Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

Tvrdý parafin

Synonymum. Paraffinum durum

CAS 8002-74-2

Je to čištěná směs tuhých nasycených uhlovodíků získaných hlavně z ropy. Může obsahovat vhodnou antioxidační přísadu.

Vlastnosti

Bezbarvá nebo bílá hmota. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, prakticky nerozpustný v lihu 96%. Roztavená zkoušená látka v denním světle nejeví fluorescenci.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. tvrdého parafinu.

B. Zkouška Kysele nebo zásaditě reagující látky, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Teplota tání (2.2.16). 50 °C až 61 °C.

Zkoušky na čistotu

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 15 g se přidá 30 ml vroucí vody R a silně se 1 min třepe. Směs se ochladí a vrstvy se oddělí. K 10 ml vodné vrstvy se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. K dalším 10 ml vodné vrstvy se přidá 0,1 ml červeně methylové RS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Polycyklické aromatické uhlovodíky. Použijí se zkoumadla pro absorpční spektrofotometru v ultrafialové oblasti. 0,50 g se rozpustí v 25 ml heptanu R a směs se převede do 125ml dělicí nálevky s nenamazanými zabroušenými částmi (zátka, uzavírací kohout). Přidá se 5,0 ml dimethylsulfoxidu R, silně se 1 min třepe a nechá se stát, dokud se nevytvoří dvě čiré vrstvy. Spodní vrstva se převede do druhé dělicí nálevky, přidají se 2 ml heptanu R a směs se silně protřepe. Nechá se stát, dokud se nevytvoří dvě čiré vrstvy. Spodní vrstva se oddělí a měří se absorbance (2.2.25) při 265 nm až 420 nm za použití kontrolní tekutiny, kterou je čirá spodní vrstva získaná silným třepáním 5,0 ml dimethylsufoxidu R s 25 ml heptanu R po dobu 1 min. Připraví se porovnávací roztok naftalenu R (7,0 mg/l) v dimethylsulfoxidu R a měří se absorbance tohoto roztoku v maximu při 278 nm za použití dimethylsulfoxidu R jako kontrolní tekutiny. Absorbance zkoušeného roztoku měřená při 265 nm až 420 nm není při žádné vlnové délce větší než jedna třetina absorbance porovnávacího roztoku při 278 nm.

Sírany (2.4.13). 2,0 g roztavené zkoušené látky se převedou do 50ml dělicí nálevky se zabroušenou zátkou. Přidá se 30 ml vroucí vody destilované R, 1 min se silně třepe a potom se zfiltruje. 15 ml filtrátu vyhovuje limitní zkoušce na sírany (150 µg/g).

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, název a množství přidaného antioxidantu.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Pepsini pulvis a Pergolidi mesilas znějí:

„

Pepsini pulvis [image omitted]

Pepsin práškový

Synonymum. Pepsinum

CAS 9001-75-6

Je to přípravek ze žaludeční sliznice prasat, skotu nebo ovcí. Obsahuje žaludeční proteinasy, které jsou účinné v kyselém prostředí (pH 1 až 5). Počítáno na vysušenou látku, účinnost je nejméně 0,5 Ph.Eur.j. v miligramu.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

Zvířata, ze kterých se pepsin získává, musí splňovat požadavky oprávněné autority na zdraví zvířat určených pro konzumaci lidmi.

Musí se dokázat, v jakém rozsahu dovolí výrobní postup inaktivaci nebo odstranění jakékoliv kontaminace viry nebo jinými původci infekce.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý krystalický nebo amorfní hygroskopický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%. Vodný roztok může slabě opalizovat a mít slabě kyselou reakci.

Zkouška totožnosti

30 mg modře fibrinové R se rozmělní v třecí misce a suspenduje se ve 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS2. Suspenze se filtruje přes filtrační papír, který se pak promývá kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS2 do získání bezbarvého filtrátu. Ve filtračním papíru se udělá otvor a modř fibrinová R se vymývá 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS2 do kuželové baňky. Před použitím se protřepe. Množství zkoušené látky odpovídající nejméně 20 Ph.Eur.j., se rozpustí ve 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS2 a pH se upraví na hodnotu 1,6 ±0,1. 1 ml tohoto roztoku se přenese do zkumavky obsahující 4 ml suspenze modře fibrinové R, promíchá se, umístí se za opatrného protřepávání do vodní lázně při 25 °C. Současně se stejným způsobem provede slepá zkouška za použití 1 ml vody R. Po 15min zahřívání je kontrolní roztok získaný při slepé zkoušce bezbarvý a roztok se zkoušenou látkou je modrý.

Zkoušky na čistotu

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 0,500 g se suší 4 h nad oxidem fosforečným R při 60 °C a tlaku nepřevyšujícím 670 Pa.

Mikrobiální znečištění (2.6.12). Celkový počet živých aerobních mikroorganismů je nejvýše 10^4 v gramu, stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

Stanovení účinnosti

Stanoví se porovnáním množství peptidů nevysrážených kyselinou trichloroctovou RS a stanovených za použití zkoumadla fosfomolybdenan-wolframového R, uvolněných za 1 min z roztoku substrátu hemoglobinu RS s množstvím peptidů uvolněných pepsinem práškovým BRP ze stejného substrátu a za stejných podmínek.

Během přípravy zkoušeného a porovnávacího roztoku je třeba se vyvarovat jejich třepání a zpěnění.

Zkoušený roztok. Těsně před použitím se připraví roztok zkoušené látky v kyselině chlorovodíkové zředěné RS2 s předpokládanou účinností 0,5 Ph.Eur.j. v mililitru, je-li třeba, upraví se pH kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu 1,6 ±0,1 a zředí se na příslušný objem.

Porovnávací roztok. Méně než 15 min před použitím se připraví roztok pepsinu práškového BRP obsahující 0,5 Ph.Eur.j. v 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS2, je-li třeba, upraví se pH kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu 1,6 ±0,1 a zředí se na příslušný objem.

Zkumavky se označí duplicitně T, Tb, S1, S1b, S2, S2b, S3, S3b a jedna zkumavka se označí B.

Přidá se kyselina chlorovodíková RS2 následujícím způsobem:

1,0 ml do zkumavky označené B,

0,5 ml do zkumavek označených S1 a S1b,

0,25 ml do zkumavek označených S2, S2b, T a Tb.

Přidá se porovnávací roztok následujícím způsobem:

0,5 ml do zkumavek označených S1 a S1b,

0,75 ml do zkumavek označených S2 a S2b,

1,0 ml do zkumavek označených S3 a S3b.

Přidá se 0,75 ml zkoušeného roztoku do zkumavek označených T a Tb.

Do zkumavek S1b, S2b, S3b, Tb a B se přidá 10,0 ml kyseliny trichloroctové RS. Roztoky se třepáním promíchají.

Zkumavky a hemoglobin RS se umístí do vodní lázně při teplotě (25 ±0,1) °C. Je-li dosaženo rovnoměrné teploty, přidá se 5,0 ml hemoglobinu RS do zkumavek S1b, S2b, S3b, Tb a B a promíchá se.

