou se následné pasáže na pěti skupinách cílových druhů zvířat, pokud neexistují důvody pro provedení více pasáží nebo pokud organismus nezmizí ze zkoušených zvířat dříve. Pokud se organismus nereplikuje dostatečně, provede se tolik pasáží, kolik je možno provést u cílových druhů zvířat.

• 6.4 Biologické vlastnosti vakcinačního kmene

K co možná nejpřesnějšímu stanovení charakteristických biologických vlastností vakcinačního kmene (např. neurotropismus) může být potřebné provedení dalších zkoušek.

• 6.5 Rekombinace nebo předávání genomu kmenů

Předloží se argumenty týkající se pravděpodobnosti rekombinace nebo předávání genomu s terénními nebo dalšími kmeny.

• 1. Bezpečnost pro uživatele

Tento oddíl obsahuje údaje o účincích pozorovaných v předcházejících oddílech a uvádí je ve spojitost s typem a rozsahem expozice člověka k danému přípravku za účelem formulování odpovídajících varování pro uživatele a dalších opatření v oblasti řízení rizik.

• 1. Zkoušení reziduí

U imunologických veterinárních přípravků není za běžných okolností nutné provádět zkoušku reziduí. Pokud jsou však při výrobě imunologického veterinárního přípravku použity adjuvans nebo konzervační látky, v dokumentaci se předloží posouzení možnosti přetrvání reziduí v potravinách. Je-li to nezbytné předloží se údaje o šetření účinků takových reziduí.

Navrhne se ochranná lhůta a její dostatečnost se diskutuje ve vztahu k veškerým provedeným zkouškám reziduí.

• 1. Interakce

Jestliže je v souhrnu údajů o přípravku obsaženo prohlášení o slučitelnosti s jinými imunologickými veterinárními přípravky, uvedou se údaje týkající se bezpečnosti takového spojení. Popsány musí být jakékoli známé interakce s veterinárními přípravky.

C. STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH

S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních studií doplní údaji ze studií prováděných v terénních podmínkách, pro tyto studie se použijí šarže vyrobené v souladu s výrobním postupem popsaným v žádosti o registraci. Tyto studie prováděné v terénních podmínkách mohou zároveň zkoumat bezpečnost i účinnost.

D. HODNOCENÍ RIZIK PRO ŽIVOTNÍ PROSTŘEDÍ

Účelem hodnocení rizik pro životní prostředí je zhodnotit možné škodlivé účinky, které může použití přípravku způsobit životnímu prostředí, a stanovit veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být nezbytná k omezení těchto rizik.

Takové hodnocení se za obvykle provádí ve dvou fázích. První fáze hodnocení musí být provedena vždy. Hodnocení se provede v souladu se pokyny Komise a agentury. Toto hodnocení stanoví možné vystavení životního prostředí přípravku a míru rizika spojeného s jakoukoli takovou expozicí s přihlédnutím zejména k následujícím bodům:

• cílový druh zvířat a předpokládané používání,

• způsob podávání, zejména pravděpodobný rozsah, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do životního prostředí,

• možné vylučování přípravku a jeho léčivých látek do životního prostředí z ošetřovaných zvířat a přetrvávání v exkretech,

• odstraňování nepoužitelného přípravku nebo odpadů z tohoto přípravku.

V případě živých vakcinačních kmenů, které mohou být původci zoonóz, se rovněž posoudí riziko pro člověka.

Pokud závěry první fáze poukazují na možné vystavení životního prostředí přípravku, přikročí žadatel k druhé fázi a zhodnotí možné riziko či rizika, která veterinární přípravek může představovat pro životní prostředí. Pokud je to nezbytné, provedou se další zkoušky vlivu přípravku (půda, voda, vzduch, vodní systémy, necílové organismy).

E. HODNOCENÍ POŽADOVANÉ PRO VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ GENETICKY MODIFIKOVANÉ ORGANISMY NEBO Z GENETICKY MODIFIKOVANÝCH ORGANISMŮ SESTÁVAJÍCÍ

V případě veterinárních přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů sestávajících musí být k žádosti přiloženy dokumenty požadované podle jiného právního předpisu^9).

ČÁST 4:

ZKOUŠKY ÚČINNOSTI

KAPITOLA I

• 1. Obecné zásady

Účelem hodnocení popsaného v této části je prokázat nebo potvrdit účinnost imunologického veterinárního přípravku. Veškerá tvrzení uváděná žadatelem s ohledem na vlastnosti, účinky a použití přípravku musí být v celém rozsahu podpořena výsledky hodnocení, obsaženými v žádosti o registraci.

• 1. Provádění hodnocení

Všechna hodnocení účinnosti musí být prováděna v souladu s plně posouzeným podrobným protokolem, který je písemně zaznamenán před zahájením hodnocení. Dobré životní podmínky zvířat zařazených do hodnocení podléhají veterinárnímu dozoru a plně se zohledňují při přípravě každého protokolu hodnocení a v průběhu celého hodnocení.

