Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající šestinásobku retenčního času píku propofolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího nečistotě J větší než pětinásobek plochy píku nečistoty J na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,05 %).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu 15 min. Rozlišení mezi dvěma hlavními píky (nečistoty J s přibližným retenčním časem 2,5 min a propofolu s přibližným retenčním časem 3 min) je nejméně 4,0.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b) a lokalizují se píky nečistoty G (relativní retenční čas je asi 0,5) a nečistoty E (relativní retenční čas je asi 5), vzhledem k propofolu.

Nastříkne se odděleně 10 μl porovnávacího roztoku (c). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku propofolu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (a) a 10 μl porovnávacího roztoku (c) a chromatogram zkoušeného roztoku (a) se zaznamenává po dobu odpovídající šestinásobku retenčního času propofolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není plocha píku odpovídajícího nečistotě G větší než 0,4násobek plochy píku propofolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %, do výpočtu se zahrne odezvový faktor 0,2); a plocha píku nečistoty E není větší než 0,4násobek plochy píku propofolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,01 %, do výpočtu se zahrne odezvový faktor 4,0). Plocha žádného dalšího píku, kromě píku propofolu a obou nečistot, není větší než 0,5násobek plochy píku propofolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,05 %). Součet všech nečistot, včetně nečistoty G a nečistoty E, není větší než 0,3 %. Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,25násobek plochy píku propofolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,025 %).

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 1,00 g se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 0,240 g se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 μl zkoušené látky a 15 μl propofolu nečistoty J CRL se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml propofolu pro test způsobilosti CRL se zředí hexanem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí hexanem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí hexanem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 0,240 g propofolu CRL se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,20 m a vnitřního průměru 5 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů ethanolu R, acetonitrilu R a hexanu R (1,0 + 7,5 + 990); průtoková rychlost je 2,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 275 nm.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (b) a 10 μl porovnávacího roztoku (d) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času propofolu.

Uchovávání

Chráněn před světlem pod inertním plynem.

Nečistoty

[image omitted]

A. 2,4-diisopropylfenol,

[image omitted]

B. 6-isopropyl-2-(1-methylvinyl)fenol,

[image omitted]

C. 2-isopropylfenol,

[image omitted]

D. 2,5-diisopropylfenol,

[image omitted]

E. 3,3´,5,5´-tetraisopropylbifenyl-4,4´-diol,

[image omitted]

F. 3-isopropylfenol,

[image omitted]

G. 1,3-diisopropyl-2-isopropoxybenzen,

[image omitted]

H. 4-isopropylfenol,

[image omitted]

I. difenylether,

[image omitted]

J. 2,6-diisopropyl-1,4-benzochinon.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Protirelinum zní:

„

† Protirelinum [image omitted]

Protirelin

[image omitted]

C16H22N6O4	Mr 362,39	CAS 24 305-27-9

Je to syntetický tripeptid 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-prolinamid, ve kterém je pořadí aminokyselin stejné jako v přírodním neurohormonu hypothalamu, který stimuluje uvolňování a syntézu thyrotropinu. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C16H22N6O4.

Vlastnosti

Bílý nebo žlutobílý hygroskopický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru protirelinu CRL.

B. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Stanovení obsahu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku přibližně odpovídá retenčním časem a velikostí hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. Roztok zkoušené látky (10 g/l) je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -62° až -70°, počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku. 10 mg zkoušené látky se rozpustí v 1,0 ml vody R.

Příbuzné peptidy. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Zkoušený roztok. 5,0 mg se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 5,0 ml.

Porovnávací roztok (a). Obsah lahvičky D-His-protirelinu CRL se rozpustí ve vhodném objemu mobilní fáze A tak, aby konečná koncentrace tohoto roztoku byla 1 mg/ml. Smíchají se stejné objemové díly tohoto roztoku a zkoušeného roztoku.

Porovnávací roztok (b). 0,2 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází A na 10,0 ml.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Pomocí porovnávacího chromatogramu D-His-protirelinu CRL se identifikují píky D-His-protirelinu a protirelinu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je rozlišení mezi pikem protirelinu a pikem D-His-protirelinu nejméně 2,5 a symetrie píku protirelinu je 0,9 až 1,2. Je-li třeba, upraví se počáteční složení mobilní fáze nebo profil gradientu.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % rozsahu stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu asi 40 min. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3 %). Nepřihlíží se k pikům rozpouštědla a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %).