V čase 0 se přidá 5,0 ml hemoglobinu RS v 30s intervalech postupně do zkumavek S1, S2, S3 a T, které se po každém přídavku promíchají.

Přesně 10 min po přidání hemoglobinu RS a v intervalech 30 s se reakce zastaví přidáním 10,0 ml kyseliny trichloroctové RS do zkumavek S1, S2, S3 a T (použije se pevná dělená pipeta nebo automatická pipeta s odvzdušněním) a promíchá se.

Obsah každé zkumavky (zkoušené roztoky, porovnávací roztoky i kontrolní roztok) se přefiltruje dvakrát přes vhodný filtrační papír, který byl předem promyt roztokem kyseliny trichloroctové R (50 g/l), pak vodou R a vysušen. Prvních 5 ml filtrátu se odstraní. 3,0 ml každého filtrátu se převede odděleně do zkumavek s 20 ml vody R a promíchá se.

Vhodný filtrační papír vyhovuje následující zkoušce: 5 ml roztoku kyseliny trichloroctové R (50 g/l) se zfiltruje přes bílý filtračního papír o průměru 7 cm. Absorbance (2.2.25) filtrátu měřená při 275 nm proti nefiltrovanému roztoku kyseliny trichloroctové R jako kontrolní tekutině je menší než 0,04.

Do každé zkumavky se přidá 1,0 ml hydroxidu sodného RS a 1,0 ml zkoumadla fosfomolybdenan-wolframového R počínaje kontrolním roztokem a pak zkoušenými a porovnávacími roztoky v každé sadě v uvedeném pořadí. Výše uvedené operace jsou znázorněny v tabulce 1.

Po 15 min se měří absorbance (2.2.25) roztoků S1, S2, S3, S1b, S2b, S3b a T při 540 nm proti filtrátu získaném ze zkumavky B jako kontrolní tekutiny. Odečtou se průměrné hodnoty absorbance pro filtráty ze zkumavek S1, S2 a S3 od průměrných hodnot absorbance pro filtráty ze zkumavek S1b, S2b, S3b.

Sestrojí se kalibrační křivka opravených hodnot proti objemu použitého porovnávacího roztoku. Účinnost zkoušené látky se stanoví z rozdílu absorbance pro zkoušený roztok (T-Tb) zjištěné z kalibrační křivky. K výpočtu se použijí zřeďovací faktory.

Tab. 1

| | Zkumavky | | | | | | | | | | S1 | S1b | s2 | S2b | S3 | S3b | T | Tb | B | | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | kyselina chlorovodíková zředěná RS2 (ml) | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | | | 0,25 | 0,25 | 1,0 | | porovnávací roztok (ml) | 0,5 | 0,5 | 0,75 | 0,75 | 1,0 | 1,0 | | | | | zkoušený roztok (ml) | | | | | | | 0,75 | 0,75 | | | kyselina trichloroctová RS (ml) | | 10,0 | | 10,0 | | 10,0 | | 10,0 | 10,0 | | zamíchá se | | + | | + | | + | | + | + | | vodní lázeň při 25 °C | + | + | + | + | + | + | + | + | + | | hemoglobin RS (ml) | | 5,0 | | 5,0 | | 5,0 | | 5,0 | 5,0 | | zamíchá se | | + | | + | | + | | + | + | | hemoglobin RS (ml) | 5,0 | | 5,0 | | 5,0 | | 5,0 | | | | zamíchá se | + | | + | | + | | + | | | | vodní lázeň při 25 °C, 10 min | + | + | + | + | + | + | + | + | + | | kyselina trichloroctová RS (ml) | 10,0 | | 10,0 | | 10,0 | | 10,0 | | | | zamíchá se | + | | + | | + | | + | | | | zfiltruje se | + | + | + | + | + | + | + | + | + |

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

Označování

V označení na obalu se uvede účinnost v Ph.Eur.j. v miligramu.

†† Pergolidi mesilas [image omitted]

Pergolidiummesilat

[image omitted]

C20H30N2O3S2	Mr 410,60	CAS 66104-23-2

Je to (6aR,9R, 10aR)-9-[(methylthio)methyl]-7-propyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinoliniumme-thansulfonat^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,5 % až 102,0 % sloučeniny C20H30N2O3S2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu a velmi těžce rozpustný v acetonu.

Zkoušky totožnosti

A. Specifická optická otáčivost (2.2.7). -17° až -23°; počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,25 g v dimethylformamidu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety pergolidiummesilatu CRL.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg 4,4'-dimethoxybenzofenonu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidají 2 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1 ml/min:

• mobilní fáze A - 5,0 ml morfolinu pro chromatografii R se smíchá s 995 ml vody R a pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 7,0. Použije se do 24 h,

• mobilní fáze B - směs stejných objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a tetrahydrofuranu R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 35	70 → 0	30 → 100	lineární gradient
35 - 40	0 → 70	100 → 30	návrat k počátečním podmínkám
40 - 50	70	30	ustalování

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) při nástřiku 20 μl byla nejméně 90 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími 4,4'-dimethoxybenzofenonu (první pík) a pergolidu (druhý pík) je nejméně 2,0.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a).

Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,02 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 1 h ve vakuu při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Roztok A. 5,0 mg DL-methioninu R se rozpustí v 500 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS, přidá se 500 ml methanolu R a promíchá se.

Zkoušený roztok. 65,0 mg zkoušené látky se rozpustí v roztoku A a zředí se jím na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem A na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. 65,0 mg pergolidiummesilatu CRL se rozpustí v roztoku A a zředí se jím na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem A na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a směsi připravené následujícím způsobem: 2,0 g oktansulfonanu sodného R se rozpustí ve vodě R, přidá se 1,0 ml kyseliny octové bezvodé R a zředí se vodou R na 1000 ml (1 + 1 + 2). Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas pergolidu asi 9 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže faktor symetrie píku pergolidu je nejvýše 1,5.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku.

Obsah C20H30N2O3S2 se vypočítá z ploch píků a z deklarovaného obsahu pergolidiummesilatu CRL.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Venenum.

Nečistoty

Kvalifikované nečistoty:

[image omitted]

A. R = SO-CH3: (6aR,9R,10aR)-9-[(methylsulfinyl)methyl]-7-propyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin (pergolidsulfoxid).

Jiné detegovatelné nečistoty:

B. R = SO2-CH3: (6aR,9R,10aR)-9-[(metoylsulfonyl)methyl]-7-propyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin (pergolidsulfon).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Pethidini hydrochloridum zní:

„

§§ Pethidini hydrochloridum^1) [image omitted]

Pethidiniumchlorid

Synonymum. Pethidinium chloratum

[image omitted]

C15H22ClNO2	Mr 283,80	CAS 50-13-5

Je to 4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-1-methylpiperidiniumchlorid^2). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C15H22ClNO2.

Vlastnosti

Vzhled. Bílý krystalický prášek.

Rozpustnost. Velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%.

