Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 września 2020 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

2) specyfikacje materiałów wyjściowych zawierające:

3) specyfikacje produktów pośrednich i produktów luzem są dostępne, jeżeli jest to zasadne, i zawierają kryteria zwolnienia i maksymalny okres przechowywania;

4) specyfikacje bezpośrednich materiałów opakowaniowych zawierające kryteria zwolnienia;

5) jeżeli ma to zastosowanie, specyfikacje innych materiałów, które są wykorzystywane w procesie wytwarzania i mogą mieć krytyczny wpływ na jakość (np. wyrobów medycznych stosowanych razem z ATMP, materiałów i materiałów zużywalnych, takich jak naczynia, dyski lub koraliki opłaszczone przeciwciałami monoklonalnymi, które są aktywne biologicznie i mogą mieć wpływ na komórki);

6) definicja serii, produkty wytworzone z różnych materiałów wyjściowych powinny być uznane za odrębne serie;

7) instrukcje wytwarzania (zawierające opis najważniejszych urządzeń, które są używane) oraz kontrole wewnątrzprocesowe;

8) specyfikacje produktów końcowych, w szczególności:

9) strategia kontroli w przypadkach, gdy wyniki badań materiałów wyjściowych, półproduktów lub produktu końcowego nie są dostępne przed zwolnieniem produktu, jeżeli dotyczy (pkt 11.37-11.42);

10) instrukcje pakowania dla każdego produktu, szczególną uwagę należy zwrócić na zapewnienie identyfikowalności produktu; w odniesieniu do zarejestrowanych ATMP, kod identyfikacyjny donacji otrzymany z banku tkanek / banku krwi powinien zostać umieszczony na opakowaniu zewnętrznym lub, w przypadku gdy nie ma opakowania zewnętrznego, na opakowaniu bezpośrednim. Inne wymagania dotyczące etykietowania są zawarte w art. 11 i 12 rozporządzenia nr 1394/2007.

1) zapisy dotyczące odbioru każdej dostawy surowców, materiałów wyjściowych, produktów luzem, produktów pośrednich, a także bezpośrednich materiałów opakowaniowych; zapisy dotyczące odbioru powinny zawierać:

2) zapisy wytwarzania serii powinny być przechowywane dla każdej wyprodukowanej serii; powinny zawierać następujące informacje:

3) wyniki badań zwolnieniowych;

4) zapisy z monitoringu środowiska;

5) program ciągłego badania stabilności zgodnie z pkt 12.37-12.39 (w odniesieniu do zarejestrowanych ATMP);

6) wyniki inspekcji wewnętrznych powinny być dokumentowane; raporty powinny zawierać wszystkie obserwacje z inspekcji i propozycje działań korygujących (jeżeli ma to zastosowanie); oświadczenia o podjętych działaniach następczych również powinny zostać zapisane.

1) kwalifikację obiektów i wyposażenia;

2) walidację procesu wytwarzania (wymagania odnośnie do badanych ATMP są opisane w pkt 10.36-10.47);

3) walidację istotnych metod analitycznych;

4) konserwację i kalibrację sprzętu;

5) procedury czyszczenia;

6) monitorowanie środowiska;

7) postępowania wyjaśniające w zakresie odchyleń i niezgodności;

8) procedury rozpatrywania reklamacji lub wycofania produktów z obrotu.

1) kod identyfikacyjny donacji nadany przez bank tkanek i komórek lub bank krwi; w przypadku komórek i tkanek (takich jak np. linie komórkowe), które nie są objęte zakresem stosowania przepisów dotyczących ustalenia norm jakości i bezpiecznego oddawania, pobierania, testowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich lub ustanawiających normy jakości i bezpiecznego pobierania, testowania, przetwarzania, przechowywania i dystrybucji krwi ludzkiej i składników krwi, powinny być przechowywane informacje pozwalające na identyfikację dawcy;

2) wewnętrzny kod (lub inny system identyfikacji), który jest tworzony przez wytwórcę w celu jednoznacznej identyfikacji tkanek, komórek wykorzystanych jako materiały wyjściowe w całym procesie wytwarzania aż do zwolnienia serii; wytwórca musi zapewnić, że zawsze można ustalić związek między wewnętrznym kodem a kodem identyfikacji donacji; w przypadku materiałów wyjściowych, które nie są objęte zakresem stosowania przepisów dotyczących norm jakości i bezpiecznego oddawania, pobierania, testowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich (normy jakości i bezpiecznego pobierania, testowania, przetwarzania, przechowywania i dystrybucji krwi ludzkiej i składników krwi), należy zawsze zapewnić możliwość ustalenia związku między wewnętrznym kodem a identyfikacją dawcy;