Kyselina octová (2.5.34). Nejvýše 2,0 %.

Zkoušený roztok. 40,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (5 + 95) a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10,0 ml.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 7,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,7 m.j. v miligramu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 5,0 mg se rozpustí v mobilní fázi A a zředí se jí na 5,0 ml.

Porovnávací roztok. Obsah lahvičky protirelinu CRL se zředí mobilní fází A tak, aby konečná koncentrace tohoto roztoku byla 1,0 mg/ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm) (velikost pórů 12 nm),

• mobilní fáze při průtokové rychlosti 1 ml/min:

• mobilní fáze A - je to směs složená z 1900 ml vody R, 100 ml acetonitrilu pro chromatografii R a 2,0 g oktansulfonanu sodného R obsahující 2,5 ml/l tetraethylamoniumhydroxidu RS; pH roztoku se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 3,5,

• mobilní fáze B - je to směs složená z 1700 ml vody R, 300 ml acetonitrilu pro chromatografii R a 2,0 g oktansulfonanu sodného R obsahující 2,5 ml/l tetraethylamoniumhydroxidu RS; pH roztoku se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 3,5,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)
0 - 30	74 → 41	26 → 59
30 - 35	41 → 74	59 → 26
35 - 50	74	26

• spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

Kolona se promývá směsí objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (74 + 26).

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu asi 40 min.

Obsah protirelinu (C16H22N6O4) se vypočítá z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku a deklarovaného obsahu C16H22N6O4 v protirelinu CRL.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Jestliže je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede:

• hmotnost peptidu v obalu,

• kde je to vhodné, zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů,

• kde je to vhodné, zda je látka sterilní.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Pyridoxini hydrochloridum zní:

„

† Pyridoxini hydrochloridum [image omitted]

Pyridoxiniumchlorid

Synonyma. Pyridoxolium chloratum, Pyridoxinium chloratum, vitamin B6

[image omitted]

C8H12ClNO3	Mr 205,64	CAS 58-56-0

Je to 3-hydroxy-4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridiniumchlorid^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C8H12ClNO3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 205 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 1,0 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 50,0 ml (roztok a). 1,0 ml roztoku (a) se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100 ml. Měří se absorbance tohoto roztoku při 250 nm až 350 nm (2.2.25). Absorpční maximum roztoku je při 288 nm až 296 nm. Specifická absorbance v maximu je 425 až 445. 1,0 ml roztoku (a) se zředí na 100,0 ml roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného 0,025 mol/l RS a hydrogenfosforečnanu sodného 0,025 mol/l RS (2.2.3). Tento roztok měřený při 220 nm až 350 nm vykazuje dvě absorpční maxima, při 248 nm až 256 nm a při 320 nm až 327 nm. Specifické absorbance v maximech jsou v rozmezí 175 až 195 a 345 až 365.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru pyridoxinium chloridu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 2,4 až 3,0; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok (a). 1,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí vodou R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,10 g pyridoxiniumchloridu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí vodou R na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů amoniaku 26% R, dichlormethanu R, tetrahydrofuranu R a acetonu R (9 + 13 + 13 + 65) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem uhličitanu sodného R (50 g/l) ve směsi objemových dílů lihu 96% R a vody R (30 + 70). Po vysušení v proudu vzduchu se vrstva postříká roztokem dichlorchinonchlorimidu R (1 g/l) v lihu 96% R a ihned se pozoruje. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %). Ke skvrnám na startu se nepřihlíží.

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma infexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,56 mg C8H12ClNO3.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Riboflavinum doplňuje článek Ricini oleum hydrogenatum, který zní:

„

Ricini oleum hydrogenatum [image omitted]

Ricinový olej hydrogenovaný

CAS 8001-78-3

Je to olej získaný hydrogenací ricinového oleje panenského (Ricini oleum virginale). Obsahuje převážně triacylglyceroly kyseliny 12-hydroxystearové.