Výroba

Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, je výrobní metoda validována, aby se prokázalo, že obsah nečistoty B je nejvýše 0,1 μg/g.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 187 °C až 190 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

Porovnání s referenčním spektrem Ph. Eur. pethidiniumchloridu.

C. 0,1 g se rozpustí v 10 ml ethanolu R a přidá se 10 ml trinitrofenolu RS; tvoří se krystalická sraženina, která po promytí vodou R a vysušení při 100 °C až 105 °C taje (2.2.14) při 186 °C až 193 °C. Smíchá se stejné množství sraženiny a zkoušené látky a stanoví se teplota tání směsi, která je alespoň o 20 °C nižší než teplota tání sraženiny.

D. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 5 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,2 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Po přidání 0,3 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS se roztok zbarví červeně.

Nečistota B. Nejvýše 10 μg/g, pokud je určen k jinému než parenterálnímu použití.

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 0,100 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 0,125 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg pethidinu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 12,5 mg 4-fenyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinuR se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) a 1,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) na 100,0 ml.

Kolona:

• rozměry: délka 0,25 m, vnitřní průměr 4,0 mm;

• stacionární fáze: sférický silikagel oktadecylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm) se specifickým povrchem 340 m^2/g, s velikostí pórů 10 nm a s obsahem uhlíku 19 %.

Mobilní fáze:

• mobilní fáze A: smíchají se stejné objemové díly roztoku chloristanu sodného R (42,0 g/l) a roztoku kyseliny fosforečné R (11,6 g/l), pH se upraví triethylaminem R na hodnotu 2,0,

• mobilní fáze B: acetonitril R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)
0 - 15	80 → 75	20 → 25
15 - 31	75 → 55	25 → 45
31 - 40	55	45
40 - 41	55 → 80	45 → 20
41 - 50	80	20

Průtoková rychlost. 1,0 ml/min.

Detekce. Spektrofotometr, 210 nm.

Nástřik. Nastřikuje se po 50 μl zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (d).

Relativní retenční časy vzhledem k pethidinu (retenční čas je asi 24 min):

• nečistota B: asi 0,66;

• nečistota A: asi 0,68.

Test způsobilosti systému, porovnávací roztok (d):

• poměr signálu k šumu: nejméně 10 pro první pík,

• poměr píku k sedlu: nejméně 4; kde Hp je výška píku nečistoty B nad základní linií a Hv je výška nejnižšího bodu křivky oddělující tento pík a pík nečistoty A nad základní linií.

Limity:

• nečistota B: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Nečistota B.

Nástřik: Nastřikuje se po 20 μl zkoušeného roztoku (a) a porovnávacího roztoku (a).

Limity:

• jakákoliv nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %);

• celkový obsah všech nečistot: nejvýše dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %);

• zanedbatelnost píků: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 30 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 5 ml octanu rtuťnatého RS, 0,1 ml violeti krystalové RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS z fialově modrého do zeleného zbarvení.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 28,38 mg C15H22ClNO2.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Omamná látka.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních lékových forem.

Nečistoty

[image omitted]

A. R^1 = CH3, R^2 = H: 4-fenyl-1-methylpiperidin,

C. R^1 = CH3, R^2 = COOH: kyselina 4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylová,

D. R^1 = CH3, R^2 = CO-O-CH3: methyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylat^3),

E. R^1 = H, R^2 = CO-O-CH2-CH3: ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat^4),

F. R^1 = CH2-C6H5, R^2 = COOH: kyselina 1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylová,

G. R^1 = CH3, R^2 = CO-O-CH(CH3)2: isopropyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylat^5),

H. R^1 = CH2-C6H5, R^2 = CO-O-CH2-CH3: ethyl-1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat^6),

J. R^1 = CH2-CH3, R^2 = CO-O-CH2-CH3: ethyl-1-ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat^7),

[image omitted]

B. 4-fenyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

[image omitted] a enantiomer

I. ethyl-(4RS)-4-fenyl-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-karboxylat^8).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Phenobarbitalum natricum doplňuje článek Phenolphthaleinum, který zní:

„

† Phenolphthaleinum [image omitted]

Fenolftalein

Synonymum. Phenolphtaleinum

[image omitted]

C20H14O4	Mr 318,32	CAS 77-09-8

Je to 3,3-bis(4-hydroxyfenyl)-3H-isobenzofuran-1-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C20H14O4.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 260 °C.

Zkoušky totožnosti

A. 25,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml (roztok A). Ke 2,0 ml roztoku A se přidá 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se lihem 96% R na 50,0 ml (roztok A1). K 10,0 ml roztoku A se přidá 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se lihem 96% R na 50,0 ml (roztok A2). K 2,0 ml roztoku A se přidá 5,0 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zředí se lihem 96% R na 50,0 ml (roztok B). Měří se absorbance (2.2.25) roztoku A1 při 220 nm až 250 nm; roztok A1 vykazuje absorpční maximum při 229 nm. Specifická absorbance v maximu při 229 nm je 922 až 1018. Měří se absorbance roztoku A2 při 250 nm až 300 nm; roztok A2 vykazuje absorpční maximum při 276 nm. Specifická absorbance v maximu při 276 nm je 142 až 158. Měří se absorbance roztoku B při 230 nm až 270 nm; roztok B vykazuje absorpční maximum při 249 nm. Specifická absorbance v maximu při 249 nm je 744 až 822.

B. Asi 10 mg se rozpustí v lihu 96% R a přidá se 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS; roztok je červený. Přidá se 5 ml kyseliny sírové zředěné RS; roztok se odbarví.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. K 2,0 g se přidá 40 ml vody destilované R, zahřeje se k varu, ochladí se a zfiltruje.

Vzhled roztoku. 0,20 g se rozpustí v 5 ml lihu 96% R. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,15 ml modře bromthymolové RS1 a 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Přidá se 0,10 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je modrý.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí lihem 96% R na 10 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 25 mg fluorenu R se rozpustí v lihu 96% R, přidá se 0,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se lihem 96% R na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a dichlormethanu R (50 + 50) po dráze odpovídající dvěma třetinám délky vrstvy. Vrstva se usuší na vzduchu, pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 run, vystaví se působení par amoniaku a opět se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Chloridy (2.4.4). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (200 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). 3 g se zahřívají 5 min na vodní lázni s 50 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Potom se směs zfiltruje, filtrát se odpaří téměř do sucha a zbytek se rozpustí ve 30 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu R, přidá se 5 ml uhličitanu sodného RS, 10 ml hydrogenuhličitanu sodného RS, 35 ml vody R a 50,0 ml jodu 0,05 mol/l VS. Potom se přidá 10 ml dichlormethanu R, 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a titruje se nadbytek jodu thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS. Před koncem titrace se přidá 0,3 ml škrobu RS jako indikátor. Provede se slepá zkouška.