3) identyfikacja (w tym numer serii) krytycznych surowców i innych substancji mających kontakt z komórkami lub tkankami stosowanymi jako materiały wyjściowe, które mogą mieć znaczący wpływ na bezpieczeństwo końcowego ATMP (np. odczynniki pochodzenia biologicznego, rusztowania, matryce); w odniesieniu do materiałów biologicznych należy również opisać identyfikację dostawcy, gatunku i anatomicznego elementu źródłowego;

4) dane identyfikacyjne (w tym numer serii) wszystkich innych substancji czynnych zawartych w ATMP, jeżeli dotyczy.

1) ustaloną nazwę produktu oraz, gdy ma to zastosowanie, kod wewnętrzny;

2) numer serii nadany przy przyjęciu;

3) warunki przechowywania;

4) status materiału (np. w trakcie kwarantanny, w trakcie badań, zwolniony, odrzucony);

5) termin ważności lub termin ponownego badania.

1) ustaloną nazwę produktu oraz, gdy ma to zastosowanie, kod wewnętrzny;

2) numer serii nadany przy przyjęciu;

3) warunki przechowywania;

4) status materiału (np. w trakcie kwarantanny, w trakcie badań, zwolniony, odrzucony);

5) termin ważności lub termin ponownego badania.

1) wydzielone pomieszczenia;

2) przeznaczenie całego obiektu produkcyjnego lub wydzielonych obszarów do prowadzenia produkcji kampanijnej, zgodnie z pkt 4.26;

3) stosowanie „zamkniętych systemów” produkcji i transportu materiałów oraz produktu między urządzeniami;

4) stosowanie śluz i kaskady ciśnień w celu ograniczenia potencjalnych zanieczyszczeń powietrza w określonym obszarze;

5) wykorzystanie technologii, wykorzystującej wyposażenie jednorazowego użytku;

6) odpowiednie procedury czyszczenia; procedury czyszczenia (np. technika, liczba etapów sanityzacji) powinny zostać dostosowane do właściwości produktu i procesu wytwarzania; w celu określenia niezbędnych procedur czyszczenia lub dekontaminacji, i ich częstotliwości, należy zastosować analizę ryzyka; jako minimum powinno się przeprowadzać odpowiednie czyszczenie lub dekontaminację po każdej serii; czyszczenie i dekontaminacja powinny być zwalidowane, jak wyjaśniono w pkt 10.28-10.35;

7) inne odpowiednie środki techniczne, takie jak przeznaczenie niektórych części urządzeń (np. filtrów) dla danego rodzaju produktu o danym profilu ryzyka;

8) inne odpowiednie środki organizacyjne, takie jak pozostawianie odzieży roboczej lub ochronnej w obszarach, gdzie produkowane są produkty o wysokim ryzyku zanieczyszczenia, właściwe sposoby postępowania z odpadami, zanieczyszczonymi popłuczynami, brudną odzieżą lub nakładające ograniczenia na przepływ personelu.

1) przygotowanie roztworów, które w trakcie procesu są poddawane filtracji sterylizującej, powinno być wykonywane przynajmniej w obszarze czystym klasy C;

2) podczas procesu wytwarzania wektorów wirusowych etap wzrostu przed filtracją sterylną może być wykonywany w krytycznej strefie czystej klasy A w otoczeniu klasy C lub filtracja sterylna oraz napełnianie powinny być wykonywane w krytycznej strefie czystej klasy A w otoczeniu klasy B, chyba że stosowany jest system zamknięty ze sterylnymi połączeniami.

1) elementy, urządzenia, rurociągi i inne instalacje zostały zainstalowane zgodnie ze specyfikacją wymagań użytkownika;

2) instrukcje obsługi i konserwacji zostały dostarczone, jeżeli dotyczy;

3) aparatura kontrolno-pomiarowa jest odpowiednio kalibrowana i, gdy ma to zastosowanie, powiązane alarmy działają.

1) zidentyfikowanie czynników, które wpływają na skuteczność procesu czyszczenia (np. operatorzy, czas płukania, czyszczenie sprzętu i ilość stosowanych środków czyszczących), w przypadku zidentyfikowania zmiennych czynników w badaniach walidacji czyszczenia należy zastosować najgorszy przypadek;

2) odstęp czasu między wytwarzaniem i czyszczeniem, a także czyszczeniem i ponownym użyciem, aby określić maksymalny dopuszczalny odstęp czasu między tymi działaniami;

3) stosowanie materiałów symulujących może być uzasadnione w przypadku niedoboru materiałów wyjściowych.

