Legalize
Legalize / Česká republika / Vyhláška

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb

Typ Vyhláška
Publikace 2001-02-15
Stav Platný
Zdroj e-Sbírka
článků Not indexed
Historie novel JSON API

L - hliníkové víko odlučovací komory

M - pryžový těsnicí kroužek

[image omitted]

Obr. 2.9.18-3 Přístroj B pro aerodynamické stanovení jemných částic (pohled na vrchní desku shora, rozměry v milimetrech)

Postup pro rozprašovače

Usazování emitovaných kapiček se zkouší pomocí odlučovacího přístroje spojeného s naplněným rozprašovačem prostřednictvím vhodného spojovacího nástavce (adaptéru). Výpust přístroje vedoucí k odsávacímu zařízení je opatřena vhodným filtrem, např. o velikosti pórů 0,25 μm.

Při tomto postupu se pracuje se suchou odlučovací komorou. Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zda je spodní část přístroje umístěna na rovné vodorovné řádně upevněné podložce. K výpusti přístroje se připojí vhodné odsávací zařízení a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu procházelo hrdlem (60 ± 5) l/min vzduchu.

Nádržka rozprašovače se naplní tekutým přípravkem k inhalaci. Připraví se aplikátor a připojí se ke spojovacímu nástavci zařízení.

Zapne se odsávací zařízení přístroje a po 10 s se uvede do chodu rozprašovač. Po 60 s, není-li uvedeno jinak, se vypne rozprašovač a přibližně po dalších 5 s i odsávací zařízení a přístroj se rozebere. Pak se omyje vnitřní povrch hrdla i horní a spodní část komory a promývací tekutiny se převedou do odměrné baňky. Pak se vhodným rozpouštědlem promyje filtr a filtrační zařízení a tekutina se opět převede do vhodné odměrné baňky. V obou roztocích se stanoví obsah léčivé látky. Výsledky se vyjádří samostatně pro obě části přístroje v procentech vztažených na celé množství léčivé látky.

Postup pro tlakové inhalátory

Spojovací nástavec (adaptér) pro nasazení ventilu se posune ke konci hrdla tak, že po nasazení aplikátoru má zařízení souhlasnou polohu s vodorovnou osou hrdla a konec ventilu s tlakovou nádobkou směřuje nahoru a shodně s celým přístrojem leží ve svislé rovině.

Při tomto postupu se pracuje se suchou odlučovací komorou. Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zda je spodní část přístroje umístěna na rovné vodorovné řádně upevněné podložce tak, že konec ventilu s tlakovou nádobkou je ve svislé poloze. K výpusti přístroje se připojí vhodné odsávací zařízení a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu procházelo hrdlem (60 ± 5) l/min vzduchu.

Dávkovací ventil se připraví k činnosti tak, že se tlakovým inhalátorem třepe 5 s a jedna dávka se odstraní odstříknutím. Nejdříve za 5 s se inhalátorem znovu třepe a opět se jedna dávka odstříkne. To se opakuje ještě třikrát.

Pak se tlakovým inhalátorem třepe asi 5 s, zapne se odsávací zařízení a bezprostředně po zasunutí aplikátoru s ventilem do nástavce (adaptéru) se vystříkne jedna dávka. Sestavený inhalátor se pak vysune ze spojovací části přístroje, opět se jím třepe asi 5 s a po opětném zasunutí konce aplikátoru s ventilem do spojovací části se vystříkne další dávka. Celý postup se opakuje ještě osmkrát, vždy po protřepání mezi jednotlivými dávkami. Po vystříknutí desáté dávky se počká asi 5 s a odsávací zařízení se vypne. Přístroj se potom rozebere.

Filtr a filtrační zařízení se promyjí vhodným rozpouštědlem a stanoví se obsah léčivé látky v promývacím roztoku. Pak se vypočte množství léčivé látky získané z filtračního zařízení po uvedení ventilu do činnosti a výsledky se vyjádří v procentech vztažených na dávku uvedenou v označení na obalu.

Postup pro inhalátory prášku

Do odlučovací komory se odměří 25 ml vhodného rozpouštědla tak, aby pokrylo kotouč ze slinutého skla.

Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zda je spodní část odlučovače částic umístěna na rovné vodorovné řádně upevněné podložce. Aniž by se zasunul inhalátor, připojí se k výpusti přístroje vhodné odsávací zařízení a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu procházelo hrdlem (60 ± 5) l/min vzduchu.

Inhalátor se připraví k použití a pomocí vhodného spojovacího nástavce (adaptéru) se k přístroji připojí aplikátor. Potom se na 5 s zapne odsávací zařízení. Po vypnutí odsávání se inhalátor vyjme. Vystříkne se dalších devět dávek a přístroj se rozebere.

Filtrační zařízení se včetně filtru promyje vhodným rozpouštědlem a v roztoku se stanoví obsah léčivé látky. Poté se vypočte množství léčivé látky získané po vystříknutí z filtračního zařízení a výsledky se vyjádří v procentech vztažených na dávku účinné složky uvedenou v označení na obalu.

Stanovení dávky jemných částic a jejich distribuce podle velikosti

PŘÍSTROJ C (VÍCESTUPŇOVÝ KAPALINOVÝ ODLUČOVAČ)

Přístroj se skládá z prvního patra (předseparátoru), odlučovacích pater 2, 3, 4 a z filtračního patra 5, které s nimi tvoří celek, viz obrázky 2.9.18-4/6.

K odlučovacímu patru patří horní kovová přepážka (B), kterou prochází vstupní kovová trubice - tryska (A) s odlučovací deskou (D), skleněný válec (E) opatřený vzorkovacím okénkem (F), tvořící svislou stěnu patra, a vodorovná spodní kovová přepážka (G), kterou prostupuje trubice (H) spojující patro s nejbližším nižším patrem. Trubice (U) vedoucí do 4. patra je zakončena sadou trysek. Odlučovací deska (D) je zajištěna kovovým rámem (J) upevněným dvěma dráty (K) k objímce (L) na přepadové trubce (C). Vodorovný povrch sběrné desky je kolmý k ose přepadové trubky. Sběrné desky mají soustředné uspořádání.

Horní povrch odlučovací desky poněkud převyšuje okraj kovového rámu. Vybrání podél obvodu vodorovné příčky slouží ke správnému umístění skleněného válce. Skleněné válce jsou v přepážkách zajištěny těsněním (M) a dohromady jsou sepnuty šesti svorníky (N). Vzorkovací okénka se uzavírají zátkami. Spodní strana nižší přepážky čtvrtého patra má soustředný výstupek opatřený pryžovým těsnicím kroužkem (P), který utěsňuje okraj filtru zachycený v držáku filtru. Držák filtru (R) je konstruován jako miska se soustředným vybráním, v němž je zapuštěna perforovaná podpěra filtru (S). Soustava odlučovacích pater je sepnuta s držákem filtru pomocí dvou úchytných uzávěrů (T). Držák filtru je upraven pro filtry o průměru 76 mm. Na vstup do prvního patra se připojí vstupní díl tvořený trubkou s pravoúhlým kolenem - viz obrázek 2.9.18-7. Vzduchotěsnost spojení se zajistí pryžovým těsnicím kroužkem. Ke vstupnímu dílu, pomocí vhodného adaptéru, se vzduchotěsně připojí náustek inhalačního přípravku. Konec náustku je zarovnán s čelem vstupního dílu.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-4 Vícestupňový kapalinový odlučovač

Tab. 2.9.18-2 Specifikace dílů k obrázkům 2.9.18-4/6

Označení(1) Předmět Popis Rozměry(2)
A, H tryska-trubice kovová trubice zašroubovaná do mezistěny, zajištěná těsněním (C), s leštěným povrchem viz obrázek 2.9.18-5
B,G mezistěna kruhová, kovová deska 120
- průměr
- tloušťka viz obrázek 2.9.18-5
C těsnění např. PTFE podle potřeby k utěsnění trysky
D odlučovací deska disk ze slinutého skla porozita 0, průměr viz obrázek 2.9.18-5
E skleněný válec skleněná leštěná trubice
- výška, včetně těsnění 46
- vnější průměr 100
- tloušťka stěny 3,5
- vzorkovací okénko (F), průměr 18
- zátka do okénka ISO 24/25
J kovový rám kruhový rám profilu L se zářezem
- vnitřní průměr pro zachycení odlučovací desky
- výška 4
- tloušťka vodorovné části 0,5
- tloušťka svislé části 2
K drát ocelový drát spojující kovový rám s objímkou (dva pro každý rám)
- průměr 1
L objímka kovová objímka připojená šroubem k trysce
- vnitřní průměr vhodný k upevnění trysky
- výška 6
- tloušťka 5
M těsnění např. silikonové k upevnění skleněného válce
N svorník kovový svorník s maticí (6 párů)
- délka 205
- průměr 4
P O-kroužek těsnicí pryžový kroužek
- průměr × tloušťka 66,34 × 2,62
O O-kroužek těsnicí pryžový kroužek
- průměr × tloušťka 29,1 × 1,6
R držák filtru kovové pouzdro s podstavcem a výpustí viz obrázek 2.9.18-6
S podpěra filtru perforovaná kovová destička
- průměr 65
- průměr otvoru 3
- vzdálenost mezi středy otvorů 4
T úchytné uzávěry
U soustava trysek trubice (H) zakončená soustavou trysek viz obr. 2.9.18-5

^(1) Vztaženo na obr. 2.9.18-4.