Hodnocení probíhá podle předem vypracovaných systematických písemných postupů upravujících organizaci, provádění, sběr údajů, dokumentaci a ověřování hodnocení účinnosti.

S výjimkou odůvodněných případů musí být hodnocení prováděná v terénních podmínkách prováděna v souladu se stanovenými zásadami správné klinické praxe,.

Před zahájením všech hodnocení prováděných v terénních podmínkách musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas majitele zvířat, která budou zařazena do hodnocení.

Majitel zvířat musí být zejména písemně informován o důsledcích, které má zařazení zvířat do hodnocení pro následné zacházení s ošetřenými zvířaty a pro získávání potravin z nich. Kopie tohoto oznámení, podepsaná a datovaná majitelem zvířat, se zařadí do dokumentace hodnocení.

Pokud není hodnocení prováděné v terénních podmínkách prováděno s využitím zaslepení, použije se pro označování na obalu přípravků určených k použití ve veterinárních hodnoceních prováděných v terénních podmínkách § 37 zákona obdobně. Ve všech případech musí být obal výrazně a nesmazatelně označen slovy “pouze k veterinárnímu hodnocení prováděnému v terénních podmínkách“.

KAPITOLA II

A. Obecné požadavky

• 1. Volba antigenů nebo vakcinačních kmenů musí být odůvodněna na základě epizootologických údajů.

• 1. Hodnocení účinnosti prováděná v laboratoři musí být prováděna formou kontrolovaných zkoušek s využitím neošetřovaných zvířat v kontrolních skupinách, s výjimkou případů, kdy to není možné z důvodů zajištění dobrých životních podmínek zvířat, a případů, kdy lze účinnost prokázat jinak.

Obecně se tato laboratorní hodnocení doplní hodnoceními prováděnými v terénních podmínkách, včetně neošetřovaných zvířat v kontrolních skupinách.

Veškerá hodnocení se popíší dostatečně podrobně, aby je bylo možno zopakovat v kontrolovaných hodnoceních prováděných na žádost příslušných orgánů. Zkoušející musí prokázat, že všechny použité techniky odpovídají účelu, ke kterému jsou použity.

Předloží se zprávy o všech získaných výsledcích, příznivých i nepříznivých.

• 1. Účinnost imunologického veterinárního přípravku se prokazuje pro všechny kategorie cílových druhů zvířat, pro které je vakcinace doporučena, všemi doporučenými cestami podání a s využitím navrženého časového rozvrhu podávání. V případě potřeby se odpovídajícím způsobem vyhodnotí vliv pasivně získaných a mateřských protilátek na účinnost vakcíny. S výjimkou odůvodněných případů se nástup a trvání imunity stanoví s ohledem na údaje získané v rámci hodnocení a doloží se takovými údaji.

• 1. Účinnost každé složky polyvalentních (vícesložkových) a kombinovaných imunologických veterinárních přípravků musí být prokázána. Pokud je přípravek doporučen k podání v kombinaci s dalším veterinárním přípravkem nebo k současnému podání s dalším veterinárním přípravkem, musí být prokázáno, že jsou tyto přípravky kompatibilní.

• 1. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu doporučeného žadatelem, musí být prokázán účinek primovakcinace či revakcinace nebo přispění imunologického veterinárního přípravku k účinnosti celého programu.

• 1. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro použití a šarže použitá pro zkoušení účinnosti musí být získána z šarže či šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v části 2 žádosti o registraci.

• 1. Jestliže je v souhrnu údajů o přípravku uvedeno tvrzení o kompatibilitě s jinými imunologickými přípravky, musí se prošetřit účinnost související s takovým spojením. Popíší se jakékoli další známé interakce s jakýmikoli jinými veterinárními přípravky. Souběžné nebo simultánní použití může být povoleno, pokud je podloženo odpovídajícími studiemi.

• 1. V případě diagnostických imunologických veterinárních přípravků podávaných zvířatům žadatel uvede, jak mají být vyhodnoceny reakce na přípravek.

• 1. V případě vakcín určených k rozlišení vakcinovaných a nakažených zvířat [značené (markerové) vakcíny], kdy se tvrzení o účinnosti spoléhá na in vitro diagnostické zkoušky, se předloží dostatečné údaje o diagnostických zkouškách, které umožní odpovídající posouzení těchto tvrzení týkajících se markerových vlastností.

B. Hodnocení prováděná v laboratoři

• 1. Prokázání účinnosti se zásadně provádí za řádně kontrolovaných laboratorních podmínek čelenží po podání imunologického veterinárního přípravku cílovému zvířeti za doporučených podmínek použití. Pokud je to možné, musí podmínky, za kterých je čelenž prováděna, napodobovat přirozené podmínky infekce. Předloží se podrobnosti o čelenžním kmenu a jeho vhodnosti pro čelenžní zkoušku.

U živých vakcín se s výjimkou odůvodněných případů použijí šarže obsahující minimální titr nebo účinnost, U jiných přípravků se s výjimkou odůvodněných případů použijí šarže s minimálním obsahem léčivé látky.