1 ml jodu 0,05 mol/l VS odpovídá 3,979 mg C20H14O4.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Phenylhydrargyri boras zní:

„

† Phenylhydrargyri boras [image omitted]

Fenylhydrargyriumborat

Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý

CAS 8017-88-7

Je to sloučenina skládající se z ekvimolárních podílů fenylhydrargyriumorthoboratu^1) (C12H13BHg2O4; Mr 633,23) nebo jeho dehydratované formy (metaborat, C12H11BHg2O3; Mr 615,21) a fenylhydrargyriumhydroxidu (C6H6HgO; Mr 294,70) nebo směsi obou sloučenin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 64,5 % až 66,0 % Hg (Ar 200,59) a 9,8 % až 10,3 % boritanů (vyjádřeno jako H3BO3; Mr 61,83).

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek nebo bezbarvé, lesklé krystaly. Je těžce rozpustný ve vodě a v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. fenylhydrargyriumboratu.

B. Ke 2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 8 ml vody R a 0,1 ml sulfidu sodného RS; vzniká bílá sraženina, která zahříváním pomalu tmavne.

C. Asi 20 mg se rozpustí ve 2 ml methanolu R. Roztok je čirý a bezbarvý, po zapálení hoří plamenem na okraji zeleným.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,25 g se rozpustí nasypáním na povrch 25 ml vroucí vody R, ochladí se a zředí se vodou R na 25 ml. Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Ionizovaná rtuť. K 10 ml roztoku S se přidají 2 ml jodidu draselného RS a 3 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zfiltruje se. Filtrát je bezbarvý. Sraženina se promyje 3 ml vody R a promývací tekutina se přidá k filtrátu. Ke spojeným filtrátům se přidají 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2.4.8). Porovnávací roztok se připraví za použití směsi 2,5 ml základního roztoku olova (2 μg Pb/ml) a 7,5 ml vody R.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,5 %; suší se 0,50 g 15 h ±30 min v sušárně při 45 °C.

Stanovení obsahu

Rtuť. 0,300 g se rozpustí ve 100 ml vody R, přidají se 3 ml kyseliny dusičné R a titruje se thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS za použití 2 ml síranu amonno-železitého RS2 jako indikátoru do trvalého červenožlutého zbarvení.

1 ml thiokyanatanu amonného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,06 mg Hg.

Boritany. 0,600 g se zahřátím rozpustí ve 25 ml vody R. V horkém roztoku se rozpustí 10 g sorbitolu R, ochladí se, přidá se 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do trvalého růžového zbarvení. Provede se slepá zkouška.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,18 mg H3BO3.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Piperazinum hexahydricum doplňuje článek Piretanidum, který zní:

„

† Piretanidum [image omitted]

Piretanid

[image omitted]

C17H18N2O5S	Mr 362,40	CAS 55837-27-9

Je to kyselina 4-fenoxy-3-(Pyrrolidin-1-yl)-5-sulfamoylbenzoová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H18N2O5S.

Vlastnosti

Žlutobílý až nažloutlý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v ethanolu.

Vykazuje polymorfismus.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety piretanidu CRL. Pokud se spektra látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená i referenční látka v minimálním množství acetonu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,1 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ4 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů ethanolu R, acetonitrilu R a vody R (10 + 45 + 45) a zředí se stejnou směsí na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg piretanidu CRL a 3 mg piretanidu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů ethanolu R, acetonitrilu R a vody R (10 + 45 + 45) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,3 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů ethanolu R, acetonitrilu R a vody R (10 + 45 +45) na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku připraveného takto: 1 ml kyseliny trifluoroctové R se přidá k 500 ml vody R, přidá se 1 ml triethylaminu R a zředí se vodou R na 1000 ml (35 + 65). Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 232 nm.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas nečistoty A asi 0,9. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky nečistoty A a piretanidu je nejméně 2.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 3,33násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí ve 25 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 36,24 mg C17H18N2O5S.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina 4-fenoxy-3-(1H-pyrrol-1-yl)-5-sulfamoylbenzoová,

[image omitted]

B. methyl-3-{[(dimethylamino)methylen]sulfamoyl}-4-fenoxy-5-(pyrrolidin-1-yl)benzoat^1),

[image omitted]

C. kyselina 4-(pyrrolidin-1-yl)dibenzo[b,d]furan-2-karboxylová.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Piroxicamum zní:

„

† Piroxicamum^1) [image omitted]

Piroxikam

[image omitted]

C15H13N3O4S	Mr 331,35	CAS 36322-90-4

Je to 4-hydroxy-2-methyl-3-[(2-pyridyl)aminokarbonyl]-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C15H13N3O4S.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v ethanolu.

Vykazuje polymorfismus.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety piroxikamu CRL. Tablety se připraví s bromidem draselným R. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka v minimálním objemu dichlormethanu R, odpaří se do sucha na vodní lázni a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 75 mg se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v acetonitrilu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg piroxikamu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonitrilem R na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí acetonitrilem R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (6,81 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 3,0 (40 + 60); průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času piroxikamu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže profil chromatogramu porovnávacího roztoku (a) odpovídá profilu chromatogramu piroxikamu pro test způsobilosti CRL, relativní retenční čas píku nečistoty B je asi 0,85 a faktor symetrie je nejvýše 1,5.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %) a součet ploch těchto píků není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 60 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,14 mg C15H13N3O4S.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 2-pyridylamin,

[image omitted]

B. 4-hydroxy-3-[(2-pyridyl)aminokarbonyl]-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

[image omitted]

C. 4-hydroxy-3-karbamoyl-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

[image omitted]

D. R = CH3: 2-[(methoxykarbonyl)methyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid,

E. R = C2H5: 2-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid,

F. R = CH(CH3)2: 2-[(isopropyloxykarbonyl)methyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid,

[image omitted]

G. R^1 = CH3, R^2 = H: 4-hydroxy-3-methoxykarbonyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

H. R^1 = C2H5, R^2 = H: 3-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

I. R^1 = CH(CH3)2, R^2 = H: 4-hydroxy-3-isopropyloxykarbonyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

J. R^1 = CH3, R^2 = CH3: 4-hydroxy-3-methoxykarbonyl-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

K. R^1 = C2H5, R^2 = CH3: 3-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

L. R^1 = CH(CH3)2, R^2 = CH3: 4-hydroxy-3-isopropyloxykarbonyl-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid.

Následující vzory chromatogramů jsou pouze pro informaci a nejsou součástí požadavků článku.

[image omitted]

Obr. 1 Vzorový chromatogram s nečistotami společnými pro tři způsoby syntézy a s nečistotami „methylového“ způsobu zpracování

[image omitted]

Obr. 2 Vzorový chromatogram s nečistotami společnými pro tři způsoby syntézy a s nečistotami „ethylového“ způsobu zpracování

[image omitted]

Obr. 3 Vzorový chromatogram s nečistotami společnými pro tři způsoby syntézy a s nečistotami „isopropylového“ způsobu zpracování

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Plasma humanum ad separationem zní:

„

Plasma humanum ad separationem [image omitted]

Lidská plazma pro frakcionaci

Je to tekutá část lidské krve zbývající po oddělení buněčných elementů z krve odebrané do obalu s antikoagulačním roztokem nebo oddělená průběžnou filtrací nebo odstřeďováním nesrážlivé krve během plazmaferézy. Je určena k výrobě přípravků z plazmy.