^(2) Rozměry v milimetrech, tolerance podle ISO 2768-m, pokud není uvedeno jinak.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-5 Detaily kovové trubice a sběrné desky. Vlevo detaily zakončení trubice U vedoucí do 4. patra (vysvětlivky označení a rozměry viz tabulku 2.9.18-3 a obrázek 2.9.18-4).

[image omitted]

Obr. 2.9.18-6 Detaily filtračního patra (5. patro). Uvedeny rozměry (ø průměr). Návaznost na označení v tabulce 2.9.18-2.

Tab. 2.9.18-3 Rozměry^(1) trysky s odlučovací deskou

Druh Označení(2) 1. patro 2. patro 3. patro 4. patro Filtr (5. patro)
vzdálenost 1 9,5 (-,0+,5) 5,5 (-,0+,5) 4,0 (-,0+,5) 6,0 (-,0+,5) n
vzdálenost 2 26 31 33 30,5 0
vzdálenost 3 8 5 5 5 5
vzdálenost 4 3 3 3 3 n
vzdálenost 5 0 3 3 3 3
vzdálenost 6(3) 20 25 25 25 25
vzdálenost 7 n n n 8,5 n
průměr c 25 14 8,0 (±,1) 21 14
průměr d 50 30 20 30 n
průměr e 27,9 16,5 10,5 23,9 n
průměr f 31,75 (,0+,5) 22 14 31 22
průměr g 25,4 21 13 30 21
průměr h n n n 2,70 (±,5) n
průměr j n n n 6,3 n
průměr k n n n 12,6 n
poloměr(4) r 16 22 27 28,5 0
poloměr s 46 46 46 46 n
poloměr t n 50 50 50 50
úhel w 10° 53° 53° 53° 53°
úhel u n n n 45° n
úhel v n n n 60° n

^(1) Rozměry v milimetrech, tolerance podle ISO 2768-m, pokud není uvedeno jinak.

^(2) Vztahuje se k obrázku 2.9.18-5.

^(3) Včetně těsnění.

^(4) Vztaženo na střed komory.

n - Nevztahuje se na tuto položku.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-7 Vstupní díl. Rozměry v milimetrech, není-li uvedeno jinak.

Poznámky

(1) Materiál může být z hliníku nebo nerezové oceli.

(2) Strojní opracování z materiálu tvaru tyč kulatá (v průřezu) průměr 38 mm (1,5“).

(3) Díra 19 mm procházející celou tyčí.

(4) Seříznutí trubice přesně 45°.

(5) Vnitřek trubice a úkosu musí být hladký - cca 0,40 μm (16 μm) - leštěný.

(6) Zabroušení spojovacích míst trubice k dosažení vodotěsnosti.

(7) Dva díly trubice s vnitřním otvorem 19 mm se sestaví a po vyvrtání otvorů a vyřezání závitů M4 × 0,7 nebo 8-32 se sešroubují šrouby. Spoj uvnitř trubice musí být dokonalý, bez převisů a dutin.

Postup pro dávkované tlakové přípravky pro inhalaci

Do každého ze čtyř horních pater přístroje se odměří 20 ml vhodného rozpouštědla schopného rozpustit léčivou látku a nasadí se zátky. Nakloněním přístroje se navlhčí zátky, tím se vybijí elektrostatické náboje. Na patro č. 5 se vloží vhodný filtr a přístroj se sestaví. Na konci vstupního dílu se upevní vhodný adaptér náustku do takové polohy, aby konec náustku rozprašovače (inhalačního přípravku) byl po zasunutí ve vodorovné poloze shodné s osou vstupního dílu a rozprašovač byl v poloze odpovídající jeho použití. Výpust přístroje se spojí s vhodným odsávacím zařízením (vývěvou) a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby do vstupního dílu přicházelo (30 ± 1,5) l/min vzduchu. Pak se průtok vzduchu vypne.

Není-li v instrukcích pro pacienty předepsáno jinak, protřepává se 5 s inhalátorem a vystříkne se jednou do odpadu. Zapne se odsávání z přístroje. Konec náustku se vsune do spojovacího adaptéru přístroje a stlačí se ventil po dobu zaručující kompletní vystříknutí (podání). Odpojí se inhalátor od adaptéru a postup se opakuje. Má se uskutečnit jen minimální počet vystříknutí, běžně je tento počet nejvíce deset. Při tomto počtu vystříknutí má však být zaručeno přesné a správné stanovení dávky jemných částic. Po posledním vystříknutí se čeká 5 s a pak se vypne odsávání.

Filtrační patro přístroje se rozebere, opatrně se vyjme filtr a účinná složka se rozpouštědlem kvantitativně vyextrahuje. Pak se z přístroje vyjme vstupní díl a adaptér pro náustek a léčivá látka se opět vyextrahuje. Je-li třeba, vnitřek trubice vedoucí na první patro se propláchne rozpouštědlem, které je na prvním patře a které se pak nechá stéci na patro zpět. Léčivá látka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a sběrných desek všech tří horních pater přístroje, vždy do rozpouštědla, které je na daném patře tak, že se přístroj naklání a otáčí, přičemž je třeba dbát na to, aby tekutina nepřetekla na jiné patro.

Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství účinné složky obsažené v každém ze šesti objemů rozpouštědla.

Vypočte se dávka jemných částic (viz níže uvedené).

Postup pro inhalátory prášku

Na páté patro se vloží vhodný nízkoodporový filtr schopný kvantitativně zachytit léčivou látku a přístroj se sestaví. Přístroj se připojí k odsávacímu systému podle schématu na obrázku 2.9.18-8. Není-li předepsáno jinak, uskuteční se zkouška při průtokové rychlosti Q, použité ve zkoušce Stejnoměrnosti podané dávky prosáním 4 litrů vzduchu přes přístroj.

Ke vstupnímu dílu přístroje se připojí průtokoměr kalibrovaný na průtočný objem na výstupu z měřiče. Průtočný kontrolní ventil se nastaví tak, aby průtoková rychlost dosahovala požadované hodnoty Q (± 5 %). Pak se vypne průtok.

Nastaví se kritický průtok přes průtočný kontrolní ventil. U přístroje s připojeným inhalátorem se měří absolutní hodnoty tlaků na obou stranách kontrolního ventilu (odečítací místa P2 a P3 na obrázku 2.9.18-8). Poměr P3/P2 ≤ 0,5 určuje kritický průtok. Když není dosaženo požadovaných hodnot, použije se účinnější vakuová pumpa a měření se opakuje.

Do každého ze čtyř horních pater přístroje se odměří 20 ml vhodného rozpouštědla a nasadí se zátky. Nakloněním přístroje se navlhčí zátky, tím se vybijí elektrostatické náboje. Na konec vstupního dílu se nasadí vhodný adaptér pro náustek přípravku.

Inhalační práškový přípravek se připraví k použití podle instrukcí pro pacienty. Při běžícím odsávání a uzavření dvoucestného ventilu se vsune náustek přípravku do adaptéru vstupního dílu. Otevřením ventilu po doporučenou dobu T (± 5 %) se vefoukne (insufluje) prášek do přístroje. Postup se opakuje. Má se uskutečnit jen minimální počet podání, běžně je tento počet nejvíce deset. Při tomto počtu podání má však být zaručeno přesné a správné stanovení dávky jemných částic. Po posledním podání se čeká 5 s a pak se vypne odsávání.

Filtrační patro přístroje se rozebere, opatrně se vyjme filtr a léčivá látka se rozpouštědlem kvantitativně vyextrahuje. Pak se z přístroje vyjme vstupní díl a adaptér pro náustek a léčivá látka se opět vyextrahuje. Je-li třeba, vnitřek trubice vedoucí na první patro se propláchne rozpouštědlem, které je na prvním patře a které se pak nechá stéci na patro zpět. Léčivá látka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a ze sběrných desek všech tří horních pater přístroje, vždy do rozpouštědla, které je na daném patře tak, že se přístroj naklání a otáčí, přičemž je třeba dbát na to, aby tekutina nepřetekla na jiné patro.

Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství léčivé látky obsažené v každém z šesti objemů rozpouštědla.