• 1. Vždy když je to možné, určí se a dokumentuje se imunitní mechanismus (buněčná/humorální imunita, místní/generalizovaná odpověď, třídy imunoglobulinů), který je vyvolán v důsledku podání imunologického veterinárního přípravku cílovým zvířatům doporučenou cestou podání.

C. Hodnocení prováděná v terénních podmínkách

• 1. S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních hodnocení doplní údaji o hodnoceních prováděných v terénních podmínkách, s použitím reprezentativních šarží výrobního postupu popsaného v žádosti o registraci. Tatáž studie prováděná v terénních podmínkách může zkoumat bezpečnost i účinnost.

• 1. Pokud laboratorní hodnocení nemohou poskytnout podklady pro hodnocení účinnosti, je možné uznat pouze hodnocení provedená v terénních podmínkách.

ČÁST 5:

ÚDAJE A DOKUMENTY

A. ÚVOD

Dokumentace týkající se studií bezpečnosti a účinnosti musí obsahovat úvod, ve kterém je vymezen předmět a kde jsou uvedeny zkoušky, které byly provedeny podle částí 3 a 4, jakož i shrnutí, spolu s podrobnými odkazy na bibliografii. Toto shrnutí musí obsahovat objektivní diskusi o všech získaných výsledcích a musí vést k závěru o bezpečnosti a účinnosti imunologického veterinárního přípravku. Vypuštění jakýchkoli zkoušek nebo hodnocení ze seznamu musí být uvedeno a diskutováno.

B. LABORATORNÍ STUDIE

U všech studií musí být uvedeny následující údaje:

• 1. shrnutí,

• 1. název subjektu, který studie provedl,

• 1. podrobný zkušební protokol, ve kterém je uveden popis použitých metod, zařízení a látek, podrobnosti jako druh nebo plemeno zvířat, kategorie zvířat, odkud byla získána, jejich identifikace a počet, podmínky, za kterých byla držena a krmena (mimo jiné s uvedením, zda byla prosta specifikovaných patogenů nebo specifikovaných protilátek, typu a množství všech doplňkových látek obsažených v krmivu), dávka, cesta, rozvrh a data podání, popis a zdůvodnění použitých statistických metod,

• 1. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo podáváno placebo nebo zda nebyla nijak ošetřována,

• 1. v případě ošetřovaných zvířat a tam, kde je to vhodné, zda byl těmto zvířatům podáván zkoušený přípravek či jiný přípravek registrovaný ve Společenství,

• 1. všechna obecná a individuální pozorování a získané výsledky (s uvedením průměrů a standardních odchylek), a to příznivé i nepříznivé. Údaje se popíší dostatečně podrobně, aby bylo možno výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem. Primární údaje se předloží ve formě tabulek. K vysvětlení a doložení mohou být výsledky provázeny reprodukcemi záznamů, mikrosnímky či jiným vhodným způsobem,

• 1. povaha, četnost a trvání pozorovaných nežádoucích účinků,

• 1. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií s uvedením důvodu či důvodů pro jejich vyřazení,

• 1. statistické hodnocení výsledků, pokud to požaduje program zkoušení, a rozptyl v získaných datech,

• 1. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,

• 1. veškeré podrobnosti týkající se veterinárních přípravků (jiných než je zkoušený přípravek), jejichž podání bylo v průběhu studie nezbytné,

• 1. objektivní diskuse o získaných výsledcích, která vede k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

C. STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH

Údaje týkající se studií prováděných v terénních podmínkách musí být dostatečně podrobné, aby bylo možné přijmout objektivní stanovisko. Musí obsahovat následující náležitosti:

• 1. shrnutí,

• 1. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného zkoušejícího,

• 1. místo a datum podání, kód identifikace, který může odkazovat na jméno a adresu majitele zvířete či zvířat,

• 1. podrobnosti o protokolu hodnocení, s uvedením popisu použitých metod, zařízení a látek, podrobnosti jako cesta podání, rozvrh podávání, dávka, kategorie zvířat, délka pozorování, sérologická odpověď a další vyšetření provedená u zvířat po podání,

• 1. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo podáváno placebo nebo zda nebyla nijak ošetřena,

• 1. identifikaci ošetřených zvířat a zvířat v kontrolních skupinách (podle situace hromadnou nebo individuální), jako je druh, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav,

• 1. krátký popis způsobu chovu a krmení, s uvedením typu a množství veškerých doplňkových látek obsažených v krmivu,

• 1. veškeré údaje týkající se pozorování, parametrů užitkovosti a výsledků (s uvedením průměrů a standardních odchylek); pokud byly prováděny zkoušky a měření u jednotlivých zvířat, uvedou se individuální údaje,

• 1. veškerá pozorování a výsledky studií, příznivé i nepříznivé, s úplným výčtem pozorování a výsledků objektivních zkoušek účinku požadovaných pro hodnocení přípravku; uvedou se použité techniky a vysvětlí se význam všech odchylek ve výsledcích,