1) szczegółowe procedury czyszczenia dla każdego elementu urządzenia: podejścia polegające na grupowaniu (projekt zakłada, że walidacja skrajnych warunków jest reprezentatywna dla walidacji pośrednich poziomów) są dopuszczalne, jeżeli zostanie to odpowiednio uzasadnione (np. czyszczenie zbiorników procesowych o tym samym rodzaju konstrukcji, ale o różnej pojemności); jeśli podobne typy urządzeń są zgrupowane razem, należy uzasadnić wybór specyficznego urządzenia do walidacji czyszczenia; wybór urządzenia powinien być reprezentatywny dla najgorszego przypadku (np. zbiornika o większej pojemności);

2) procedura próbkowania: próby należy pobrać metodą wymazową, metodą popłuczyn lub innymi metodami, w zależności od rodzaju stosowanych urządzeń produkcyjnych; materiały stosowane do pobierania prób i stosowane metody nie mogą wpływać na wynik badania; w przypadku wymazów należy pobrać próby z miejsca określonego jako najgorszy przypadek; należy wykazać, że odzysk z urządzenia jest możliwy dla stykającego się z nim produktu oraz stosowanego materiału próbnika i dla każdej użytej metody; odzysk z wszystkich próbkowanych z urządzenia materiałów mających kontakt z produktem musi być udowodniony dla wszystkich metod próbkowania;

3) zastosowane zwalidowane metody analityczne;

4) kryteria akceptacji, w tym naukowe uzasadnienie ustanowienia określonych limitów.

1) wykaz urządzeń i obszarów używanych w procesie - uwzględniając urządzenia pomiarowe, monitorujące i rejestrujące - wraz z ich statusem kalibracji;

2) wykaz metod analitycznych wraz ze sposobem ich walidacji, jeżeli dotyczy;

3) proponowane kontrole międzyoperacyjne wraz z kryteriami akceptacji i uzasadnienie ich wyboru;

4) dodatkowe badania, jeśli są wymagane, z kryteriami akceptacji;

5) plan poboru prób i jego uzasadnienie;

6) metody rejestracji i oceny wyników;

7) opis procesu certyfikacji i zwalniania serii, jeżeli ma zastosowanie;

8) specyfikacje produktu końcowego zgodne z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu.

1) eksploracyjne badanie kliniczne i pierwsze zastosowanie u ludzi - należy zwalidować badanie jałowości i obciążenie mikrobiologiczne; dodatkowo powinny zostać zwalidowane również inne badania mające na celu zapewnienie bezpieczeństwa pacjenta (np. kiedy stosowane są wektory retrowirusowe, należy zwalidować metodę analityczną do badania obecności części retrowirusa zdolnego do replikacji);

2) w trakcie rozwoju klinicznego należy potwierdzić przydatność metod analitycznych stosowanych do oceny krytycznych cech jakościowych (np. usuwania lub inaktywacji wirusa lub innych zanieczyszczeń pochodzenia biologicznego), nie jest wymagana pełna walidacja; badania aktywności biologicznej należy zwalidować przed głównymi badaniami klinicznymi;

3) główne badania kliniczne: należy zwalidować metody analityczne stosowane w celu zwolnienia serii i badań stabilności.

1) wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub pozwolenia na prowadzenia badania klinicznego;

2) odpowiednimi przepisami dotyczącymi wytwarzania produktów leczniczych, w tym z Dobrą Praktyką Wytwarzania;

3) odpowiednimi specyfikacjami produktu w kraju przeznaczenia (w przypadku eksportu).

1) niezbędnych informacji zawartych w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badania klinicznego w celu oceny, czy odpowiednie wymagania zostały spełnione, oraz

2) odpowiednich danych dotyczących całego procesu wytwarzania ATMP, w tym działań związanych z importem, jeżeli dotyczy.