Vypočte se dávka jemných částic (viz dále uvedené).

[image omitted]

Obr. 2.9.18-8 Aparatura k měření prášků pro inhalaci

Tab. 2.9.18-4 Specifikace dílů k obrázku 2.9.18-8

Označení Název Popis
A spojka vnitřní průměr ≥ 8 mm, např. krátká kovová spojka s odbočkou o menším průměru k P3
B vakuová hadice vnitřní průměr (8 ± 0,5) mm, délka (50 ± 10) cm, např. silikonová hadice vnějšího prů- měru 14 mm a vnitřního průměru 8 mm
C dvoucestný solenoidový ventil ústí s minimálním odporem průtoku vzduchu, vnitřní průměr ≥ 8 mm a maximální re- akční dobou 100 ms (např. typ 256-A08, Bürker GmbH, D-74653) nebo ekvivalentní
D vývěva vyhovuje kapacitou pro požadovanou rychlost toku vzduchu přes sestavenou aparaturu s práškovým inhalačním přípravkem připojeným k adapteru náustku (např. výrobky typ 1023, 1423 nebo 2565, Gast Manufacturing Inc., Benton Harbor, MI 49022), nebo ekvi- valentní; spojení vývěvy se solenoidovým ventilem pomocí krátké a/nebo široké (≥10 mm vnitřní průměr) vakuové hadice, spoje minimalizující ztrátu kapacity vývěvy
E časový spínač schopný řízení solenoidového ventilu v požadovaných intervalech (např. typ G814, RS Components International, Corby, NN17 9RS, UK) nebo ekvivalentní
P2, P3 manometry měření za podmínek stálého toku s převodníkem na absolutní tlak
F průtočný kontrolní ventil nastavitelný regulační ventil s maximem Cv ≥1, (např. typ 8FV 12LNSS, Parker Hanni- fin plc., Barnstaple, EX31 1NP, UK) nebo ekvivalentní

PŘÍSTROJ D („ANDERSENŮV“ VZORKOVAČ VELIKOSTÍ)

Andersenův 1 ACFM vzorkovač velikostí neživých částic z prostředí tvoří 8 hliníkových pater společně s konečnou filtrací. Jednotlivá patra jsou spojena a utěsněna těsněním (O-kroužek). V provedení používaném pro tlakové inhalátory, viz obrázek 2.9.18-9, kuželový vstup vzorkovače je připojen k pravoúhlému kovovému vstupnímu dílu popsanému na obrázku 2.9.18-7. Použije se vhodný adaptér ke vzduchotěsnému spojení náustku a vstupního dílu. Čelo náustku musí být zarovnáno s čelem vstupního dílu. V sestavě přístroje pro hodnocení práškových inhalačních přípravků umístí se na horní patro předseparátor sloužící k zachycení velkých, nevdechnutelných částic prášku. Připojí se ke vstupnímu dílu, viz obrázek 2.9.18-10. K dosažení vysoké průtokové rychlosti přes vzorkovač se připojí přístroj k odsávacímu systému přípojkou o vnitřním průměru ≥ 8 mm.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-9 Andersenův vzorkovač velikostí v úpravě pro tlakové přípravky pro inhalaci

[image omitted]

Obr. 2.9.18-10 Přípojka vstupního dílu k předseparátoru Andersenova přístroje

Materiál: hliník (lze poniklovat z důvodu chemické inertnosti).

S výjimkou označené, všechny další hrany srazit.

Povrchy strojově leštěné.

Vnitřek trubice zaleštěný na Ra 0,40 μm.

O-kroužek: rozměry: vnitřní průměr 29 mm, vnější průměr 32 mm, šířka 1,8 mm.

Postup pro tlakové inhalační přípravky

Andersenův přístroj se sestaví, včetně vhodného filtru a zajistí se jeho vzduchotěsnost. Na konci vstupního dílu se upevní vhodný adaptér náustku do takové polohy, aby konec náustku rozprašovače byl po zasunutí ve vodorovné poloze shodné s osou vstupního dílu a rozprašovač byl v poloze odpovídající jeho použití. Výstup z přístroje se spojí s vhodným odsávacím zařízením (vakuovou pumpou) a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby do vstupního dílu přicházelo (28,3 ± 1,5) l/min vzduchu. Pak se průtok vzduchu vypne.

Není-li v instrukcích pro pacienty předepsáno jinak, protřepává se 5 s inhalátorem a vystříkne se jednou do odpadu. Zapne se odsávání z přístroje. Náustek se vsune do adaptéru a z nádobky přípravku v převrácené poloze, stisknutím ventilu po dostatečnou dobu se uskuteční úplné vystříknutí (podání). Vyjme se inhalační přípravek z adaptéru a postup se opakuje. Má se uskutečnit jen minimální počet vystříknutí, běžně je tento počet nejvíce deset. Při tomto počtu vystříknutí má však být zaručeno přesné a správné stanovení dávky jemných částic. Po posledním vystříknutí se čeká 5 s a pak se vypne odsávání.

Přístroj se rozebere, opatrně se vyjme filtr a léčivá látka se rozpouštědlem kvantitativně vyextrahuje. Vyjme se vstupní díl a adaptér pro náustek a léčivá látka se opět vyextrahuje. Léčivá látka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a sběrných desek všech pater přístroje.

Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství léčivé látky obsažené v každém z devíti objemů roztoku.

Vypočte se množství léčivé látky (viz dále uvedené).

Postup pro inhalátory prášku

Aby Andersenův přístroj mohl být použit pro stanovení u práškových inhalačních přípravků, volí se jiná průtoková rychlost než 28,3 l/min. Dosud nejsou k dispozici všeobecná kalibrační data, a tudíž každý uživatel musí validovat zařízení při jím použitých podmínkách. Lze použít následující postup.

Přístroj se sestaví, připojí se předseparátor, vloží vhodný filtr a zajistí se vzduchotěsnost zařízení. K zajištění dostatečného zachycení částic se pokryjí povrchy všech desek glycerolem nebo jinou vhodnou viskózní tekutinou. Stejně se pokryje i předseparátor, případně by mohl obsahovat 10 ml vhodného rozpouštědla. Přístroj se připojí k odsávacímu systému tak, jak je uvedeno na obrázku 2.9.18-8.

Není-li předepsáno jinak, uskuteční se zkouška při průtokové rychlosti použité ve zkoušce Stejnoměrnost podané dávky prosáním 4 litrů vzduchu přes přístroj. K dosažení vyšší průtokové rychlosti, je-li potřebné, lze odstranit nejnižší patro ze sestavy přístroje. Ke vstupnímu dílu přístroje se připojí průtokoměr kalibrovaný na průtočný objem na výstupu z měřiče. Průtočný kontrolní ventil se nastaví tak, aby průtoková rychlost dosahovala požadované hodnoty Q (± 5 %). Kritická hodnota průtoku přes kontrolní ventil se nastaví tak, jak je popsáno pro přístroj C. Vypne se průtok vzduchu.

Inhalační práškový přípravek se připraví k použití podle instrukcí pro pacienty. Při běžícím odsávání a uzavření dvoucestného ventilu se vsune náustek přípravku do adaptéru vstupního dílu. Otevřením ventilu po doporučenou dobu T (± 5 %) se vefoukne (insufluje) prášek do přístroje. Postup se opakuje. Má se uskutečnit jen minimální počet vefouknutí, běžně je tento počet nejvíce deset. Při tomto počtu vefouknutí má však být zaručeno přesné a správné stanovení dávky jemných částic. Po posledním vefouknutí se čeká 5 s a pak se vypne odsávání.

Přístroj se rozebere, opatrně se vyjme filtr a léčivá látka se rozpouštědlem kvantitativně vyextrahuje. Vyjme se vstupní díl a adaptér pro náustek a léčivá látka se opět vyextrahuje. Léčivá látka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a ze sběrných desek všech pater přístroje.

Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství léčivé látky obsažené v každém z devíti objemů rozpouštědla.

Vypočte se dávka jemných částic (viz dále uvedené).

Výpočty

Z analýz roztoků se vypočte hmotnost léčivé látky na jedno vystříknutí pro každé patro a hmotnost léčivé látky na jedno vystříknutí ve vstupním dílu, adaptéru náustku i předseparátoru, tam kde byl použit. Celková hmotnost léčivé látky není menší než 75 % a není větší než 125 % průměrné podané dávky stanovené při zkoušce Stejnoměrnost podané dávky. Je-li celková hmotnost mimo uvedené rozmezí, zkouška se opakuje.

Počínaje filtrem, počítají se kumulativní hmotnosti pro vzorkové průměry částic na příslušných patrech (viz tabulku 2.9.18-5 pro přístroj C nebo tabulku 2.9.18-6 pro přístroj D). Interpolací se vypočte hmotnost léčivé látky pro částice menší než 5 μm, což je dávka jemných částic.