• 1. účinky na užitkovost zvířat,

• 1. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií a důvody pro jejich vyřazení,

• 1. povahu, četnost a trvání pozorovaných nežádoucích účinků,

• 1. výskyt a průběh jakýchkoli interkurentních onemocnění,

• 1. veškeré podrobnosti týkající se veterinárních přípravků (jiných než je zkoušený přípravek), které byly podány před nebo současně se zkoušeným přípravkem nebo v období pozorování; podrobnosti o všech pozorovaných interakcích,

• 1. objektivní diskusi o získaných výsledcích, vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

ČÁST 6:

ODKAZY NA ODBORNOU LITERATURU

Uvedou se podrobně odkazy na odbornou literaturu citované ve shrnutí uvedeném v rámci části 1 a poskytnou se kopie.

HLAVA III

POŽADAVKY NA ZVLÁŠTNÍ ŽÁDOSTI O REGISTRACI

• 1. Generické veterinární přípravky

Žádosti o registraci na základě § 27 odst. 1 zákona (generické veterinární přípravky) obsahují vždy údaje uvedené v částech 1 a 2 hlavy I této přílohy spolu s hodnocením rizik pro životní prostředí a údaji, které prokazují, že přípravek má stejné kvalitativní a kvantitativní složení léčivých látek a stejnou lékovou formu jako referenční léčivý přípravek, a údaji, které dokazují, že přípravek je bioekvivalentní s referenčním léčivým přípravkem. Jestliže je referenční veterinární přípravek biologickým léčivým přípravkem, doloží se splnění požadavků na dokumentaci uvedených v oddíle 2 pro podobné biologické veterinární přípravky.

U generických veterinárních přípravků se podrobné a kritické souhrny týkající se bezpečnosti a účinnosti zaměřují zejména na následující náležitosti:

• opodstatnění zásadní podobnosti,

• souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či léčivých látek, jakož i konečného léčivého přípravku (a popřípadě příslušných rozkladných produktů vznikajících během skladování), jak je navrženo pro použití v přípravku určeném k uvedení na trh, společně s hodnocením těchto nečistot,

• hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč tyto studie nebyly provedeny, s odkazem na platné pokyny,

• žadatel by měl popřípadě k prokázání ekvivalence vlastností některých solí, esterů a derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti poskytnout doplňující údaje; tyto údaje zahrnují důkazy o tom, že nedošlo ke změně ve farmakokinetických ani farmakodynamických vlastnostech léčivé složky nebo v toxicitě, které by mohly ovlivnit profil bezpečnosti a účinnosti;

Každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo odvoditelné z vlastností léčivého přípravku nebo jeho terapeutické skupiny, se podrobně diskutuje v neklinických či klinických přehledech a souhrnech a doloží se odkazy na odbornou literaturou nebo doplňujícími studiemi.

U generických veterinárních přípravků určených k podávání intramuskulární, subkutánní nebo transdermální cestou se předloží následující doplňující údaje:

• důkaz prokazující shodné či odlišné snižování obsahu reziduí z místa podání, které může být doloženo odpovídajícími studiemi deplece reziduí,

• důkaz prokazující snášenlivost cílového zvířete v místě podání, která může být doložena odpovídajícími studiemi snášenlivosti u cílových zvířat.

• 1. Podobné biologické veterinární přípravky

V souladu s § 27 odst. 5 zákona, pokud biologický veterinární přípravek, který je podobný referenčnímu biologickému veterinárnímu přípravku, nesplňuje podmínky v definici generického léčivého přípravku, nesmí se informace, které mají být poskytnuty, omezovat pouze na části 1 a 2 (farmaceutické, chemické a biologické údaje), doplněné údaji o bioekvivalenci a biologické dostupnosti. V takových případech se předloží doplňující údaje, zejména o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

Povaha a rozsah doplňujících údajů (tj. toxikologické a jiné studie bezpečnosti a odpovídající klinické studie) se stanoví pro každý jednotlivý případ v souladu s příslušnými vědeckými pokyny.

Vzhledem k rozmanitosti biologických veterinárních přípravků Veterinární ústav stanoví nezbytné studie předpokládané v částech 3 a 4, s přihlédnutím ke specifickým charakteristikám každého jednotlivého biologického veterinárního přípravku.

Obecné zásady, které mají být použity, se stanoví v pokynu, který přijme agentura, s přihlédnutím k charakteristikám dotčeného biologického veterinárního přípravku. Jestliže má referenční biologický veterinární přípravek více než jednu indikaci, tvrzení o podobné účinnosti a bezpečnosti biologického veterinárního přípravku se řádně odůvodní nebo, pokud je to nezbytné, prokáže samostatně pro každou indikaci, ke které se tvrzení vztahuje.

• 1. Dobře zavedené veterinární použití

V případě veterinárních přípravků s léčivou látkou či léčivými látkami, které mají dobře zavedené léčebné použití, jak je uvedeno v § 27 odst. 7 zákona, s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti, se použijí následující zvláštní pravidla.