1) wszystkie etapy wytwarzania, w tym kontrole i badania, zostały przeprowadzone zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniem na prowadzenie badania klinicznego;

2) specyfikacje dotyczące surowców, materiałów wyjściowych (łącznie z matrycami i urządzeniami, które są częścią składową ATMP) i materiałów opakowaniowych są zgodne z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego;

3) w przypadku produktów autologicznych (lub scenariusza zgodności doboru dawcy) sprawdzono zgodność między pochodzeniem materiału wyjściowego a biorcą (należy sprawdzić informacje na temat pochodzenia komórek lub tkanek);

4) substancje pomocnicze użyte w wytwarzaniu produktu końcowego są odpowiedniej jakości i zostały wyprodukowane w odpowiednich warunkach;

5) dla ATMP stosowane wyroby medyczne spełniają odpowiednie, ogólne wymagania dotyczące bezpieczeństwa stosowania w ramach prawodawstwa unijnego dotyczącego wyrobów medycznych i są one odpowiednie do zastosowania w produktach leczniczych skojarzonej terapii zaawansowanej;

6) w stosownych przypadkach bezpieczeństwo wirusowe i mikrobiologiczne oraz TSE wszystkich materiałów użytych przy wytwarzaniu serii są zgodne z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego;

7) wszystkie wymagane kontrole wewnątrzprocesowe i sprawdzenia, w tym monitorowanie środowiska, zostały przeprowadzone i istnieją odpowiednie zapisy;

8) wyniki badań kontroli jakości produktu końcowego są zgodne z odpowiednimi specyfikacjami;

9) dane z programu ciągłego badania stabilności umożliwiają certyfikację;

10) wpływ wszelkich odchyleń dotyczących wytwarzania produktów lub badań został oceniony i wszelkie dodatkowe kontrole i badania są zakończone;

11) wszystkie dochodzenia związane z certyfikowaną serią zostały zakończone i umożliwiają certyfikację serii;

12) program inspekcji wewnętrznych jest realizowany;

13) istnieją odpowiednie ustalenia dotyczące magazynowania i transportu;

14) obecność zabezpieczeń, jeżeli dotyczy.

1) zapewnienie, że osoby zaangażowane w proces certyfikacji i zwolnienia serii są odpowiednio wykwalifikowane i przeszkolone do wykonywania swoich zadań, oraz

2) przeprowadzanie audytów w celu potwierdzenia, że proces certyfikacji i zwolnienia serii jest zgodny z procedurą.

1) przeprowadzono dogłębną ocenę wpływu odchylenia, która przemawia za stwierdzeniem, że zdarzenie nie ma negatywnego wpływu na jakość, bezpieczeństwo lub skuteczność produktu, oraz

2) w stosownych przypadkach została oceniona konieczność włączenia odnośnej serii do programu ciągłego badania stabilności.

1) zatwierdzanie specyfikacji, instrukcji pobierania prób, metod badań i innych procedur kontroli jakości;

2) zatwierdzanie warunków badań zlecanych na zewnątrz;

3) kontrolę surowców, materiałów wyjściowych, wyrobów medycznych stosowanych w produktach leczniczych skojarzonej terapii zaawansowanej, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych (w tym ich zatwierdzanie lub odrzucanie); w przypadku produktów autologicznych lub produktów alogenicznych w procedurze dawcy zgodnego należy sprawdzić zgodność między pochodzeniem materiału wyjściowego a biorcą (należy sprawdzić informacje o pochodzeniu komórek, tkanek), gdy, wyjątkowo, wydawane są do produkcji materiały, dla których upłynął termin ważności, osoba odpowiedzialna za Dział Kontroli Jakości powinna zapewnić ich jakość przez odpowiednie powtórne badanie;

4) nadzór nad próbami referencyjnymi lub archiwalnymi materiałów i produktów leczniczych, jeżeli to właściwe;

5) zapewnienie wykonywania wszystkich niezbędnych badań i oceny związanych z nimi zapisów;

6) zapewnienie monitorowania stabilności produktów;

7) uczestniczenie w postępowaniach wyjaśniających związanych z jakością produktów.

1) nazwę materiału lub produktu leczniczego oraz, o ile ma to zastosowanie, postać farmaceutyczną;

2) numer serii oraz, o ile ma to zastosowanie, nazwę wytwórcy lub dostawcy;

3) odesłania do odpowiednich specyfikacji i procedur badawczych;

4) wyniki badań, łącznie z obserwacjami i obliczeniami oraz odesłania do Certyfikatów Analitycznych;

5) daty przeprowadzonych badań;

6) inicjały osób, które wykonały badania, lub inny odpowiedni system identyfikacji;

7) inicjały osób, które sprawdzały badania i obliczenia, o ile ma to zastosowanie, lub inny odpowiedni system identyfikacji;

8) jednoznaczne oświadczenie o zatwierdzeniu lub odrzuceniu bądź innej decyzji potwierdzone datą i podpisem osoby odpowiedzialnej;

9) odesłania do używanego sprzętu.