Podle potřeby, kde je to vhodné, nakreslí se graf kumulativních podílů léčivé látky v závislosti na vzorkovém průměru (viz tabulky 2.9.18-5/6) na logaritmickém pravděpodobnostním papíře a tento graf se použije ke stanovení hodnot hmotnostního množstevního středního aerodynamického průměru částic a geometrické standardní odchylky. Lze také použít i vhodných výpočetních metod.

Tab. 2.9.18-5 Výpočty pro přístroj C. Použití q1=60/Q, kde Q je průtoková rychlost v l/min.

Vzorkový průměr částic (μm) Hmotnost usazené léčivé látky na jedno vystříknutí (vefouknutí) Kumulativní hmotnost usazené léčivé látky na jedno vystříknutí (vefouknutí) Kumulativní podíl léčivé látky (%)
d4 = 1,7.q1 z 5. patra, m5* c4 = m5 f4 = (c4/c).100
d3 = 3,1.q1 z 4. patra, m4 c3 = c4 + m4 f3 = (c3/c).100
d2 = 6,8.q1 z 3. patra, m3 c2 = c3 + m3 f2 = (c2/c).100
z 2. patra, m2 c = c2 + m2 100

Tab. 2.9.18-6 Výpočty pro přístroj D, za podmínky použití 28,3 l/min

Vzorkový průměr částic (μm) Hmotnost usazené léčivé látky na jedno vystříknutí (vefouknutí) Kumulativní hmotnost na jedno vystříknutí (vefouknutí) Kumulativní podíl léčivé látky (%)
d7 = 0,4 z 8. patra, m8 c7 = m8 f7 = (c7/c).100
d6 = 0,7 ze 7. patra, m7 c6 = c7 + m7 f6 = (c6/c).100
d5 = 1,1 ze 6. patra, m6 c5 = c6 + m6 f5 = (c5/c).100
d4 = 2,1 z 5. patra, m5 c4 = c5 + m5 f4 = (c4/c).100
d3 = 3,3 ze 4. patra, m4 c3 = c4 + m4 f3 = (c3/c).100
d2 = 4,7 ze 3. patra, m3 c2 = c3+ m3 f2 = (c2/c).100
d1 = 5,8 z 2. patra, m2 c1 = c2 + m2 f1 = (c1/c).100
d0 = 9,0 z 1. patra, m1 c0 = c1 + m1 f0 = (c0/c).100
z 0. patra, m0 c = c0 + m0 100

2.9.19 Hodnocení kontaminace částicemi pod hranicí viditelnosti^1) [image omitted]

Podstata zkoušky. K hodnocení částic menších, než jsou částice viditelné, se použije vhodný přístroj, který na principu blokování světla umožňuje automatické stanovení velikosti částic přítomných v roztoku a počtu částic podle velikosti.

Přístroj se kalibruje disperzemi sférických částic CRL známých velikostí mezi 10 μm a 25 μm. Tyto standardní částice se dispergují ve vodě prosté částic R a je nutné předejít shlukování částic.

Hodnocená kontaminace injekcí a infuzí je tvořena nezáměrně přítomnými cizorodými, pohyblivými a nerozpuštěnými částicemi, jinými než plynové bubliny v roztocích.

Typy přípravků, pro které je tato zkouška požadována, a požadavky jsou uvedeny v příslušném článku.

Obecná opatření. Zkouška se provádí za podmínek omezujících kontaminaci částicemi, přednostně ve skříni s laminárním prouděním vzduchu.

Čisté skleněné nádoby prosté částic lze získat jejich pečlivým vymytím a vymytím filtračního zařízení bez membránových filtrů teplým roztokem detergentu a propláchnutím velkým množstvím vody R, aby se odstranily všechny stopy detergentu. Bezprostředně před vlastním použitím se omyje nádobí a příslušné části zařízení shora dolů, nejdříve zvenku a pak zevnitř vodou prostou částic R.

Se zkoušeným přípravkem se zachází opatrně, aby se nevnesly vzduchové bubliny, zejména při přemístění části přípravku do nádoby, v níž se uskutečňuje měření.

K ověření vhodnosti prostředí, v němž se zkouška provádí, čistoty nádob a kvality použité vody prosté částic R se uskuteční kontrolní zkouška. Při ní se hodnotí kontaminace částicemi v pěti vzorcích po 5 ml vody prosté částic R níže popsanou metodou. Jestliže počet částic velikosti 10 μm nebo větších přesahuje 25 částic pro spojených 25 ml, pak provozní podmínky zkoušky a další opatření nebyly dostatečné. Přípravné práce je nutné opakovat až do získání vyhovujících výsledků kontrolní zkoušky.

Postup zkoušky. Obsah vzorku v obalu se promíchá pomalým dvacetipětinásobným převrácením. Je-li třeba, opatrně se sejme pojistný uzávěr. Obal se zvnějšku očistí proudem vody prosté částic R a odstraní se uzávěr, aniž by došlo ke kontaminaci hodnoceného obsahu. Plynové bubliny z přípravku se odstraní dvouminutovým stáním.

Odeberou se čtyři dávky, každá o objemu nejméně 5 ml a spočítá se počet částic o velikosti stejné nebo větší než 10 μm a 25 μm.

Hodnocení. Z hodnocení se vyřadí výsledek získaný u první dávky a vypočte se průměrný počet částic ve zkoušeném přípravku.

Kritéria zkoušky A, B nebo C se použijí v příslušném článku léčivého přípravku.

Zkouška A

Roztoky pro infuze nebo roztoky pro injekce v obalech se jmenovitým objemem větším než 100 ml

^1) Pharmeuropa 11, 1, 50 (1999). Závazné od 1. 7. 1999

Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže průměrný počet přítomných částic ve zkoušené jednotce není vyšší než 25 částic v mililitru pro částice o velikosti 10 μm nebo větší a není vyšší než 3 částice v mililitru pro částice o velikosti 25 μm nebo větší.

Zkouška B

Roztoky pro infuze nebo roztoky pro injekce v obalech se jmenovitým objemem 100 ml nebo menším

Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže průměrný počet přítomných částic ve zkoušené jednotce není vyšší než 6000 částic v obalu pro částice o velikosti 10 μm nebo větší a není vyšší než 600 částic v obalu pro částice o velikosti 25 μm nebo větší.

Zkouška C

Prášky pro parenterální použití v obalech s jmenovitým objemem 100 ml nebo menším

Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže průměrný počet přítomných částic ve zkoušené jednotce není vyšší než 10 000 částic v obalu pro částice o velikosti 10 μm nebo větší a není vyšší než 1000 částic v obalu pro částice o velikosti 25 μm nebo větší.

“

„

2.9.22 Stanovení doby deformace lipofilních čípků [image omitted]

Podstata zkoušky. Účelem zkoušky je za definovaných podmínek stanovit čas potřebný k deformaci čípku umístěného ve vodném prostředí a vystaveného definované zátěži, která na něj působí.

Přístroj A. Přístroj, viz obrázek 2.9.22-1, se skládá ze skleněné trubice s plochým dnem, která má vnitřní průměr 15,5 mm a délku asi 140 mm. Trubice je nahoře uzavřena snímatelným plastickým krytem s otvorem o průměru 5,2 mm. Součástí přístroje je tyč o průměru 5,0 mm, která je u svého dolního konce rozšířená na průměr 12 mm. V jejím plochém dnu je upevněna kovová jehla délky 2 mm a o průměru 1 mm.

Tyč se skládá ze dvou částí, dolní část je z plastického materiálu a horní část je z plastického materiálu nebo kovu s diskem působícím jako zatížení. Horní a dolní část jsou buď spojeny (ruční verze), nebo rozpojeny (automatická verze). Hmotnost celé tyče je 30 g ± 0,1 g. Na horní části tyče je posuvná prstencová značka. Když se tyč zasune do skleněné trubice tak, aby se dotkla dna, prstencová značka se kryje s horním okrajem plastického krytu.

Postup. Skleněná trubice, obsahující 10 ml vody, se svisle umístí do vodní lázně vyhřáté na (36,5 ± 0,5) °C do hloubky nejméně 7 cm pod hladinu, aniž by se dotkla dna vodní lázně. Čípek se vloží do trubice špičkou napřed a následně se tyč volně provlékne otvorem krytu do skleněné trubice tak, až se kovová jehla dotkne plochého konce čípku. Upevní se kryt na trubici. Zaznamená se čas, kdy dojde k poklesu tyče na dno skleněné trubice, tj. kdy se prstencová značka kryje s horním okrajem plastického krytu.