Vlastnosti

Téměř bílý nebo světle žlutý jemný prášek nebo téměř bílá nebo světle žlutá hmota nebo vločky. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, těžce rozpustný v etheru petrolejovém a velmi těžce rozpustný v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

A. Teplota tání (2.2.14). 83 °C až 88 °C.

B. Zkouška Číslo hydroxylové, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 4,0; stanoví se s 10,0 g rozpuštěnými v 75 ml horkého lihu 96% R.

Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). 145 až 165; stanoví se s teplým roztokem.

Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 5,0.

Zásadité reagující látky. 1,0 g se rozpustí mírným zahřátím ve směsi 1,5 ml lihu 96% R a 3 ml toluenu R a přidá se 0,05 ml roztoku modři bromfenolové R (0,4 g/l) v lihu 96% R. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Podíl mastných kyselin. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. 75 mg se naváží do 10ml odstřeďovací zkumavky se šroubovacím uzávěrem a třepáním a mírným zahřátím na 50 °C až 60 °C se rozpustí ve 2 ml terc. butylmethyletheru R1. K ještě teplému roztoku se přidá 1 ml roztoku sodíku R (12 g/l) v methanolu bezvodém R, připraveném s potřebnou opatrností, a nejméně 5 min se intenzivně míchá. Potom se přidá 5 ml vody destilované R, asi 30 s se opět intenzivně míchá a pak se 15 min odstředďuje při 1500 gn. Použije se horní vrstva. Porovnávací roztok. 50 mg methyl 12-hydroxystearatu CRL a 50 mg methylstearatu CRL se rozpustí v 10,0 ml terc. butylmethyletheru R1.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřním povrchem pokrytým makrogolem 20 000 R (tloušťka filmu 0,25 μm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 0,9 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru,

• injektorové smyčky (1 : 100).

Teplota kolony se udržuje 55 min na 215 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru se udržuje na 250 °C.

Nastříkne se po 1 μl obou roztoků.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže kritéria testu způsobilosti odpovídají stati (2.4.22, Metoda A).

Podíl jednotlivých mastných kyselin v procentech se vypočítá podle vztahu:

Ax,s,c/∑Ax,s,c . 100,

v němž značí:

Ax,s,c - korigovanou plochu píku mastné kyseliny ve zkoušeném roztoku:

Ax,s,c ^= Ax,s . Rc,

Rc -relativní korekční faktor pro píky methylesteru kyseliny 12-hydroxystearové a methylesteru kyseliny 9,10-dihydroxystearové:

Rc= m1,r . A2,rA1,r . m2,r,

v němž značí:

Rc - 1 pro píky odpovídající každé ze sledovaných nebo nesledovaných mastných kyselin,

m1,r - navážku methylesteru kyseliny 12-hydroxystearové v porovnávacím roztoku,

m2,r - navážka methylstearatu v porovnávacím roztoku,

A1,r - plochu píku odpovídajícího methylesteru kyseliny 12-hydroxystearové na chromatogramu porovnávacího roztoku,

A2,r - plochu píku methylstearatu na chromatogramu porovnávacího roztoku,

Ax,s - plochy píků odpovídajících methylesterům sledovaných i nesledovaných mastných kyselin.

Podíl mastných kyselin je následující:

• kyselina palmitová: nejvýše 2,0 %,

• kyselina stearová: 7,0 % až 14,0 %,

• kyselina arachidová: nejvýše 0,5 %,

• kyselina 12-oxostearová (délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 22,7): nejvýše 5,0 %,

• kyselina 12-hydroxystearová (délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 23,9): 78,0 % až 91,0 %,

• kyselina 9,10-dihydroxystearová (délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 25,8): 0,3 % až 0,7 %,

• jakákoliv další mastná kyselina: nejvýše 3,0 %.

Nikl (2.4.27). Nejvýše 1 μg/g.

Uchovávání

V dobře naplněných obalech.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina 12-oxostearová.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ricini oleum zní:

„

Ricini oleum virginale [image omitted]

Ricinový olej panenský

Synonymum. Oleum ricini, Ricini oleum virginum

CAS 8001-79-4

Je to mastný olej získaný lisováním za studena ze semen druhu Ricinus communis L. Může být přidána vhodná antioxidační přísada.