Žadatel předloží části 1 a 2, jak je popsáno v hlavě I této přílohy.

V částech 3 a 4 podrobné odkazy na odbornou literaturu postihují všechna hlediska bezpečnosti a účinnosti.

K prokázání dobře zavedeného veterinárního použití se použijí následující specifická pravidla:

• 3.1. K doložení dobře zavedeného veterinárního léčebného použití složek veterinárních přípravků se zohlední následující faktory:

• a) doba, po kterou je léčivá látka používána;

• b) kvantitativní hlediska používání léčivé látky;

• c) míra vědeckého zájmu na používání léčivé látky (odrážející se v publikované odborné vědecké literatuře);

• d) koherence vědeckých hodnocení.

Pro doložení dobře zavedeného použití může být pro různé látky potřeba různé časové období. Ve všech případech však období požadované pro doložení dobře zavedeného veterinárního léčebného použití složky léčivého přípravku nesmí být kratší než deset roků od prvního systematického a dokumentovaného použití této látky jako veterinárního přípravku ve Společenství.

• 3.2. Dokumentace předložená žadatelem postihuje vždy všechna hlediska hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku pro navrhovanou indikaci u cílových druhů zvířat za použití navrhované cesty podání a režimu dávkování. Musí obsahovat nebo se odkazovat na přehled příslušné literatury, přihlížet k předregistračním a poregistračním studiím a publikované odborné literatuře prezentující zkušenosti v podobě epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předložena musí být veškerá dokumentace, příznivá i nepříznivá. S ohledem na ustanovení o dobře zavedeném veterinárním použití je obzvláště nezbytné objasnit, že bibliografické odkazy na jiné zdroje důkazů (poregistrační studie, epidemiologické studie atd.) a nejen údaje týkající se zkoušek a hodnocení mohou sloužit jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku, jestliže je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno použití těchto zdrojů informací.

• 3.3. Zvláštní pozornost se vždy věnuje jakýmkoli chybějícím informacím a zdůvodní se, proč je možné doložit prokázání přijatelné míry bezpečnosti nebo účinnosti, přestože některé studie chybějí.

• 3.4 Podrobné a kritické souhrny týkající se bezpečnosti a účinnosti musí objasnit význam jakýchkoli předložených údajů, které se vztahují k jinému přípravku, než je přípravek určený k uvedení na trh. Musí být posouzeno, zda je zkoušený přípravek možné považovat za podobný přípravku, či nikoliv, pro který byla vypracována žádost o registraci, a to nehledě na existující rozdíly.

• 3.5 Obzvláště důležité jsou poregistrační zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky. Na tuto otázku musí klást žadatelé zvláštní důraz.

• 1. Veterinární přípravky s fixní kombinací léčivých látek

U žádostí na základě § 27 odst. 8 zákona se pro veterinární přípravky s fixní kombinací léčivých látek předkládá registrační dokumentace obsahující části 1, 2, 3 a 4. Není nutné předkládat studie týkající se bezpečnosti a účinnosti pro každou léčivou látku. Nicméně je možné zahrnout informace o jednotlivých látkách do žádosti týkající se fixní kombinace. Předložení údajů o každé jednotlivé léčivé látce, spolu s požadovanými studiemi bezpečnosti uživatele, studiemi deplece reziduí a klinickými studiemi týkajícími se přípravku s fixní kombinací mohou být považovány za vhodné odůvodnění pro nepředložení údajů o kombinovaném přípravku, z důvodu dobrých životních podmínek zvířat a zbytečného zkoušení na zvířatech, pokud neexistuje podezření na interakci vedoucí k vyšší toxicitě. Tam, kde je to na místě, předloží se informace týkající se míst výroby a hodnocení bezpečnosti cizích agens.

• 1. Žádosti s informovaným souhlasem

Žádosti na základě § 27 odst. 9 zákona obsahují vždy údaje uvedené v části 1 hlavy I této přílohy za předpokladu, že držitel registrace původního veterinárního přípravku udělil žadateli souhlas s tím, aby učinil odkaz na obsah částí 2, 3 a 4 registrační dokumentace takového přípravku. V tomto případě se nepředkládají podrobné a kritické souhrny týkající se jakosti, bezpečnosti a účinnosti.

• 1. Dokumentace žádostí za výjimečných okolností

Registrace může být udělena na základě určitých konkrétních povinností požadujících od žadatele, aby zavedl konkrétní postupy, zejména s ohledem na bezpečnost a účinnost veterinárního přípravku, pokud, jak je stanoveno v § 32 odst. 3 zákona, žadatel může prokázat, že není schopen předložit úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných okolností používání.

Zásadní požadavky pro všechny žádosti uvedené v této části jsou stanoveny v Pokynu Komise a agentury.

• 1. Smíšené žádosti o registraci

Smíšené žádosti o registraci jsou žádosti, u nichž část 3 nebo 4 registrační dokumentace obsahují studie bezpečnosti a účinnosti provedené žadatelem, jakož i bibliografické odkazy.