[image omitted]

Obr. 2.9.22-1 Přístroj A pro stanovení doby deformace lipofilních čípků (rozměry v milimetrech)

Přístroj B. Přístroj, viz obrázek 2.9.22-2, se skládá z vodní lázně (B) a vnitřní trubice (A) vložené do lázně a upevněné v zátce. Vnitřní trubice má dolní otvor uzavřený zátkou. Zařízení je doplněno teploměrem. K zatížení čípku ve vnitřní trubici se použije jedna ze dvou vložek:

Postup zkoušky. Do vnitřní trubice se vlije 5 ml vody o teplotě (36,5 ± 0,5) °C, vloží se čípek hrotem dolů a na něj vložka (C1 nebo C2). Od tohoto okamžiku se začíná měřit čas. Dobu deformace (spojenou s táním nebo rozpouštěním) čípku udává čas, kdy lem skleněné tyčky (C1) nebo ocelová tyčka (C2) dosáhne zúženou část vnitřní trubice.

[image omitted]

Obr. 2.9.22-2 Přístroj B pro stanovení doby deformace lipofilních čípků (rozměry v milimetrech)

“

„

2.9.25 Uvolňování léčiva z léčivé žvýkací gumy [image omitted]

Podstata zkoušky

Léčivo se uvolní z léčivé žvýkací gumy mechanickým hnětením kousku gumy v malé komůrce, obsahující známý objem tlumivého roztoku.

Přístroj

Součástí přístroje napodobujícího žvýkání, viz obrázek 2.9.25-1, je komůrka o objemu asi 40 ml. Žvýkání napodobují dva proti sobě umístěné vodorovné písty, které se pohybují současně konstantní rychlostí. Ke konci zkoušky se písty mohou otáčet v opačném směru kolem své vlastní osy. Umožní to dosažení maximálního žvýkacího efektu.

Třetí, svislý píst („jazýček“) pracuje střídavě s oběma vodorovnými písty a zajišťuje správné umístění vzorku během zkoušky. Písty, jejichž vzájemná souhra musí být seřízena, pohání stlačený vzduch. Všechny součásti přístroje jsou z nerezavějící oceli.

Postup zkoušky

Komůrka se vytemperuje na teplotu (37 ± 0,5) °C a nastaví se rychlost pístů na potřebnou hodnotu. Pak se do komůrky přidá 20 ml tlumivého roztoku, obvykle o pH blízkém 6. Přístroj se nejprve uvede do chodu pouze s tlumivým roztokem, bez žvýkací gumy. Po 2 minutách se přístroj zastaví a tlumivý roztok se pipetou z komůrky odstraní a použije se jako kontrola při analýze. Do komůrky se potom přidá dalších 20 ml tlumivého roztoku a kousek přesně odvážené žvýkací gumy a přístroj se znovu uvede do chodu. Ve stanovených časových intervalech se pak odebírají vzorky roztoku a stanovuje se v nich množství uvolněného léčiva. Frekvence hnětení je obvykle nastavena na 60 cyklů za min. Zbytek gumy může být uchován pro další hodnocení.

[image omitted]

Obr. 2.9.25-1 Přístroj pro stanovení uvolňování léčiva z léčivé žvýkací gumy

2.9.26 Specifický povrch adsorpcí plynu [image omitted]

I Úvod

Specifický povrch prášku se určuje fyzikální adsorpcí plynu na povrchu pevné látky a měřením množství adsorbovaného plynu, které odpovídá monomolekulární vrstvě na povrchu látky. Fyzikální adsorpce závisí na relativně slabých silách (van der Waalsovy síly) mezi adsorbovanými molekulami plynu a adsorpčním povrchem zkoušeného prášku. Množství adsorbovaného plynu pak může být měřeno gravimetricky, volumetricky nebo metodou kontinuálního měření průtoku.

II Brunauerova, Emmettova a Tellerova teorie (BET) a stanovení specifického povrchu

II.1 Vícebodové měření

Údaje jsou zpracovávány podle rovnice adsorpční izotermy podle Brunauera, Emmetta a Tellera (BET):

1VaP0P-1=C-1VmC.PP0+1VmC, 1

v níž značí:

P - parciální tlak par adsorbovaného plynu měřený v rovnováze s povrchem při -196 °C, v pascalech,

P0 - tlak nasycených par adsorbovaného plynu v pascalech,

Va - objem plynu adsorbovaného při standardní teplotě a tlaku (STP) [tj. 273,15 K a atmosférický tlak 1,0133.10^5 Pa] v mililitrech,

Vm - objem plynu adsorbovaného při standardních podmínkách potřebný pro vytvoření zdánlivé monomolekulární vrstvy na povrchu vzorku v mililitrech,

C - bezrozměrná konstanta vztahující se k adsorpční enthalpii plynu adsorbovaného na vzorku prášku.

Měří se hodnota Va pro každou z nejméně tří hodnot P/P0 a vypočítá se hodnota BET podle vzorce:

1VaP0P-1.

Hodnoty BET se vynesou do grafu proti P/P0 podle rovnice (1). Tato závislost by měla být lineární obvykle v rozmezí relativního tlaku 0,05 až 0,3. Údaje jsou považovány za přijatelné, pokud korelační koeficient lineární regrese ® není menší než 0,9975, to znamená, že r^2 není menší než 0,995. Z vyplývající lineární závislosti jsou pomocí lineární regresní analýzy určovány směrnice přímky, která je rovna (C - 1)/VmC, a úsek na ose y, který se rovná 1/VmC. Z těchto hodnot je Vm počítáno jako 1/(směrnice + úsek), zatímco C je počítáno jako (směrnice/úsek) + 1. Z takto stanovené hodnoty Vm je pak specifický povrch S, v m^2. g^-1, vypočítán podle vztahu:

S=Vm.N.am.22400, 2

v němž značí:

N - Avogadrova konstanta (6,023.10^23 mol^-1),

a - účinný průřez jedné adsorbované molekuly v metrech čtverečních (0,162 nm^2 pro dusík a 0,195 nm^2 pro krypton),

m - hmotnost zkoušeného prášku v gramech,

22400 - objem v mililitrech, který zaujímá adsorbovaný plyn při standardních podmínkách (STP) při připuštění menších odchylek od ideálního plynu.

II.2 Jednobodové měření

Normálně jsou požadována nejméně tři měření hodnoty Va při různých hodnotách P/P0 pro stanovení specifického povrchu pomocí techniky měření adsorpce dynamicky protékajícího plynu (Metoda I) nebo pomocí volumetrického měření adsorpce plynu (Metoda II). Avšak za jistých okolností popsaných níže, může být přijatelné stanovení specifického povrchu prášku z jediného měření hodnoty Va při jediné hodnotě P/P0 jako je 0,300 (odpovídá 0,300 molu dusíku nebo 0,001038 molárního zlomku kryptonu). Hodnota Vm se pak vypočítá podle vztahu:

Vm=Va1-PP0. 3

Specifický povrch se pak vypočítá z hodnoty Vm podle výše uvedeného vztahu (2).

Metoda jednobodového měření může být použita přímo pro řadu vzorků daného materiálu, pro který je materiálová konstanta C mnohem větší než jedna. Tyto okolnosti mohou být ověřeny porovnáním hodnot specifického povrchu u řady vzorků prášků, které byly stanoveny jednobodovou metodou s hodnotami, které byly stanoveny vícebodovou metodou. Pokud jsou hodnoty z jednobodového měření a vícebodového měření velmi podobné, naznačuje to, že hodnota 1/C se blíží k nule.

Metoda jednobodového měření může být nepřímo použita pro řadu velmi podobných vzorků daného materiálu, pro který materiálová konstanta C není nekonečně velká, ale může být považována za invariantní. Za těchto okolností může být chyba metody jednobodového měření omezena nebo vyloučena použitím metody vícebodového měření, kterým se z BET diagramu určí konstanta C pro jeden vzorek z této řady. Konstanta C je zde vypočítána jako (1 + směrnice/úsek). Pak se Vm vypočítá z jediné hodnoty Va dané jedinou hodnotou P/P0 podle rovnice:

Vm=VaP0P-11C+C-1C.PP0. 4

Specifický povrch se pak vypočítá z hodnoty Vm podle výše uvedeného vztahu (2).

III Zkušební postupy

Tato část popisuje metody používané k přípravě vzorků, způsob měření adsorpce dynamicky protékajícího plynu (Metoda I) a způsob volumetrického měření adsorpce plynu (Metoda II).

III.1 Příprava vzorků

III.1.1 Odstranění plynu

Plyny a páry, které se mohou fyzikálně adsorbovat na povrchu vzorku po jeho výrobě a během jeho úpravy, manipulace a uchovávání, musí být před stanovením specifického povrchu vzorku odstraněny. Pokud se adsorbované plyny ze vzorku neodstraní, může být výsledný specifický povrch nižší nebo proměnný, protože přechodný povrch je pokryt molekulami předem adsorbovaných plynů nebo par. Protože povrch farmaceutických látek je velmi náchylný k adsorpci plynů, je k dosažení požadované přesnosti a správnosti měření jejich specifického povrchu odstranění předem adsorbovaných plynů a par kritickým parametrem.