Vlastnosti

Čirá téměř bezbarvá nebo slabě žlutá viskózní hygroskopická kapalina. Je těžce rozpustný v etheru petrolejovém, mísitelný s lihem 96% a s kyselinou octovou ledovou.

Index lomu je asi 1,479 a relativní hustota je asi 0,958.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: D.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Zkouška Číslo hydroxylové, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Zkouška Číslo jodové, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

D. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Optická otáčivost (2.2.7). +3,5° až +6,0°.

Absorbance (2.2.25). 1,0 g se smíchá s lihem 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. Roztok vykazuje maximum při 269 nm. Specifická absorbance v maximu je nejvýše 1,5.

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 2,0; 5,0 g se rozpustí v 25 ml předepsané směsi rozpouštědel.

Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). Nejméně 150.

Číslo jodové (2.5.4). 82 až 90.

Číslo peroxidové (2.5.5). Nejvýše 10,0.

Nezmýdelnitelné látky (2.5.7). Nejvýše 0,8 %; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

Podíl mastných kyselin. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. 75 mg se naváží do 10ml odstřeďovací zkumavky se šroubovacím uzávěrem a třepáním a mírným zahřátím (50 °C až 60 °C) se rozpustí ve 2 ml terc. butylmethyletheru R1. K ještě teplému roztoku se přidá 1 ml roztoku sodíku R (12 g/l) v methanolu bezvodém R, připraveném s potřebnou opatrností, a nejméně 5 min se intenzivně míchá. Potom se přidá 5 ml vody destilované R, asi 30 s se opět intenzivně míchá a pak se 15 min odstřeďuje při 1500 gn. Použije se horní vrstva.

Porovnávací roztok. 50 mg methylricinoleatu CRL a 50 mg methylstearatu CRL se rozpustí v 10,0 ml terc. butylmethyletheru R1.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,25 mm, jejíž vnitřní povrch je pokryt makrogolem 20 000 R (tloušťka filmu 0,25 μm),

• helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 0,9 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru,

• injektorové smyčky (1 : 100).

Teplota kolony se udržuje 55 min na 215 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru se udržuje na 250 °C.

Nastříkne se po 1 μl obou roztoků.

Zkoušku lze hodnotit, jestliže kritéria testu způsobilosti odpovídají stati (2.4.22, Metoda A).

Podíl jednotlivých mastných kyselin v procentech se vypočítá podle vztahu:

Ax,s,c/∑Ax,s,c . 100,

v němž značí:

Ax,s,c - korigovanou plochu píku mastné kyseliny ve zkoušeném roztoku:

Ax,s,c = Ax,s · Rc ,

Rc - relativní korekční faktor pro píky methylricinoleatu a methylesteru kyseliny 9,10-dihydroxystearové podle vztahu:

Rc= m1,r . A2,rA1,r . m2,r,

v němž značí:

Rc - 1 pro píky odpovídající každé ze sledovaných nebo nesledovaných mastných kyselin,

m1,r - navážku methylricinoleatu v porovnávacím roztoku,

m2,r - navážku methylstearatu v porovnávacím roztoku,

A1,r - plochu píku odpovídajícího methylricinoleatu na chromatogramu porovnávacího roztoku,

A2,r - plochu píku methylstearatu na chromatogramu porovnávacího roztoku,

Ax,s - plochu píků odpovídajících methylesterům sledovaných nebo nesledovaných mastných kyselin.

Podíl mastných kyselin v oleji je následující:

• kyselina palmitová: nejvýše 2,0 %,

• kyselina stearová: nejvýše 2,5 %,

• kyselina olejová a isomery (C18:1 délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 18,3): 2,5 % až 6,0 %,

• kyselina linolová (C18:2 délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 18,8): 2,5 % až 7,0 %,

• kyselina linolenová (C18:3 délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 19,2): nejvýše 1,0 %,

• kyselina ikosenová (C20:1 délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 20,2): nejvýše 1,0 %,

• kyselina ricinolejová (délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 23,9): 85,0 % až 92,0 %.

• kyselina 9,10-dihydroxystearová (délkou řetězce odpovídá makrogolu 20 000: 25,8): 0,3 % až 0,7 %,

• jakákoliv další mastná kyselina: nejvýše 1,0 %.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

Uchovávání

Ve zcela naplněných obalech, chráněn před světlem, při teplotě nepřevyšující 25 °C.