Všechny ostatní části jsou v souladu se strukturou popsanou v části I hlavy I této přílohy. Veterinární ústav posoudí zvlášť pro každou předloženou registrační dokumentaci, zda lze formát předložený žadatelem považovat za dostatečný pro hodnocení.

HLAVA IV

POŽADAVKY NA ŽÁDOSTI O REGISTRACI PRO URČITÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY

Tato část stanoví zvláštní požadavky pro stanovené veterinární přípravky ve vztahu k povaze léčivých látek v nich obsažených.

• 1. IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY

A. ZÁKLADNÍ DOKUMENT O ANTIGENU VAKCÍNY

Pro některé imunologické veterinární přípravky a odchylně od ustanovení hlavy II části 2 oddílu C o léčivých látkách se zavádí koncept základního dokumentu o antigenu vakcíny.

Pro účely této přílohy se základním dokumentem o antigenu vakcíny rozumí samostatná část dokumentace k žádosti o registraci očkovací látky, která obsahuje veškeré důležité informace o jakosti ke každé z léčivých látek, které jsou součástí příslušného veterinárního přípravku. Samostatná část může být společná pro jednu nebo více monovalentních nebo vícevalentních vakcín předložených tímtéž žadatelem o registraci.

Vědecké pokyny pro předkládání a hodnocení základního dokumentu o antigenu vakcíny přijme agentura. Předkládání a hodnocení základního dokumentu o antigenu vakcíny se provádí podle pokynů zveřejněných Komisí v Pravidlech pro léčivé přípravky v Evropské unii, svazek 6B, Pokyny pro žadatele.

B. VÍCEKMENOVÁ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE

Pro určité imunologické veterinární přípravky (slintavka a kulhavka, influenza ptáků a katarální horečka ovcí) a odchylně od ustanovení hlavy II části 2 oddílu C o léčivých látkách se zavádí koncept užívání registrační dokumentace pro více kmenů.

Vícekmenovou registrační dokumentací se rozumí jedna dokumentace obsahující příslušné údaje pro jediné a úplné vědecké hodnocení různých možností použití kmenů či jejich kombinace, na základě kterého lze povolit registraci očkovacích látek proti antigenně variabilním virům.

Vědecké pokyny pro předkládání a hodnocení registrační dokumentace pro více kmenů přijme agentura. Předkládání a hodnocení registrační dokumentace pro více kmenů se provádí podle pokynů zveřejněných Komisí v Pravidlech pro léčivé přípravky v Evropské unii, svazek 6B, Pokyny pro žadatele.

• 1. HOMEOPATICKÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY

Tento oddíl stanoví zvláštní ustanovení pro použití hlavy I částí 2 a 3 pro homeopatické veterinární přípravky, jak jsou definovány v § 2 odst. 2 písm. g) zákona.

K části 2

Na dokumentaci předloženou v souladu s § 29 odst. 2 zákona při zjednodušeném postupu registrace homeopatických veterinárních přípravků uvedených v § 29 odst. 1 zákona stejně jako na dokumentaci pro registraci jiných homeopatických veterinárních přípravků, které nepodléhají zjednodušenému postupu registrace podle § 29 odst. 1 se použijí ustanovení části 2 s následujícími úpravami.

• a) Terminologie (názvosloví)

Latinský název základní homeopatické látky popsaný v dokumentaci k žádosti o registraci musí být v souladu s latinským názvem Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, úředního lékopisu členského státu. Popřípadě se poskytne tradiční název či tradiční názvy používané v každém členském státě.

• b) Kontrola výchozích surovin

Údaje a dokumentace k výchozím surovinám, tj. všem použitým materiálům včetně surovin a meziproduktů až do konečného ředění, zpracovaným do konečného homeopatického veterinárního přípravku, které jsou předkládány s žádostí, se doplní o další údaje o základní homeopatické látce.

Pro veškeré výchozí suroviny, které jsou zpracovány do konečného homeopatického přípravku se použijí obecné požadavky na jakost, stejně jako pro mezistupně výrobního postupu až do konečného ředění. Pokud je přítomna toxická složka, měla by být tato složka kontrolována v konečném ředění. Pokud to však není možné z důvodu vysokého stupně ředění, toxická složka musí být standardně kontrolována v ranějším stádiu. Každý krok výrobního procesu od výchozích surovin po konečné ředění, které jsou zpracovány do konečného přípravku, se přesně popíše.

V případě, že je zahrnuto ředění, provádí se kroky ředění vždy podle homeopatických výrobních postupů stanovených v příslušném článku Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, v úředním lékopisu členského státu.

• c) Kontrolní zkoušky konečného léčivého přípravku

Na konečné homeopatické veterinární přípravky se vztahují obecné požadavky na jakost. Jakékoliv výjimky musí být žadatelem řádně zdůvodněny.

Provádí se vždy identifikace a stanovení obsahu všech toxikologicky významných složek. Lze-li odůvodnit, že identifikace nebo stanovení obsahu všech toxikologicky významných složek nejsou možné, například z důvodu jejich zředění v konečném léčivém přípravku, prokáže se jakost kompletní validací výrobního postupu a postupu ředění.