Podmínky. Musí být zajištěny podmínky odplynění, aby byly získány reprodukovatelné BET diagramy, konstantní hmotností zkoušeného prášku a aby nenastaly žádné fyzikální a chemické změny zkoušeného prášku.

Podmínky odplynění, které jsou definovány teplotou, tlakem a časem, by měly být zvoleny tak, aby zajistily, co možná nejvíce reprodukovatelný skutečný povrch zkoušené pevné látky. Odplynění mnoha látek je často dosahováno použitím vakua nebo pročištěním vzorku proudem suchého nereaktivního plynu. V opačném případě se někdy používá zvýšené teploty ke zvýšení rychlosti, kterou nečistoty opouštějí povrch. Ale pozor, odplynění zahříváním vzorku může změnit povahu jeho povrchu a nemělo by se používat, pokud není specificky určeno jinak.

Pokud je použito zahřátí, doporučená teplota a doba odplyňování by měly být co nejnižší, aby se dosáhlo vysoce reprodukovatelných hodnot v přijatelném časovém intervalu. Pro odplyňování citlivých vzorků mohou být použity jiné odplyňovací metody, jako je cyklická metoda desorpce-adsorpce.

III.1.2 Plyny používané k adsorpci

Standardní postup je adsorpce dusíku při teplotě kapalného dusíku.

Pro prášky s nízkou hodnotou specifického povrchu (<1 m^2.g^-1), kde je adsorbovaný podíl nízký, je lepší použít krypton při teplotě kapalného dusíku, protože tento plyn vykazuje nízký tlak nasycených par a tím velmi snižuje chybu měření.

Všechny použité plyny musí být prosty vlhkosti.

III.1.3 Množství vzorku

Správná navážka vzorku je, když je povrch vzorku nejméně 1 m^2 při použití dusíku k adsorpci a 0,5 m^2 při použití kryptonu.

III.2 Měření

Protože množství plynu adsorbovaného za daného tlaku má sklon se zvětšovat při poklesu teploty, adsorpční měření se obvykle provádějí za nízké teploty. Měření se provádí při teplotě -196 °C, což je bod varu kapalného dusíku.

III.2.1 Metoda I: metoda dynamického průtoku

III.2.1.1 Princip metody

Plyny, které se doporučují použít k adsorpci při užití metody dynamického průtoku, jsou vysušený dusík nebo krypton. Jako nosný plyn, který se neadsorbuje za doporučených podmínek, se používá helium.

Pro rozmezí P/P0 0,05 až 0,30 se vyžadují minimálně tři směsi plynu vhodného k adsorpci s heliem.

Detekční plynoměr má poskytnout signál, který je přibližně úměrný objemu plynu, který jím prochází při definované teplotě a tlaku. Jedním z mnoha různých vhodných typů pro tento účel je detektor tepelné vodivosti s integrátorem. Musí být stanoveny minimálně tři hodnoty v doporučeném rozmezí P/P0 od 0,05 do 0,30.

III.2.1.2 Pracovní postup

Známá směs plynů, obvykle dusík a helium, se nechá procházet snímačem tepelné vodivosti, vzorkem, opět snímačem tepelné vodivosti a pak se vede k registračnímu potenciometru.

Při ponoření kyvety se vzorkem do kapalného dusíku vzorek adsorbuje dusík z mobilní fáze. To vyvede z rovnováhy snímač tepelné vodivosti a vygeneruje se impulz, který se zaznamená zapisovačem do grafu.

[image omitted]

Obr. 2.9.26-1 Schéma zařízení pro metodu dynamického průtoku

Při vyjmutí z chladicího média vznikne desorpční pík, který má stejnou plochu jako v opačném směru adsorpční pík. Desorpční pík je lépe definovatelný a je proto používán ke stanovení.

K provedení kalibrace se do systému vstříkne vhodný vzduch, který poskytne pík o obdobné velikosti jako je desorpční pík a získá se tak podíl adsorbovaného plynu na jednotku plochy píku (místo dusíku může být použit vzduch, protože má stejnou tepelnou vodivost).

Pro jednobodové stanovení se použije směs dusík/helium. Několik takových směsí nebo směsi dvou proudů plynů pak se použije pro vícebodové stanovení.

Výpočet je v podstatě stejný jako pro volumetrickou metodu.

III.2.2 Metoda II: volumetrická metoda

III.2.2.1 Princip metody

Při užití volumetrické metody, viz obrázek 2.9.26-2, je plynem doporučeným k adsorpci dusík. Ten je vháněn do evakuovaného prostoru nad vzorkem, který byl předem zbaven veškerého plynu, a dosáhne se tak definovaného rovnovážného tlaku plynu P. Proto použití helia jako nosného plynu není nezbytné. Helium se ale může použít pro jiné účely, jako je měření objemu, který nebyl obsazen.

Protože se zde používá k adsorpci místo směsi plynů pouze čistý plyn, jsou u této metody odstraněny rušivé vlivy tepelné difuze.

III.2.2.2 Pracovní postup

K zabránění znečištění čistého povrchu se vpustí malé množství vysušeného dusíku do zkumavky se vzorkem, zkumavka se vyjme, uzavře se zátkou a zváží se. Vypočítá se hmotnost vzorku. Zkumavka se vloží do přístroje pro volumetrické stanovení. Opatrně se sníží tlak ve zkumavce na 2,66 Pa nebo nižší.

Pokud princip činnosti zařízení vyžaduje stanovit zbytkový objem ve zkumavce, např. vpuštěním neadsorbovaného plynu, jako je helium, provede se tento postup v tomto bodě, který následuje po snížení tlaku ve zkumavce na 2,66 Pa nebo níže. Adsorpce plynného dusíku je pak měřena způsobem popsaným níže.

Zdvihne se Dewarova nádoba s kapalným dusíkem při teplotě -196 °C do definovaného bodu na kyvetě se vzorkem. Vpustí se objem dusíku dostatečný k dosažení relativního tlaku P/P0 rovno 0,10 ± 0,02. Změří se objem Va, který se adsorboval. Opakuje se měření Va při hodnotách P/P0 0,20 ± 0,02 a 0,30 ± 0,02.

Vyžadují se minimálně údaje ze tří měření. Další měření se mohou provést, a to zvláště ve výjimečných případech, kdy není při hodnotách P/P0 blízkých 0,3 dosaženo lineárního průběhu. Protože nelineární průběh se často získá při těchto hodnotách P/P0 nebo při hodnotách pod 0,05, nedoporučuje se měření v této oblasti. Zkouška linearity, zpracování údajů a výpočet specifického povrchu vzorku jsou popsány výše.

IV Referenční materiály

Funkčnost zařízení se pravidelně ověřuje za použití vhodných referenčních materiálů o známé ploše povrchu. Referenční materiály by měly mít podobnou plochu povrchu, jako má zkoušený vzorek.

[image omitted]

Obr. 2.9.26-2 Schéma přístroje pro volumetrickou metodu

“

„

3.1.1 Materiály pro obaly na lidskou krev a krevní složky [image omitted]

Poznámka: Pro materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na vodné roztoky pro intravenózní infuzi platí text 3.1.14.

Obaly z plastů pro odběr, uchovávání, zpracování a podávání krve a jejich složek mohou být vyrobeny z jednoho nebo více polymerů, které v případě potřeby mohou obsahovat určité přísady.

Jestliže je celý obal nebo jeho část vyrobena z materiálu uvedeného v lékopisu, jakost takového materiálu se kontroluje metodami popsanými v lékopise, viz 3.1.1.1 Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na lidskou krev a krevní složky.

Za normálních podmínek použité materiály a obaly vyrobené z takových materiálů neuvolňují monomery nebo jiné látky v množstvích, která by mohla být škodlivá nebo která by mohla způsobit abnormální změny krve nebo krevních složek.

“

„

3.1.1.1 Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na lidskou krev a krevní složky [image omitted]

Obsahují nejméně 55 % polyvinylchloridu a kromě vysokomolekulárního polymeru získaného polymerací vinylchloridu obsahují ještě různé přísady.

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na lidskou krev a krevní složky jsou definovány povahou a poměry složek použitých při jejich výrobě.

Výroba

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymeračními metodami zaručujícími, že obsah zbytkového vinylchloridu je menší než 1 μg v jednom gramu polymeru. Použitý výrobní postup je validován, aby se prokázalo, že výrobek vyhoví následující zkoušce:

Vinylchlorid. Nejvýše 1 μg/g; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 10 μl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se roztok zředí dimethylacetamidem R 1 : 1000.

Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, uzávěr se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Lahvička se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vinylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí injekční podkožní jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto zbylých 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 μl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 μg vinylchloridu). Nechá se stát 2 h. Základní roztok se uchovává v chladničce.