Označování

V označení na obalu se uvede název a množství případně přidané antioxidační přísady.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Rifamycinum natricum doplňuje článek Risperidonum, který zní:

„

† Risperidonum Obrazek 001

Risperidon

[image omitted]

C23H27FN4O2	Mr 410,49	CAS 106266-06-2

Je to 3-{2-[4-(6-fIuor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C23H27FN4O2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v lihu 96 %, rozpouští se ve zředěných kyselinách.

Vykazuje polymorfismus.

Zkouška totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety risperidonu CRL. Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka v malém množství acetonu R, odpaří se do sucha a se získanými zbytky se zaznamenají nová spektra.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,1 g se rozpustí v roztoku kyseliny vinné R (7,5 g/l) a zředí se stejnou kyselinou na 100 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5,0 mg risperidonu CRL a 5,0 mg haloperidolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 250,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 25,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min:

• mobilní fáze A - roztok octanu amonného R (5 g/l),

• mobilní fáze B - methanol R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
0 - 15	70 → 30	30 → 70	lineární gradient
15 - 20	30	70	izokraticky
20 - 21	30 → 70	70 → 30	přechod na počáteční složení eluentu
21 - 25	70	30	znovuustalování
25 = 0	70	30	znovuspuštění gradientu

• spektrofotometrického detektoru, 260 nm.

Kolona se nejméně 10 min ustaluje promýváním mobilní fází počátečního složení při průtokové rychlosti 1 ml/min.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška dvou píků na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: risperidonu asi 10,5 min a haloperidolu asi 11 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení mezi píky risperidonu a haloperidolu nejméně 3,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi nebo se upraví doba programu pro lineární gradientovou eluci.

Nastříkne se 10 μl methanolu R jako kontrolní tekutiny, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %). Nepřihlíží se k pikům kontrolní tekutiny a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,160 g se rozpustí v 70 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 20,53 mg C23H27FN4O2.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 3-(2-{4-[(E)-(2,4-difluorfenyl)(hydroxyimino)methyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,

[image omitted]

B. 3-(2-{4-[(Z)-(2,4-difluorfenyl)(hydroxyimino)methyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,

[image omitted] a enantiomer

C. (9RS)-3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on,

[image omitted]

D. 3-{2-[4-(5-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-on,

[image omitted] a enantiomer

E. (6RS)-3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridol[1,2-a] pyrimidin-4-on.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Rosmarini etheroleum doplňuje článek Rosmarini folium, který zní:

„

Rosmarini folium [image omitted]

Rozmarýnový list

Synonymum. Folium rosmarini

Je to celý nebo řezaný usušený list druhu Rosmarinus officinalis L. Obsahuje nejméně 12 ml silice v 1 kilogramu drogy, počítáno na bezvodou drogu.

Vlastnosti

Droga má výrazný aromatický pach.

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. List čárkovitý až čárkovitě kopinatý, 10 mm až 40 mm dlouhý a 2 mm až 4 mm široký, přisedlý, tuhý, s podvinutými okraji. Na svrchní straně tmavě zelený a lysý, na spodní straně šedozelený a plstnatý s výraznou střední žilkou.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je šedozelený až nažloutle zelený. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: pokožka spodní strany listu z buněk se stěnami přímými nebo vlnitě zprohýbanými, růžencovitě ztlustlými, s četnými diacytickými průduchy (2.8.3); úlomky pokožky horní strany listu z buněk se stěnami přímými, mírně ztlustlými a tečkovanými, pod ní ležící jednovrstevná až vícevrstevná hypodermis z velkých nepravidelných buněk se ztlustlými antiklinálními stěnami; pod hypodermis je jednořadý až dvouřadý palisádový parenchym uspořádaný do tvaru velkého srpku; četné mnohobuněčné, silně rozvětvené krycí chlupy; žláznaté chlupy dvou typů: převažují chlupy s krátkou jednobuněčnou nohou a hlavičkou z osmi paprsčitě uspořádaných buněk, méně četné chlupy mají jednobuněčnou nohu a kulovitou jednobuněčnou nebo dvoubuněčnou hlavičku.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 20 μl silice ze Stanovení obsahu se rozpustí v 1 ml hexanu R.