• d) Zkoušky stability

Vždy se doloží stabilita konečného přípravku. Údaje o stabilitě základních homeopatických látek jsou obecně přenosné pro ředění/potenciace z nich získané. Pokud není možná identifikace nebo stanovení obsahu léčivé látky pro vysoký stupeň ředění, mohou být vzaty v úvahu údaje o stabilitě lékové formy.

K části 3

Ustanovení části 3 se použijí na zjednodušený postup registrace homeopatických veterinárních přípravků uvedený v § 29 odst. 1 zákona s následující specifikací, aniž jsou dotčena ustanovení nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 470/2009, kterým se stanoví postupy Společenství pro stanovení limitů reziduí farmakologicky účinných látek v potravinách živočišného původu, kterým se zrušuje nařízení Rady (EHS) č. 2377/90 a kterým se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady č. 726/2004, pro látky obsažené v základních homeopatických látkách určených k podání pro druhy zvířat určených k produkci potravin.

Jakákoliv chybějící informace se vždy odůvodní, například se odůvodní, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti, přestože některé studie chybí.

HLAVA V

POŽADAVKY NA OBSAH A ČLENĚNÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTACE PŘIKLÁDANÝCH K ŽÁDOSTI O ZJEDNODUŠENOU REGISTRACI VETERINÁRNÍCH HOMEOPATICKÝCH PŘÍPRAVKŮ

K žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních homeopatických přípravků se přikládají údaje a dokumenty dokládající zejména farmaceutickou jakost a homogenitu šarží příslušného přípravku.

K žádosti se přikládají vždy alespoň:

• 1. Administrativní údaje, které obsahují:

• název přípravku,

• označení základní látky nebo látek s uvedením vědeckého názvu nebo lékopisného názvu základní látky,

• stupeň či stupně ředění,

• způsob a cestu podání,

• cílové druhy zvířat,

• velikost balení, druh obalu,

• obchodní firma a sídlo žadatele o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání žadatele o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a stejné údaje o výrobci nebo výrobcích, neshoduje-li se s osobou žadatele o registraci,

• počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristiku předložených vzorků,

• uvedení všech míst výroby a pro každé místo výroby s uvedením výrobních operací, které jsou zde prováděny a s dokladem, že výrobce je držitelem platného povolení k výrobě veterinárních přípravků v příslušném rozsahu,

• seznam zemí, kde je přípravek zaregistrován nebo kde je o jeho registraci žádáno, včetně kopií veškerých rozhodnutí o registraci nebo jiných povoleních k uvádění na trh, a seznam zemí, kde byla žádost o registraci přípravku zamítnuta nebo vzata zpět z důvodu bezpečnosti přípravku,

• jeden nebo více vzorků nebo návrh vnitřního a vnějšího prodejního obalu přípravku.

• 1. Dokumentace obsahující údaje o způsobu výroby a kontroly základní látky nebo látek a dokládající údaje o homeopatické povaze základní látky nebo látek s odkazem na odbornou literaturu; v případě homeopatických imunologických veterinárních přípravků obsahujících látky biologického původu se dále uvede popis opatření k zajištění nepřítomnosti patogenních organismů v přípravku.

• 1. Výrobní a kontrolní dokumentace pro každou lékovou formu a popis způsobu ředění a potenciace.

• 1. Údaje prokazující stabilitu přípravku.

• 1. Návrh na ochrannou lhůtu

HLAVA VI

ODPOVĚDNOST ODBORNÍKŮ PODÍLEJÍCÍCH SE NA SESTAVENÍ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE

Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci jsou před předložením Veterinárnímu ústavu sestaveny odborníky s nezbytnou technickou nebo odbornou kvalifikací.

Podle jejich příslušné kvalifikace je úlohou odborníků:

• a) provádět takovou činnost, která spadá do jejich specializace (analytická činnost, farmakologie a podobné experimentální vědy, klinická hodnocení), a popisovat objektivně získané výsledky kvalitativním a kvantitativním způsobem;

• b) popisovat svá pozorování v souladu s touto přílohou a uvádět

• 1. v případě analytiků, zda veterinární přípravek odpovídá uvedenému složení, a uvést zdůvodnění kontrolních metod použitých výrobcem,

• 1. v případě farmakologů a příslušně kvalifikovaných specialistů toxicitu veterinárního přípravku a pozorované farmakologické vlastnosti a dále, zda po podání veterinárního přípravku, za běžných podmínek použití a při dodržení doporučené ochranné lhůty, neobsahují potraviny získané od ošetřených zvířat rezidua, která by mohla představovat riziko pro zdraví spotřebitele,

• 1. v případě klinických lékařů, zda u zvířat ošetřených veterinárním přípravkem zjistili účinky odpovídající informacím předloženým výrobcem podle § 27 zákona, zdaje veterinární přípravek dobře snášen, jakou dávku navrhují a jaké jsou kontraindikace a případné nežádoucí účinky;

• c) předkládat odůvodnění pro případné využití odkazů na zveřejněné údaje podle § 27 odst. 12 zákona.