Standardní roztok vinylchloridu. Κ 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.

Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se přenese po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl a 10 μl standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 μg, asi 0,3 μg, asi 0,6 μg, asi 0,9 μg, asi 1,5 μg a asi 3 μg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Chromatografický postup se provádí obvykle za použití:

Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.

Provede se head-space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.

Přísady

Do polymerů se pro optimalizaci jejich chemických, fyzikálních a mechanických vlastností přidává určitý počet přísad, aby se přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se volí z následujícího seznamu, který specifikuje pro každý výrobek nejvyšší přípustný obsah.

V polymeru může být zjištěno velmi malé množství antioxidantů přidávaných do monomerního vinylchloridu.

K polymeru se nepřidává žádný antioxidant.

Pro barvení materiálu se použije pouze ultramarinová modř.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Bezbarvý nebo světle žlutý prášek, kuličky, granule nebo, po zpracování, průsvitné fólie různé tloušťky nebo obaly, se slabým pachem. Při spalování se vyvíjí hustý černý dým.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Ke 2,0 g zkoušeného materiálu se přidá 200 ml etheru prostého peroxidických látek R a vaří se 12 h pod zpětným chladičem. Zbytek (B) a roztok (A) se oddělí filtrací.

Roztok (A) se odpaří do sucha za sníženého tlaku ve vodní lázni při 30 °C. Zbytek po odpaření se rozpustí v 10 ml toluenu R (roztok A1). Zbytek (B) se rozpustí zahříváním na vodní lázni pod zpětným chladičem v 60 ml dichlorethanu R a zfiltruje se. Filtrát se přidá po kapkách a za silného třepání k 600 ml heptanu R zahřátého téměř k varu. Horká směs se zfiltruje horkým filtrem, aby se oddělil koagulát B1 a organický roztok. Organický roztok se ochladí, oddělí se vzniklá sraženina B2 a zfiltruje se zváženým filtrem ze slinutého skla (40).

A. Koagulát (B1) se rozpustí v 30 ml tetrahydrofuranu R a za stálého třepání se přidá po malých dávkách 40 ml ethanolu R. Filtrací se oddělí sraženina B3 a suší se ve vakuu při teplotě nejvýše 50 °C nad oxidem fosforečným R. Několik miligramů sraženiny B3 se rozpustí v 1 ml tetrahydrofuranu R. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a odpaří se do sucha v sušárně při teplotě 100 °C až 105 °C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) vysušené látky odpovídá spektru polyvinylchloridu CRL.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku C získaného ve zkoušce Přísady polymerů 01, 04 a 05 odpovídá spektru přísady polymerů 01 CRL.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 5,0 g se převede do spalovací baňky, přidá se 30 ml kyseliny sírové R a zahřívá se do vzniku černé sirupovité hmoty. Ochladí se a opatrně se přidá 10 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Směs se mírně zahřeje, nechá se ochladit a přidá se 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R; opakuje se střídavé odpařování a přidávání peroxidu vodíku do získání bezbarvé tekutiny. Objem tekutiny se sníží asi na 10 ml, ochladí se a zředí vodou R na 50,0 ml.

Roztok S2. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody na injekci R a hrdlo baňky se překryje kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu na (121 ±2) °C. Po zchladnutí se roztok sleje a doplní do 500 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S2 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). 100,0 ml roztoku S2 se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml hexanu R. Absorbance při 250 nm až 310 nm je nejvýše 0,25.

Redukující látky. Zkouška se provádí do 4 h od přípravy roztoku S2. Ke 20,0 ml roztoku S2 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška s 20 ml vody na injekci R. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml.

Primární aromatické aminy. Ke 2,5 ml roztoku A1 připraveného pro zkoušky totožnosti se přidá 6 ml vody R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS. Důkladně se protřepe, organická vrstva se oddělí a odstraní se. K vodné vrstvě se přidá 0,4 ml čerstvě připraveného roztoku dusitanu sodného R (10 g/l). Promíchá se a nechá 1 min stát. Přidá se 0,8 ml roztoku amidosíranu amonného R (25 g/l), nechá se stát 1 min a přidají se 2 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (5 g/l). Po 30 min není zbarvení roztoku intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně a stejným způsobem za použití 1 ml roztoku naftylaminu R (0,01 g/l) v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, 5 ml vody R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS místo vodné vrstvy (20 μg/g).

Přísady polymerů 01, 04 a 05. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R (tloušťka 1 mm).

Porovnávací roztoky. Připraví se roztoky 0,1 mg/ml přísady polymeru 01 CRL, přísady polymerů 04 CRL a přísady polymerů 05 CRL v toluenu R.

Na vrstvu se nanese do pruhů (30 mm × 3 mm) 0,5 ml roztoku A1 získaného při zkouškách totožnosti, dále se nanese po 5 μl každého porovnávacího roztoku a vyvíjí se toluenem R po dráze 15 cm. Vrstva se opatrně vysuší a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu se vyznačí pruh odpovídající přísadě polymerů 01 (RF asi 0,4).

Tento pruh silikagelu se sejme a třepe se 1 min se 40 ml etheru R. Zfiltruje se a filtr se propláchne ještě dvakrát 10 ml etheru R. Filtráty se spojí a odpaří do sucha. Hmotnost zbytku (C) je nejvýše 40 mg.

Vrstva se vystaví na 5 min působení par jodu. Na chromatogramu se vyznačí pruh odpovídající přísadám polymerů 04 a 05 (RF = 0). Tento pruh silikagelu se sejme a podobně se sejme odpovídající pruh silikagelu jako kontrolní vzorek. Oba vzorky se 15 min odděleně třepou se 40 ml methanolu R. Zfiltruje se a každý filtr se propláchne ještě dvakrát 10 ml methanolu R. Filtráty se spojí a odpaří do sucha. Rozdíl hmotností mezi oběma zbytky není větší než 10 mg.

Přísada polymerů 03. Sraženina B2 získaná při zkouškách totožnosti a nacházející se ve zváženém filtru se slinutého skla (40) se promyje ethanolem R. Vysuší se do konstantní hmotnosti nad oxidem fosforečným R a zváží se. Hmotnost sraženiny je nejvýše 20 mg.

Infračervené spektrum (2.2.24) zbytku odpovídá spektru přísady polymerů 03 CRL.

Baryum. Nejvýše 5 μg Ba/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,0 g se žíhá v křemenném kelímku. Zbytek se převede do 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a na vodní lázni se odpaří do sucha. Tento zbytek se převede do 20 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS.

Porovnávací roztok. Roztok obsahující 0,25 μg Ba/ml se připraví za použití základního roztoku barya (50 μg Ba/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 455,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 455,30 nm. Ověří se nepřítomnost barya v použité kyselině chlorovodíkové.

Kadmium. Nejvýše 0,6 μg Cd/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 10 ml roztoku S1 se odpaří do sucha. Zbytek se převede do 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R (10 ml/l), zfiltruje se a filtrát se zředí stejným roztokem kyseliny na 10,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové R (10 ml/l).

Změří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost kadmia v použité kyselině chlorovodíkové.

Vápník. Nejvýše 0,07 %; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok připravený pro stanovení barya.

Porovnávací roztok. Roztok obsahující 50,0 μg Ca/ml se připraví ze základního roztoku vápníku (400 μg Ca/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 315,89 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 315,60 nm. Ověří se nepřítomnost vápníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Cín. Nejvýše 20 μg Sn/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1 ml roztoku S1 se bezprostředně před použitím zředí vodou R na 10 ml.

Porovnávací roztok. Bezprostředně před použitím se do 50ml odměrné baňky obsahující 5 ml roztoku kyseliny sírové R 20% (V/V) přidají 2 ml základního roztoku cínu (5 μg Sn/ml) a zředí se vodou R na 50 ml.

Měří se emisní intenzita při 189,99 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 190,10 nm. Ověří se nepřítomnost cínu v použité kyselině chlorovodíkové.

Zinek. Nejvýše 0,2 %, stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,0 ml roztoku S1 se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku zinku (100 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.

Těžké kovy (2.4.8). Κ 10 ml roztoku S1 se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS a hydroxid sodný koncentrovaný RS, do vzniku slabě růžového zbarvení a zředí se vodou R na 25 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (50 μg/g). Porovnávací roztok se připraví ze základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Vodou extrahovatelné látky. 50 ml roztoku S2 se odpaří na vodní lázni do sucha a zbytek se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C do konstantní hmotnosti. Provede se slepá zkouška s vodou na injekci R. Hmotnost zbytku po korekci na slepou zkoušku je nejvýše 7,5 mg (0,3 %).