Porovnávací roztok. 5 mg borneolu R, 5 mg bornylacetatu R a 10 μl cineolu R se rozpustí v 1 ml hexanu R.

Na vrstvu se nanese do pruhů po 10 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R a toluenu R (5 + 95) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se vanilinem RS, zahřívá se 10 min při 100 °C až 105 °C a do 10 min se pozoruje v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v dolní třetině fialově modrá skvrna (borneol), nad ní modrá skvrna (cineol) a ve střední třetině modrošedá skvrna (bornylacetat). Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou tři skvrny odpovídající polohou a zbarvením skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou další skvrny: v dolní třetině fialověmodré až fialověšedé, ve střední třetině fialověrůžová a v horní třetině fialověšedá, v blízkosti čela chromatogramu intenzivní fialová.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 5 % stonků a nejvýše 2 % ostatních cizích příměsí.

Voda, stanovení destilací (2.2.13). Nejvýše 10,0 %; použije se práškovaná droga (355).

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 9 %.

Stanovení obsahu

Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12). 25,0 g rozdrcené drogy se destiluje 3 h rychlostí 2 ml/min až 3 ml/min v 1000ml baňce se 300 ml vody R jako destilační tekutiny.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Roxithromycinum doplňuje článek Sacchari sphaerae, který zní:

„

Sacchari sphaerae [image omitted]

Zrněný cukr

Synonymum. Sacchari spheri

Počítáno na vysušený základ, obsahuje nejvýše 92 % sacharosy. Zbytek obsahuje kukuřičný škrob a může také obsahovat škrobové hydrolyzáty a přísady barviv. Průměr cukrových zrn se obvykle pohybuje mezi 200 μm a 2000 μm a horní i dolní meze velikosti cukrových zrn jsou uvedeny v označení na obalu.

Zkoušky totožnosti

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se smíchají se 3 ml methanolu R a zředí se směsí objemových dílů vody R a methanolu R (2 + 3) na 20 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg sacharosy CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (2 + 3) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg fruktosy CRL, 10 mg glukosy CRL, 10 mg laktosy CRL a 10 mg sacharosy CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (2 + 3) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

Na vrstvu se nanese po 2 μl každého roztoku a nanesené skvrny se důkladně usuší. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R, kyseliny octové bezvodé R a dichlorethanu R (10 + 15 + 25 + 50) po dráze 15 cm. Rozpouštědla mají být odměřena přesně, i malý přebytek vody může způsobit zákal. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu. Vyvíjení se ihned opakuje v čerstvě připravené směsi rozpouštědel. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu, rovnoměrně se postříká roztokem thymolu R (5 g/l) ve směsi objemových dílů kyseliny sírové R a lihu 96% R (5 + 95) a zahřívá se 10 min při 130 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou čtyři zřetelně oddělené skvrny.

B. K vodné řídké kaši nerozpustného podílu získaného při Stanovení obsahu se přidá 0,05 ml jodu RS1; vznikne tmavě modré zbarvení, které zahřátím vymizí.

C. K 5 ml roztoku S se přidá 0,15 ml čerstvě připraveného síranu měďnatatého RS a 2 ml čerstvě připraveného hydroxidu sodného zředěného RS; roztok je modrý a čirý a zůstane takový i po zahřátí k varu. K horkému roztoku se přidají 4 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 1 min se vaří. Pak se přidají 4 ml hydroxidu sodného zředěného RS; ihned vznikne oranžová sraženina.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. Ke 0,5 g se ve 100ml odměrné baňce přidá 80 ml vody R, třepe se do rozpuštění sacharosy. Zředí se vodou R na 100,0 ml. Čirý roztok se získá filtrací pod vakuem.

Jemnost (2.9.12). Nejméně 90 % zrn má velikost v rozmezí uvedém v označení na obalu.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (5 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 1,0 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Mikrobiální znečištění. Celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 10^3 bakterií a nejvýše 10^2 hub v gramu, stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

Stanovení obsahu

Obsah sacharosy

10,000 g rozetřených cukrových zrn se odváží do 100ml dělené baňky a doplní se vodou R na 100,0 ml. Míchá se a dekantuje. Filtruje se pod vakuem (nerozpustný podíl se použije ve zkoušce totožnosti B) do získání čirého roztoku. Měří se úhel optické otáčivosti (2.2.7) a obsah sacharosy v procentech se vypočítá podle vztahu:

106 . α66,5 . l . m . 100-H,

v němž značí:

α - úhel otočení,

l - délku polarimetrické trubice v decimetrech,

m - přesnou navážku zkoušené látky v gramech,

H - ztrátu sušením.