Výroba

Dárci

Může se odebrat pouze pečlivě vybraným zdravým dárcům, u nichž je co možná nejvíce zjištěno lékařskou prohlídkou, laboratorními zkouškami krve a z anamnézy, že jsou prosti zjistitelných původců těch nákaz, které se mohou přenést přípravky z plazmy. Doporučení v této oblasti jsou vypracována Radou Evropy v dokumentu o přípravě, použití a jištění jakosti krevních složek (Recommendation No. R (95) 15 on the preparation, use and quality assurance of blood components nebo následující revize) a Evropskou unií v dokumentu rady z 29. června 1998 o vhodnosti dárců krve a plazmy a vyšetření darované krve v Evropském společenství (Council Recommendation of 29 June 1998 on the suitability of blood and plasma donors and the screening of donated blood in the European Community (98/463/EC).

Imunizace dárců. Záměrná imunizace dárců pro získání imunoglobulinů se specifickými aktivitami se může provést v případě, kdy nelze od přirozeně imunizováných dárců zajistit dostatečné množství látky odpovídající kvality. Doporučení pro takovou imunizaci jsou formulována Světovou zdravotnickou organizací v požadavcích na odběry, zpracování a kontrolu jakosti krve, krevních složek a derivátů plazmy (Requirements for the collection, processing and quality control of blood, blood components and plasma derivatives, WHO Technical Report Series No. 840, 1994 nebo následující revize).

Záznamy. Záznamy o dárcích a provedených odběrech se uchovávají tak, aby při dodržení příslušného stupně důvěrnosti dat týkajících se osoby dárce bylo možno zpětně vyhledat původ každého odběru ve směsi plazmy a výsledky příslušného posouzení způsobilosti a laboratorních zkoušek.

Laboratorní zkoušky. Při každém odběru se provádějí laboratorní zkoušky na zjištění následujících virových markerů:

• 1. protilátek proti viru lidské imunodeficience typ 1 (anti HIV-1),

• 1. protilátek proti viru lidské imunodeficience typ 2 (anti HIV-2),

• 1. povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg),

• 1. protilátek proti viru hepatitidy C (anti-HCV).

K dosažení úplné shody ve výsledcích laboratorních zkoušek, může oprávněná autorita požadovat také vyšetření hladiny alanin-aminotransferasy (ALT).

Užívané zkušební metody mají přiměřenou citlivost a specificitu a jsou schváleny oprávněnou autoritou. Pokud se při jakékoliv z těchto zkoušek opakovaně zjistí reaktivní nález, odběr se vyřadí.

Jednotlivé odběry plazmy

Plazma se připravuje metodou, která co možná nejdokonaleji odstraňuje krevní buňky a buněčnou drť. Ať se připravuje z lidské krve nebo plazmaferézou, odděluje se plazma od buněk metodou, která umožní vyloučit kontaminaci mikroorganismy. Do plazmy se nepřidávají žádné protibakteriální ani protiplísňové přísady. Obaly vyhovují požadavkům na skleněné obaly (3.2.1) nebo na obaly z plastů na krev a krevní složky (3.2.3). Obaly jsou uzavřeny tak, aby se předešlo kontaminaci.

Pokud se spojují dvě nebo více jednotek (tj. množství připravené z jednoho odběru) plazmy před zmrazením, používá se ke spojení obalů speciální přístroj ke sterilnímu spojení hadiček, nebo se spojení provede za aseptických podmínek za použití obalů, které nebyly předtím použity.

Plazma získaná plazmaferézou a určená k získání bílkovin, které jsou v plazmě labilní, se rychle zmrazí na teplotu -30 °C nebo nižší, co možná nejdříve, nejpozději však do 24 h od odběru.

Plazma získaná z plné krve a určená k získání bílkovin, které jsou v plazmě labilní se oddělí od buněčných elementů a rychle se zmrazí na teplotu -30 °C nebo nižší, co možná nejdříve, nejpozději však do 24 h od odběru.

Plazma získaná z plné krve a určená pouze k získání bílkovin, které nejsou labilní v plazmě, se oddělí od buněčných elementů a zmrazí se na teplotu -20 °C nebo nižší, co možná nejdříve, nejpozději však do 72 h od odběru.

Stanovení celkových bílkovin a faktoru VIII se neprovádějí u každé jednotky plazmy. To je spíše dáno zásadami správné výrobní praxe; stanovení účinnosti faktoru VIII je důležité pro plazmu určenou pro přípravu koncentrátů labilních bílkovin.

Celkový obsah bílkovin v jednotce plazmy závisí na obsahu sérových bílkovin dárce a na stupni naředění během odběru. Když se plazma získá od vhodného dárce a odebere do zamýšleného množství antikoagulačního roztoku, získá se celkový obsah bílkovin, který vyhovuje hranici 50 g v litru. Jestliže se do antikoagulačního roztoku odebere objem krve nebo plazmy menší než původně zamýšlený, nemusí výsledná plazma být nezbytně nevhodná pro smíchání k frakcionaci. Cílem správné výrobní praxe je dosažení předepsaného limitu pro všechny normální odběry.

Uchování faktoru VIII v odebrané surovině závisí na postupu při odběru a na dalším zacházení s krví a plazmou. Při správné praxi se obvykle dosahuje koncentrace 0,7 m.j. v mililitru, ale i plazma s nižší aktivitou se může použít k výrobě koncentrátů koagulačních faktorů. Cílem správné výrobní praxe je zachovat taková množství labilních bílkovin, kolik je možno.

Celkové bílkoviny. Nejméně 50 g/l. Stanoví se ve směsi nejméně deseti odběrů, která se zředí roztokem chloridu sodného R (9 g/l) tak, aby se získal roztok obsahující ve 2 ml asi 15 mg bílkovin. Ke 2,0 ml tohoto roztoku v centrifugační zkumavce s kulatým dnem se přidají 2 ml roztoku molybdenanu sodného R (75 g/l) a 2 ml směsi objemových dílů kyseliny sírové prosté dusíku R a vody R (1 + 30). Protřepe se, 5 min se odstřeďuje, supernatantní tekutina se sleje a převrácená zkumavka se nechá odkapat na filtrační papír. Ve zbytku se stanoví dusík mineralizací kyselinou sírovou (2.5.9) a obsah bílkovin se vypočítá vynásobením výsledku faktorem 6,25.

Faktor VIII. Nejméně 0,7 m.j./ml. Stanovuje se ve směsi nejméně deseti odběrů, které se, je-li třeba, nechají roztát při teplotě 37 °C. Provede se zkouška Stanovení účinnosti lidského koagulačního faktoru VIII (2.7.4) za použití porovnávací plazmy kalibrované na mezinárodní referenční přípravek pro stanovení účinnosti krevního koagulačního faktoru VIII v plazmě.