Stanovení obsahu

S 50,0 mg se provede spalování organických látek v kyslíku (2.5.10). Spalné produkty se absorbují do 20 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS. K získanému roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny dusičné R, 10,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS, 5 ml síranu amonno-železitého RS2 a 1 ml dibutylftalatu R. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,05 mol/l VS do červenožlutého zbarvení roztoku. Za stejných podmínek se provede slepá zkouška.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,25 mg polyvinylchloridu.

Sterilní a prázdné obaly se dále podrobí následujícím dodatečným zkouškám.

Roztok S3. Jestliže zkoušený obal obsahuje antikoagulační roztok, obal se před přípravou roztoku S3 vyprázdní a vnitřek se promyje 250 ml vody na injekci R při (20 ± 1) °C. Prázdný obal se naplní stejným objemem vody na injekci R jako byl objem roztoku. Obal se uzavře a ohřeje se v autoklávu tak, aby teplota tekutiny byla udržována 30 min na 110 °C. Po ochlazení se obal doplní vodou na injekci R na jeho jmenovitý objem a obsah se promíchá.

Porovnávací roztok. V baňce z borokřemičitého skla se voda na injekci R zahřívá 30 min v autoklávu při 110 °C.

Redukující látky. Množství roztoku S3 odpovídající 8 % jmenovitého objemu obalu se ihned po přípravě převede do baňky z borokřemičitého skla. Současně se v jiné baňce z borokřemičitého skla připraví za použití stejného objemu čerstvě připraveného porovnávacího roztoku kontrolní vzorek (slepá zkouška). Ke každému roztoku se přidá 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS a 1 ml kyseliny sírové zředěné RS. Nechá se stát 15 min za chránění před světlem. Do každého roztoku se přidá 0,1 g jodidu draselného R. Nechá se 5 min stát za chránění před světlem a potom se ihned titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku obou titrací je nejvýše 2,0 ml.

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K množství roztoku S3 odpovídajícímu 4 % jmenovitého objemu obalu se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok zůstane bezbarvý. Přidá se 0,4 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok zrůžoví. Přidá se 0,8 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 0,1 ml červeně methylové RS; roztok se zbarví oranžovočerveně nebo červeně.

Chloridy (2.4.4). 15 ml roztoku S3 vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,4 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 1,2 ml základního roztoku chloridů (5 μg Cl/ml) a 13,8 ml vody R.

Amonium (2.4.1) 5 ml roztoku S3 se zředí vodou R na 14 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce A na amonium (2 μg/g).

Vodou extrahovatelné látky. 100 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni do sucha. Za stejných podmínek se odpaří 100 ml porovnávacího roztoku (slepá zkouška). Vysuší se v sušárně do konstantní hmotnosti při 100 °C až 105 °C. Zbytek po odpaření roztoku S3 po korekci na slepou zkoušku váží nejvýše 3 mg

Absorbance (2.2.25). Změří se absorbance roztoku S3 při 230 nm až 360 nm proti porovnávacímu roztoku jako kontrolní tekutině. Při 230 nm až 250 nm je absorbance nejvýše 0,30 a při 251 nm až 360 nm je absorbance nejvýše 0,10.

Extrahovatelné přísada polymerů 01. Jako extrakční rozpouštědlo se použije líh 96% R zředěný vodou R tak, aby relativní hustota směsi měřená pyknometrem (2.2.5) byla 0,9389 až 0,9395.

Základní roztok. 0,100 g přísady polymerů 01 CRL se rozpustí v extrakčním rozpouštědle a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztoky:

(a) 20,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,

(b) 10,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,

(c) 5,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,

(d) 2,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,

(e) 1,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml.

Změří se absorbance (2.2.25) porovnávacích roztoků v maximu při 272 nm za použití extrakčního rozpouštědla jako kontrolní tekutiny. Ze závislosti absorbance na koncentraci přísady polymerů 01 se sestrojí kalibrační křivka.

Postup extrakce. Prázdný obal se odběrovou hadičkou s jehlou nebo adaptérem naplní do poloviny jmenovitého objemu extrakčním rozpouštědlem, předem ohřátým na 37 °C v dobře uzavřené baňce. Z obsahu se zcela odstraní vzduch a hadička se uzavře. Naplněný obal se bez třepání ponoří ve vodorovné poloze na (60 ±1) min do vodní lázně o teplotě (37 ± 1) °C. Obal se vyjme z vodní lázně, pozvolna se desetkrát převrátí a obsah se převede do skleněné baňky. Ihned se změří absorbance v maximu při 272 nm za použití extrakčního rozpouštědla jako kontrolní tekutiny. Koncentrace přísady polymerů 01 v miligramech na 100 ml extraktu se odečte z kalibrační křivky. Koncentrace je nejvýše:

Jestliže obaly obsahují antikoagulační roztok, vyhovuje tento roztok článku Solutiones anticoagulantes et sanguinem humanum conservantes a následující doplňující zkoušce.

Absorbance (2.2.25). Změří se absorbance antikoagulačního roztoku z obalu při 250 nm až 350 nm. Jako kontrolní tekutina se použije stejný antikoagulační roztok, který nebyl ve styku s materiálem obalu. Absorbance v maximu při 280 nm je nejvýše 0,5.

3.1.1.2 Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro hadičky používané v soupravách pro transfuzi krve a krevních složek [image omitted]

Poznámka: Tento text nahrazuje text stati 3.1.2 v ČL 97.

Obsahují nejméně 55 % polyvinylchloridu s bis(2-ethylhexyl)-ftalatem (přísada polymerů 01) jako změkčovadlem.

Výroba

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymeračními metodami zaručujícími, že obsah zbytkového vinylchloridu je menší než 1 μg v jednom gramu polymeru. Použitý výrobní postup je validován, aby se prokázalo, že výrobek vyhoví následující zkoušce:

Vinylchlorid. Nejvýše 1 μg/g, stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 10 μl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se 1 ml roztoku zředí dimethylacetamidem R na 1000 ml.

Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, uzávěr se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Nádobka se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vinylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí podkožní injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 μl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 μg vinylchloridu). Nechá se 2 h stát. Základní roztok se uchovává v chladničce.

Standardní roztok vinylchloridu. K 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.

Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se převede po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl a 10 μl standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 μg a asi 0,3 μg, 0,6 μg, 0,9 μg, 1,5 μg a 3 μg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.

Provede se head-space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Téměř bezbarvý nebo světle žlutý materiál ve formě prášku, kuliček, granulí, nebo po zpracování, hadičky se slabým pachem. Při spalování se vyvíjí hustý černý dým.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu před použitím rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

A. K 0,5 g se přidá 30 ml tetrahydrofuranu R a zahřívá se 10 min za míchání na vodní lázni v digestoři. Materiál se zcela rozpustí. Za míchání se po kapkách přidává methanol R a vzniklá zrnitá sraženina se odfiltruje a vysuší při 60 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24) sraženiny. 50 mg sraženiny se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu R a naleje se na sklíčko. Sklíčko se vysuší v sušárně při 80 °C, film se sejme a upevní v držáku spektrofotometru. Infračervené absorpční spektrum odpovídá spektru polyvinylchloridu CRL.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku (C) získaného při zkoušce Přísada polymerů 01 odpovídá spektru přísady polymerů 01 CRL.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 5,0 g se převede do spalovací baňky, přidá se 30 ml kyseliny sírové R a zahřívá se do vzniku černé sirupovité hmoty. Ochladí se a opatrně se přidá 10 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Směs se mírně zahřeje, nechá se ochladit a přidá se 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R; opakuje se střídavé odpařování a přidávání peroxidu vodíku do získání bezbarvé tekutiny. Objem tekutiny se sníží asi na 10 ml, ochladí se a zředí se vodou R na 50,0 ml.

Roztok S2. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody R a hrdlo baňky se překryje kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu při (121 ± 2) °C. Po zchladnutí se roztok sleje a doplní se na 500 ml

Vzhled roztoku. Roztok S2 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Přísada polymerů 01. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. Ke 2,0 g se přidá 200 ml etheru prostého peroxidických látek R a zahřívá se 8 h pod zpětným chladičem. Roztok se oddělí filtrací a odpaří se do sucha za sníženého tlaku na vodní lázni při 30 °C. Zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu R.

Porovnávací roztok. 0,8 g přísady polymerů 01 CRL se rozpustí v toluenu R a zředí se jím na 10 ml.

Čtení tohoto dokumentu nenahrazuje čtení příslušného vydání Sbírky zákonů. Neneseme odpovědnost za případné nepřesnosti vyplývající z převodu originálu do tohoto formátu.

Tento text je zveřejněn za vlastních podmínek opětovného použití zdroje e-Sbírka, nikoli pod licencí Legalize ani pod licencí volného díla. e-Sbírka
volné dílo (úřední díla podle § 3 písm. a) zákona č. 121/2000 Sb., autorského zákona)