Označování

V označení na obalu se uvedou:

• horní i dolní meze velikosti zrn,

• jakékoliv přidané přísady barviv,

• jakékoliv přidané hydrolyzáty škrobu.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Salbutamolum doplňuje článek Salicis cortex, který zní:

„

Salicis cortex [image omitted]

Vrbová kůra

Synonymum. Cortex Salicis

Je to celá usušená kůra mladých větví, nebo její úlomky, nebo celé usušené kousky letorostů různých druhů rodu Salix, včetně druhů S. purpurea L., S. daphnoides VILL. a S. fragilis L.

Obsahuje nejméně 1,5 % salicylových derivátů, počítáno jako salicin (C13H18O7, Mr 286,3), vztaženo na vysušenou drogu.

Vlastnosti

Droga je zřetelně hořká.

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Kůra je 1 mm až 2 mm silná, tvoří ohebné, podlouhlé, žlábkovité nebo ohnuté kousky. Zevní strana hladká nebo jemně podélně vrásčitá, zelenožlutá až hnědošedá. Vnitřní strana hladká nebo jemně podélně rýhovaná a v závislosti na druhu bílá, světle žlutá nebo červenohnědá. Lom v zevní části krátký, ve vnitřní části hrubě vláknitý. Průměr letorostů nepřesahuje 10 mm. Dřevo je bílé nebo světle žluté.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je světle žlutý, zelenožlutý nebo světle hnědý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: svazky úzkých vláken lýka až asi 600 μm dlouhých, se silně ztlustlými stěnami jsou provázeny průvodními vlákny obsahujícími hranolovité krystaly šťavelanu vápenatého; parenchym kůry z buněk se stěnami ztlustlými, tečkovanými, uzlinovitými, každá z buněk obsahuje velkou drúzu šťavelanu vápenatého; jednořadé dřeňové paprsky; ztlustlé a zkorkovatělé buňky korku. Mohou být přítomné i části nahnědlého kolenchymu pupenů a úlomky zdřevnatělého lýka a cév dřeva letorostů.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok (a). 1,0 g práškované drogy (500) se smíchá s 2 ml methanolu R a zahřívá se 10 min ve vodní lázni při asi 50 °C za častého protřepávání. Po ochlazení se zfiltruje.

Zkoušený roztok (b). K 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se přidá 1,0 ml roztoku uhličitanu sodného bezvodého R (50 g/l) a zahřívá se 10 min ve vodní lázni při asi 60 °C. Je-li třeba, po ochlazení se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 2,0 mg salicinu R se rozpustí v 1,0 ml methanolu R.

Na vrstvu se nanese do pruhů po 20 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R a ethylacetatu R (8 + 15 + 77) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu. Postříká se směsí objemových dílů kyseliny sírové R a methanolu R (5 + 95), zahřívá se 5 min při 100 °C až 105 °C a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je ve střední části červenofialová skvrna (salicin). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) je skvrna odpovídající salicinu slabé až střední intenzity. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) je skvrna odpovídající salicinu zřetelně intenzivnější a nad ní je jedna (salikortin nebo 2'-O-acetylsalikortin) nebo případně dvě (tremulacin) nevýrazné červenofialové skvrny. Na obou chromatogramech mohou být další modré, žluté nebo hnědé skvrny.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 3 % větviček o průměru větším než 10 mm a nejvýše 2 % ostatních cizích příměsí.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 11 %; 1,000 g práškované drogy (355) se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 10 %.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) za použití resorcinolu R jako vnitřního standardu. Roztok vnitřního standardu. 50 mg resorcinolu R se rozpustí v 10 ml methanolu R.