Směsná plazma

Při výrobě přípravků z plazmy se první homogenní směs plazmy (např. po odstranění kryoprecipitátu) zkouší na povrchový antigen hepatitidy B, na protilátky proti hepatitidě C a na protilátky proti HIV metodami s vhodnou citlivostí a specificitou; směs dává negativní výsledky v těchto zkouškách.

Směs se také zkouší na RNK viru hepatitidy C validovanou zkouškou Techniky amplifikace nukleových kyselin (2.6.21). Do zkoušky se zařadí pozitivní kontrola obsahující, 100 m.j./ml RNK viru hepatitidy C, a pro zkoušení na inhibitory se připraví vnitřní kontrola přidáním vhodného markeru ke vzorku směsi plazmy. Zkoušku lze hodnotit, jestliže reaguje pozitivní kontrola a výsledky vnitřní kontroly neprokazují přítomnost inhibitorů. Směs plazmy vyhovuje zkoušce, jestliže nereaguje na RNK viru hepatitidy C.

Vlastnosti

Před zmrazením čirá nebo slabě zakalená tekutina, bez viditelných známek hemolýzy; její barva je světle žlutá až zelená.

Uchovávání

Zmrazená plazma se uchovává při teplotě -20 °C nebo nižší; pro frakcionaci se může použít ještě plazma, u které nejvýše jedenkrát teplota vystoupila nad -20 °C, a to nejvýše na 72 h, přičemž teplota nikdy nebyla vyšší než -5 °C.

Označování

Označení umožňuje identifikaci každého jednotlivého odběru a určení příslušného dárce.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Polysorbatum 60 a Polysorbatum 80 znějí:

„

Polysorbatum 60 [image omitted]

Polysorbát 60

[image omitted]

w + x + y + z = 20

CAS 9005-67-8

Je to směs parciálních esterů kyseliny stearové se sorbitolem a jeho anhydridů kopolymerovaných s asi 20 moly ethylenoxidu na každý mol sorbitolu a sorbitolanhydridů. Kyselina stearová používaná k esterifikaci může obsahovat další mastné kyseliny, zejména kyselinu palmitovou.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

Vlastnosti

Nažloutle hnědá gelovitá hmota, která se stává čirou kapalinou při teplotě nad asi 25 °C. Je mísitelný s vodou, s ethanolem, s ethylacetatem a s methanolem, prakticky nerozpustný v mastných olejích a v tekutém parafinu. Relativní hustota je asi 1,10.

Zkoušky totožnosti

A. 0,5 g se rozpustí při asi 50 °C ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Při třepání roztok silně pění. Přidá se 0,5 g chloridu sodného R a zahřeje se k varu. Vzniklý zákal zmizí během ochlazení na asi 50 °C.

B. Ke 4 g se přidá 40 ml roztoku hydroxidu draselného R (50 g/l) a vaří se 60 min pod zpětným chladičem ve vodní lázni. Po ochlazení na asi 80 °C se přidá 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS a vaří se asi 10 min pod zpětným chladičem do odstranění emulze; mastná kyselina se oddělí na povrchu jako olejovitá kapalina. Po ochlazení na pokojovou teplotu se mastná kyselina přenese bez protřepání do dělicí nálevky za použití 100 ml etheru petrolejového R. Organická vrstva se promyje třikrát 10 ml vody R. Organická vrstva se odpaří do sucha na vodní lázni. Zbytek se suší 2 h v sušárně do vymizení zbytkových rozpouštědel. Číslo kyselosti (2.5.1) zbytku je 190 až 220; stanoví se s 0,50 g.

C. 0,1 g se rozpustí v 5 ml chloroformu R. Přidá se 0,1 g thiokyanatanu draselného R a 0,1 g dusičnanu kobaltnatého R a míchá se skleněnou tyčinkou; roztok zmodrá.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 2,0; stanoví se s 5,0 g rozpuštěnými v 50 ml předepsané směsi rozpouštědel.

Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). 81 až 96; stanoví se s 2,0 g.

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 5,0.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 45 až 55; stanoví se s 2,0 g. Použije se 15,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS, před provedením titrace se zředí 50 ml lihu 96% R.

Redukující látky. 2,00 g se rozpustí ve 25 ml horké vody R, přidá se 25 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,1 ml feroinu RS. Titruje se hexanitratoceričitanem amonným 0,01 mol/l VS za stálého protřepávání do změny červeného zbarvení na zelenomodré, které je stálé 30 s. Provede se slepá zkouška. Spotřebují se nejvýše 2,0 ml hexanitratoceričitanu amonného 0,01 mol/l VS.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %. Ke 2,00 g v křemenném nebo platinovém kelímku se přidá 0,5 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 2 h na vodní lázni. Opatrně se žíhá při nízké teplotě do úplného zuhelnatění. K zuhelnatělé hmotě se přidají 2 ml kyseliny dusičné R a 0,25 ml kyseliny sírové R, opatrně se zahřívá, dokud se uvolňují bílé dýmy a žíhá se při teplotě 600 °C do vymizení všech černých částic. Nechá se vychladnout, zváží se a žíhání se opakuje vždy po 15 min do konstantní hmotnosti.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Polysorbatum 80 [image omitted]

Polysorbát 80

[image omitted]

CAS 9005-65-6

Je to směs parciálních esterů různých mastných kyselin, hlavně kyseliny olejové, se sorbitolem a jeho anhydridů kopolymerovaných s asi 20 moly ethylenoxidu na každý mol sorbitolu a sorbitolanhydridů. Frakce mastných kyselin může být rostlinného nebo živočišného původu. Obsahuje nejméně 60,0 % kyseliny olejové a 90,0 % až 110,0 % obsahu uvedeného v označení.

Výroba

Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

2-Chlorethanol, ethylenglykol a diethylenglykol. Nejvýše 10 μg/g 2-chlorethanolu a nejvýše 0,25 % ethylenglykolu a diethylenglykolu celkem. Provede se head-space plynová chromatografie (2.2.28) za použití metody standardního přídavku.

Zkoušený roztok. 50 mg se naváží do 20ml lahvičky, přidají se 2,0 μl 2-propanolu R, lahvička se ihned uzavře a nechá se stát asi 2 min, v žádném případě ne více než 5 min.

Porovnávací roztok. 50 mg zkoušené látky se naváží do 20ml lahvičky, přidají se 2,0 μl roztoku obsahujícího 2-chlorethanol R (0,25 mg/ml), ethylenglykol R (31,25 mg/ml) a diethylenglykol R (31,25 mg/ml) ve 2-propanolu R, lahvička se ihned uzavře a nechá se stát asi 2 min, v žádném případě ne více než 5 min.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• head space vstřikovacího systému pro adsorpci a desorpci umístěného před chromatografickým systémem, který používá nerezovou ocelovou předkolonu délky 13,6 mm a vnitřního průměru 4 mm naplněnou ethylvinylbenzen-divinylbenzenem kopolymerem R jako adsorpční kolonu a helium pro chromatografi R jako nosný plyn při průtokové rychlosti 20 ml/min a přídavný plyn při průtokové rychlosti 20 ml/min. Lahvičky se odděleně umístí do vodní lázně při 110°C a během 5 min se začne probublávání, přičemž se adsorpční kolona udržuje na 50 °C; pokračuje se v probublávání po dobu 40 min. Pak se teplota adsorpční kolony zvýší na 210 °C a 5 min se nastřikuje do chromatografického systému,

• kapilární křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm se stěnou pokrytou makrogolem 20 000 pro chromatografii R (tloušťka filmu je 1 μm),

• helia pro chromatografi R jako nosného plynu s lineární rychlostí 60 cm/s,

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámky
kolona	0 - 6	60		izotermicky
	6 - 16	60 → 110	5	lineární gradient
	16 - 31	110 → 230	8	lineární gradient
	31 - 36	230		izotermicky
nástřikový prostor		150
detektor		260

• plamenoionizačního detektoru.