HLAVA VII

PODMÍNKY, ZA KTERÝCH LZE STANOVIT, ŽE VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVEK URČENÝ PRO ZVÍŘATA, OD KTERÝCH JSOU ZÍSKÁVÁNY ŽIVOČIŠNÉ PRODUKTY PRO VÝŽIVU ČLOVĚKA, LZE VYDÁVAT BEZ LÉKAŘSKÉHO PŘEDPISU

(1) O veterinárním přípravku určeném pro zvířata, od kterých jsou získávány živočišné produkty pro výživu člověka, lze rozhodnout, že jej lze vydávat bez lékařského předpisu, pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

• a) podávání veterinárního přípravku nevyžaduje žádné zvláštní znalosti nebo schopnosti,

• b) veterinární přípravek nepředstavuje přímé nebo nepřímé riziko pro ošetřené zvíře nebo zvířata, osobu podávající přípravek ani pro životní prostředí, a to ani při jeho nesprávném použití;

• c) souhrn údajů o veterinárním přípravku neobsahuje upozornění na možné závažné nežádoucí účinky, které mohou vzniknout i v důsledku jeho správného použití,

• d) předmětný veterinární přípravek ani jiný veterinární přípravek obsahující stejnou léčivou látku nebyl předmětem častého předkládání zpráv o závažných nežádoucích účincích,

• e) souhrn údajů o přípravku neuvádí kontraindikace spojené s ostatními běžně používanými veterinárními přípravky, jejichž výdej není vázán na lékařský předpis,

• f) nejsou stanoveny zvláštní podmínky pro uchovávání veterinárního přípravku,

• g) veterinární přípravek nepředstavuje riziko pro bezpečnost spotřebitele, pokud jde o zbytky léčivých nebo pomocných látek obsažených v přípravku v potravinách získaných od zvířat, u kterých byl takový přípravek použit, a to ani v případě jeho nesprávného použití,

• h) veterinární přípravky nepředstavuje riziko pro zdraví veřejnosti nebo zdraví zvířat s ohledem na vývoj rezistence k antimikrobním látkám nebo k antihelmintikům, a to ani v případě jeho nesprávného použití.

HLAVA VIII

POŽADAVKY NA BARVIVA POUŽITÁ VE VETERINÁRNÍCH PŘÍPRAVCÍCH

• 1. Ve veterinárních přípravcích lze použít pouze barviva, která jsou povolena v potravinách a která jsou uvedena v jiném právním předpisu^13c).

• 1. Žadatel doloží, že barviva použitá ve veterinárních přípravcích splňují požadavky na identitu a čistotu v souladu s jiným právním předpisem^13b).

• 1. Pro zkoušení identity a čistoty barviv použitých ve veterinárních přípravcích používá žadatel metody a postupy uvedené v jiném právním předpisu^13f).

^13a) Vyhláška č. 4/2008 Sb., kterou se stanoví druhy a podmínky použití přídatných látek a extrakčních rozpouštědel při výrobě potravin.

^13b) Příloha č. 1 vyhlášky č. 54/2002 Sb., kterou se stanoví zdravotní požadavky na identitu a čistotu přídatných látek, ve znění pozdějších předpisů.

^13c) Vyhláška č. 86/2008 Sb., o stanovení zásad správné laboratorní praxe v oblasti léčiv.

^13d) Vyhláška č. 356/2004 Sb., o sledování (monitoringu) zoonóz a původců zoonóz a o změně vyhlášky č. 299/2003 Sb., o opatřeních pro předcházení a zdolávání nákaz a nemocí přenosných ze zvířat na člověka.

^13e) Příloha č. 4 vyhlášky č. 4/2008 Sb., kterou se stanoví druhy a podmínky použití přídatných látek a extrakčních rozpouštědel při výrobě potravin.

^13f) Vyhláška č. 211/2004 Sb., o metodách zkoušení a způsobu odběru a přípravy kontrolních vzorků, ve znění pozdějších předpisů.

• 1. V příloze č. 5 části A bod 7 zní:

• „7. Na vnějším obalu lze uvést informaci o způsobu výdeje nebo prodeje přípravku, a to těmito slovy: „Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis“ nebo „Výdej léčivého přípravku možný bez lékařského předpisu“ nebo „Výdej léčivého přípravku možný i bez lékařského předpisu s omezením“ nebo „Léčivý přípravek je zařazen mezi vyhrazená léčiva“.“.

Čl. II

Přechodné ustanovení

Správní řízení zahájená přede dnem nabytí účinnosti této vyhlášky se dokončí podle dosavadních právních předpisů.

Čl. III

Účinnost

Tato vyhláška nabývá účinnosti 15. dnem ode dne jejího vyhlášení.

Ministryně zdravotnictví:

Mgr. Jurásková, Ph.D., MBA v. r.

Ministr zemědělství:

Ing. Šebesta v. r.