1) określenie badań, które mają być przeprowadzone, oraz odpowiednich metod badań podlegających transferowi;

2) określenie dodatkowych wymagań w zakresie szkoleń;

3) określenie wzorców i prób podlegających badaniom;

4) określenie wszelkich szczególnych warunków transportu i przechowywania badanych materiałów;

5) kryteria akceptacji.

1) etapy rozmrażania, mycia, wymiany buforu, odwirowania niezbędne do usunięcia roztworu konserwującego (np. DMSO), usunięcie zanieczyszczeń związanych z procesem (pozostałości roztworu konserwującego, martwych komórek), w tym filtrowanie;

2) tworzenie lub ponowne tworzenie zawiesiny, rozpuszczanie lub rozcieńczenie rozpuszczalnikiem lub buforem, dyspersja;

3) mieszanie produktu z własnymi komórkami pacjenta, z adiuwantem lub innymi substancjami dodanymi w celu podania pacjentowi (włączając matryce). Jednakże mieszanie wektora terapii genowej z komórkami autologicznymi jest czynnością wytwórczą, która powinna być prowadzona zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;

4) rozdzielenie produktu i stosowanie w osobnych dawkach, dostosowanie dawki (np. liczba komórek);

5) wprowadzenie do systemów dostarczania lub urządzeń chirurgicznych, przenoszenie do worka infuzyjnego lub strzykawki.

Załącznik nr 1 - Aneks 2 Wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych do stosowania u ludzi

	Rodzaj i źródło materiału	Przykładowy produkt	Zastosowanie przewodnika po etapach wytwarzania zaznaczone na szaro	Zastosowanie przewodnika po etapach wytwarzania zaznaczone na szaro	Zastosowanie przewodnika po etapach wytwarzania zaznaczone na szaro	Zastosowanie przewodnika po etapach wytwarzania zaznaczone na szaro
	1. Pochodzenie zwierzęce lub roślinne: nietransgeniczne	Heparyny, insulina, enzymy, białka, ekstrakty alergenów, surowice odpornościowe	Zestaw roślin, organów, tkanek lub płyn (zobacz zakres zastosowania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (patrz pkt B1 niniejszego Aneksu)	Cięcie, mieszanie lub przetwarzanie wstępne	Izolacja i oczyszczanie	Przygotowanie, napełnianie
	2. Wirus lub bakteria lub fermentacja lub hodowla komórek	Szczepionki wirusowe lub bakteryjne; enzymy, białka	Przygotowanie i utrzymanie, MCB (patrz pkt „Seria siewna i system bankowania komórek”), WCB, MVS, WVS	Hodowla komórek lub fermentacja	Inaktywacja, jeżeli to właściwe, izolacja i oczyszczanie	Przygotowanie, napełnianie
	3. Biotechnologia - fermentacja lub hodowla komórek	Produkty rekombinowane, MAb, alergeny, szczepionki	Przygotowanie i utrzymanie, MCB, WCB, MSL, WSL	Hodowla komórek lub fermentacja	Izolacja, oczyszczanie, modyfikacja	Przygotowanie, napełnianie
	4. Pochodzenia zwierzęcego: transgeniczne	Białka rekombinowane	Bank macierzysty i roboczy komórek transgenicznych	Pobranie, cięcie, mieszanie lub wstępne przetwarzanie	Izolacja, oczyszczanie i modyfikacja	Przygotowanie, napełnianie
	5. Pochodzenia roślinnego: transgeniczne	Białka rekombinowane, szczepionki, alergeny	Bank macierzysty i roboczy komórek transgenicznych	Hodowla, zbieranie (wytyczne HMPC dotyczące dobrych praktyk rolniczych EMEAQ/HMP C/246816/2005)	Ekstrakcja, izolacja, oczyszczanie i modyfikacja	Przygotowanie, napełnianie
	6. Pochodzenia ludzkiego	Enzymy otrzymywane z moczu, hormony	Zbiór płynu (mają zastosowanie wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, patrz wyjaśnienie w punkcie „Zakres”)	Mieszanie lub przetwarzanie wstępne	Izolacja i oczyszczanie	Przygotowanie, napełnianie
	7. Pochodzenia ludzkiego	Produkty pochodzące z komórek tkankowych	Oddawanie, pobieranie i testowanie tkanek lub komórek. Ludzkie tkanki i komórki muszą być zgodne z dyrektywą 2004/23/WE i dyrektywami zmieniającymi w zakresie tych etapów	Przetwarzanie wstępne, izolacja i oczyszczanie	Izolacja komórek, oczyszczenie hodowli, połączenie z elementami innymi niż komórkowe	Formowanie, połączenie, napełnianie