Obsah 2-chlorethanolu, ethylenglykolu a diethylenglykolu se vypočítá z ploch píků a z koncentrace roztoků.

Vlastnosti

Olejovitá nažloutlá nebo nahnědle žlutá čirá kapalina. Je mísitelný s vodou, s ethanolem, s ethylacetatem a s methanolem, prakticky nerozpustný v mastných olejích a v parafinu tekutém.

Relativní hustota je asi 1,08. Viskozita při 25 °C je asi 400 mPa.s.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. 0,5 g se rozpustí ve vodě R při asi 50 °C a zředí se jí na 10 ml. Při třepání roztok silně pění. Přidá se 0,5 g chloridu sodného R a roztok se zahřeje k varu; vzniklý zákal zmizí během ochlazení na asi 50 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. polysorbatu 80 při následujících vlnových délkách: 720 cm^-1, 1110 cm^-1, 1250 cm^-1, 1300 cm^-1, 1350 cm^-1, 1640 cm^-1, 1740 cm^-1, 2850 cm^-1, 2920 cm^-1 a 3480 cm^-1.

C. Stanovení obsahu je zároveň zkouškou totožnosti.

D. Ke 2 ml roztoku (50 g/l) se přidá 0,5 ml bromové vody R; směs se odbarví.

E. 0,1 g se rozpustí v 5 ml dichlormethanu R. Přidá se 0,1 g thiokyanatanu draselného R a 0,1 g dusičnanu kobaltnatého R a míchá se skleněnou tyčinkou; roztok zmodrá.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 2,0; stanoví se s 5,0 g rozpuštěnými v 50 ml předepsané směsi rozpouštědel.

Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). 65 až 80; stanoví se s 2,0 g zkoušené látky.

Číslo peroxidové (2.5.5). Nejvýše 10.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). 45 až 55; stanoví se s 2,0 g. Použije se 15,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS, před provedením titrace se zředí 50 ml vody R.

Zbytkový ethylenoxid a dioxan (2.4.25, Systém A). Nejvýše 1 μg/g zbytkového ethylenoxidu a nejvýše 10 μg/g zbytkového dioxanu. Při stanovení obsahu zbytkového dioxanu se k výpočtu použije korekční faktor 1/5.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,25 %. Ke 2,00 g v křemenném nebo platinovém kelímku se přidá 0,5 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 2 h na vodní lázni. Opatrně se žíhá při nízké teplotě do úplného zuhelnatění. K zuhelnatělé hmotě se přidají 2 ml kyseliny dusičné R a 0,25 ml kyseliny sírové R, pak se opatrně zahřívá, dokud se uvolňují bílé dýmy, a žíhá se při teplotě 600 °C do vymizení všech černých částic. Nechá se vychladnout, zváží se a žíhání se opakuje vždy po 15 min do konstantní hmotnosti.

Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se vstříkne na 1 kg hmotnosti králíka 5,0 ml roztoku (2 mg/ml) zkoušené látky v roztoku chloridu sodného R (9 g/l).

Stanovení obsahu

Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. 0,10 g se v 25ml kuželové baňce rozpustí ve 2 ml hydroxidu sodného v methanolu RS1 a vaří se 30 min pod zpětným chladičem. Zpětným chladičem se přidají 2,0 ml roztoku fluoridu boritého R (140 g/l) v methanolu R a vaří se 30 min. Pak se zpětným chladičem přidají 4 ml heptanu R a vaří se 5 min. Po ochlazení se přidá 10,0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného R, třepe se asi 15 s a přidá se takové množství nasyceného roztoku chloridu sodného R, aby horní vrstva vystoupila do hrdla baňky. 1 ml horní vrstvy se odebere a usuší se nad síranem sodným bezvodým R.

Porovnávací roztok. 0,02 g methyloleatu R se rozpustí v heptanu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí heptanem R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 R (tloušťka filmu je 0,5 μm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při lineární rychlosti 50 cm/s,

• plamenoionizačního detektoru.

	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámky
kolona	0 - 4	70		izotermicky
	4 - 38	70 → 240	5	lineární gradient
	38 - 53	240		izotermicky
nástřikový prostor		280

Nastříkne se 0,1 μl zkoušeného roztoku a 0,1 μl porovnávacího roztoku. Retenční čas methylesteru kyseliny olejové je asi 35 min. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času hlavního píku. Z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku se vypočítá obsah kyseliny olejové v procentech metodou normalizace. Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,16 %).

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• obsah kyseliny olejové ve frakci mastných kyselin,

• kde je to vhodné, zda je látka prostá pyrogenních látek.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Primaquini diphosphas zní:

„

† Primaquini diphosphas [image omitted]

Primachiniumdifosfat

[image omitted] a enantiomer

C15H27N3O9P2	Mr 455,34	CAS 63-45-6

Je to (RS)-N-4-(6-methoxy-8-chinolyl)-1,4-pentandiamonium-bis(dihydrogenfosfat)^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C15H27N3O9P2.

Vlastnosti

Oranžový krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 200 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 15 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 310 nm až 450 nm. Absorpční maxima jsou při 332 nm a 415 nm. Specifické absorbance v maximech jsou 45 až 52 a 27 až 35. 5,0 ml roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 50,0 ml. Tento roztok měřený při 215 nm až 310 nm vykazuje tři absorpční maxima, při 225 nm, 265 nm a 282 nm. Specifické absorbance v maximech jsou 495 až 515, 335 až 350 a 330 až 345.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru primachiniumdifosfatu CRL. Látky se zkouší ve formě tablet připravených takto: 0,1 g zkoušené látky se rozpustí v 5 ml vody R, přidají se 2 ml amoniaku zředěného RS2, 5 ml dichlormethanu R a protřepe se. Dichlormethanová vrstva se vysuší nad 0,5 g síranu sodného bezvodého R. Připraví se kontrolní tableta za použití 0,3 g bromidu draselného R a na ni se po kapkách nanese 0,1 ml dichlormethanové vrstvy, přičemž chloroform se nechá vždy mezi kapáním odpařit. Pak se tableta suší 2 min při 50 °C.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R. Všechny postupy je třeba provádět co nejrychleji a za ochrany před světlem. Zkoušený roztok a porovnávací roztok se připraví těsně před použitím.

Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se methanolem R na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a vody R na 10 ml.

Porovnávací roztok. 20 mg primachiniumdifosfatu CRL se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se methanolem R na 10 ml.

Vrstva se promyje směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (1 + 40 + 60) a nechá se vysušit na vzduchu. Pak se na ni nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se uvedenou směsí rozpouštědel použitou při promytí vrstvy po dráze 15 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

D. 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidají se 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a protřepe se dvakrát s 5 ml dichlormethanu R; vodná vrstva, okyselená kyselinou dusičnou R, vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml amoniaku 26% R a protřepe se s 10,0 ml mobilní fáze. Použije se čirá spodní vrstva.

Porovnávací roztok (a). 50 mg primachiniumdifosfatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml amoniaku 26% R a protřepe se s 10,0 ml mobilní fáze. Použije se čirá spodní vrstva.

Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (10 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R, dichlormethanu R a hexanu R (0,1 + 10 + 45 + 45); průtoková rychlost je 3,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 261 nm,

• injektorové smyčky.

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající nejméně dvojnásobku retenčního času primachinu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je těsně před hlavním pikem pík s plochou asi 6 % plochy hlavního píku a rozlišení mezi těmito píky je nejméně 2,0; na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je poměr signálu hlavního píku k šumu nejméně 5. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3,0 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla a k pikům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,2000 g se rozpustí mírným zahřátím ve 40 ml kyseliny octové bezvodé R. Po ochlazení se titruje kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 22,77 mg C15H27N3O9P2.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Procaini benzylpenicillinum zní:

„

† Procaini benzylpenicillinum monohydricum [image omitted]

Monohydrát prokain-benzylpenicilinu

Synonyma. Benzylpenicillinum procainum, Benzylpenicillinum procainicum,

Procainum-penicillinum G, Procaini benzylpenicillinum

[image omitted]

C29H38N4O6S.H2O	Mr 588,72 Mr bezvodého 570,70	CAS 6130-64-9

Je to monohydrát soli kyseliny (2S,5R,6R)-6-[(fenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylové^1) s N,N-diethyl-2-[(4-aminobenzoyloxy)ethyl]aminem^2). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % prokain-benzylpenicilinu (počítáno jako C29H38N4O6S) a 39,0 % až 42,0 % prokainu (C13H20N2O2; Mr 236,31). Může být přidán stabilizátor disperze nebo suspenze částic (např. lecithin, polysorbát 80).

Výroba

Vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru prokain-benzylpenicilinu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu silanizovaného pro TLC R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml acetonu R.

Porovnávací roztok. 25 mg prokain-benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml acetonu R.

Na vrstvu se nanese po 1 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno amoniakem 17,5% RS na hodnotu 7,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Dvě hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají polohou, zbarvením a velikostí dvěma hlavním skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká červenohnědé zbarvení.

D. 0,1 g se rozpustí ve 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Vzniklý roztok, který může být zakalený, vyhovuje zkoušce na primární aromatické aminy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,5; měří se tento roztok: 50 mg se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R, zředí se jí na 15 ml a protřepává se do úplného rozpuštění.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +165° až +180°, počítáno na bezvodou látku; měří se následující roztok: 0,250 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonu R (2 + 3) a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku odpovídajícího benzylpenicilinu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času píku benzylpenicilinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha píku odpovídajícího kyselině 4-aminobenzoové není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,024 %); plocha žádného píku, kromě dvou hlavních píků a píku odpovídajícího kyselině 4-aminobenzoové, není větší než plocha píku odpovídajícího benzylpenicilinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (1 %).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 2,8 % až 4,2 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14, Metoda E). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,10 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připravují těsně před použitím.

Zkoušený roztok (a). 70,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 70,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 70,0 mg prokain-benzylpenicilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 4 mg kyseliny 4-aminobenzoové CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 25 ml.

Porovnávací roztok (c). 16,8 mg kyseliny 4-aminobenzoové R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• ocelové nerezové kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí připravenou následujícím způsobem: smíchá se 250 ml acetonitrilu R, 250 ml vody R a 500 ml roztoku obsahujícího 14 g/l dihydrogenfosforečnanu draselného R a 6,5 g/l roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu R (400 g/l), jehož pH se upraví hydroxidem draselným 1 mol/l RS na hodnotu 7,0; je-li třeba, upraví se pH směsi kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 7,2; průtoková rychlost je 1,75 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 225 nm.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Je-li chromatogram zaznamenáván za předepsaných podmínek, látky se eluují v následujícím pořadí: kyselina 4-aminobenzoová, prokain, benzylpenicilin. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku odpovídajícího kyselině 4-aminobenzoové byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním pikem (kyselina 4-aminobenzoová) a druhým pikem (prokain) je nejméně 2,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi. Nastříkne se porovnávací roztok (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy dvou píků není větší než 1,0 %. Nastříkne se střídavě zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (a).

Vypočítá se procentuální obsah prokainu a prokain-benzylpenicilinu. Prokain-benzylpenicilin se vypočítá vynásobením obsahu benzylpenicillinu číslem 1,67.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech. Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede název a množství přidaného stabilizátoru disperze nebo suspenze:

• kde je to vhodné, zda je látka sterilní,

• kde je to vhodné, zda je látka prostá bakteriálních endotoxinu.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina 4-aminobenzoová,

[image omitted]

B. kyselina (4S)-2-{karboxy[(fenylacetyl)amino]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniciloové kyseliny benzylpenicilinu),

[image omitted] a epimer na C*

C. kyselina (2RS,4S)-2-{ [(fenylacetyl)amino]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniloové kyseliny benzylpenicilinu),

[image omitted]

D. kyselina (3S,7R,7aR)-5-benzyl-2,2-dimethyl-2,3,7,7a-tetrahydroimidazo[5,1-b]thiazol-3,7-dikarboxylová (penilová kyselina benzylpenicilinu),

[image omitted]

E. kyselina fenyloctová.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Propanthelini bromidum doplňuje článek Propofolum, který zní:

„

Propofolum [image omitted]

Propofol

[image omitted]

C12H18O	Mr 178,27	CAS 2078-54-8

Je to 2,6-diisopropylfenol. Obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C12H18O.

Vlastnosti

Bezbarvá nebo velmi slabě žlutá čirá kapalina. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, je mísitelný s hexanem a methanolem.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru propofolu CRL. Měří se látky jako tenký film mezi destičkami bromidu draselného R.

Zkoušky na čistotu

Index lomu (2.2.6). 1,5125 až 1,5145.

Nečistota J. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Roztoky se připravují v čas potřeby za ochrany před světlem.

Zkoušený roztok. 0,5 g se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok. 5 μl propofolu nečistoty J CRL (odpovídající 5 mg) se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí hexanem R na 100,0 ml.

Chromatografický postup se provede způsobem uvedeným ve zkoušce Příbuzné látky s tím rozdílem, že místo při 275 nm se provede detekce při 254 nm.