Zkoušený roztok. K 0,5 g práškované drogy (355) se přidá 50 ml methanolu R a zahřívá se 30 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zfiltruje. Ke zbytku drogy se přidá 50 ml methanolu R a postup se opakuje. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustí v 5,0 ml methanolu R, přidá se 5,0 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS a zahřívá se 1 h na vodní lázni pod zpětným chladičem při asi 60 °C za častého protřepávání. Po ochlazení se přidá 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. Roztok se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (50 + 50) na 20,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 1,0 ml roztoku vnitřního standardu a zfiltruje se přes membránový filtr.

Porovnávací roztok (a). 18,5 mg salicinu R se rozpustí v 10,0 ml směsi objemových dílů vody R a methanolu R (20 + 80) a přidá se 1,0 ml roztoku vnitřního standardu.

Porovnávací roztok (b). 1,0 mg piceinu R se rozpustí v 1,0 ml porovnávacího roztoku (a).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 3 mm nebo 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů tetrahydrofuranu R a vody R (1,8 + 98,2) obsahující roztok kyseliny fosforečné R 0,5 % (V/V); průtoková rychlost je 1,0 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 270 nm,

• injektorové smyčky.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky salicinu a piceinu a mezi píky piceinu a resorcinolu je nejméně 1,5.

Nastříkne se pětkrát 10 μl porovnávacího roztoku (a).

Nastříkne se třikrát 10 μl zkoušeného roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající čtyřnásobku retenčního času píku salicinu.

Obsah salicylových derivátů celkem v procentech, vyjádřen jako salicin (C13H18O7), se vypočítá ze vztahu:

S1 . S4 . m2. p . 2S2 . S3 . m1 ,

v němž značí:

S1 - plochu píku salicinu na chromatogramu zkoušeného roztoku,

S2 - plochu píku resorcinolu na chromatogramu zkoušeného roztoku,

S3 - plochu píku salicinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a),

S4 - plochu píku resorcinolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a),

m1 - navážku drogy ve zkoušeném roztoku v miligramech,

m2 - navážku salicinu R v porovnávacím roztoku (a) v miligramech,

p - obsah salicinu v porovnávací látce v procentech.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněna před světlem.

Následující chromatogram je uveden pro informaci a netvoří součást požadavků článku

[image omitted]

Obr. 1 Vzor chromatogramu salicylových derivátů vrbové kůry s resorcinolem jako vnitřním standardem

1 = salicin

2 = resorcinol

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Salviae officinalis folium doplňuje článek Salviae trilobae folium, který zní:

„

Salviae trilobae folium [image omitted]

Šalvějový list

Synonymum. Folium salviae trilobae

Je to celý nebo řezaný usušený list druhu Salvia fructicosa MILL. (S. triloba L. fil). Neřezaná droga obsahuje nejméně 18 ml silice v 1 kilogramu drogy a řezaná droga obsahuje nejméně 12 ml silice v 1 kilogramu drogy, obojí vztaženo na bezvodou drogu.

Vlastnosti

Droga má po rozetření kořeněný pach po eukalyptové silici.

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Čepel listu je asi 8 mm až 50 mm dlouhá a asi 4 mm až 20 mm široká, oválně vejčitá až kopinatá, na obou stranách hustě chlupatá, na okraji nevýrazně jemně vroubkovaná, zvlněná. List na bázi tupý, často nese jeden nebo dva více nebo méně vyvinuté přílistky. List na svrchní straně šedoplstnatý, na spodní straně běloplstnatý, žilnatina nezřetelná. Běloplstnatý řapík má průměr asi 1 mm.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je šedozelený a plstnatý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: četné krycí a žláznaté chlupy a jejich úlomky, spolu s úlomky pokožky; krycí chlupy mnohobuněčné, jednořadé, se ztlustlými stěnami a rýhovanou kutikulou, nahoře jsou rýhy přímé, dole jsou delší, četnější, zkroucené; některé žláznaté chlupy s jednobuněčnou až čtyřbuněčnou nohou a jednobuněčnou nebo dvoubuněčnou hlavičkou, většina však má krátkou, jednobuněčnou nohu a hlavičku z osmi paprsčitě uspořádaných buněk, pokrytých měchýřkovitou kutikulou; pokožka svrchní strany listu z buněk někdy mnohohranných s tečkovanými, růžencovitými stěnami, s roztroušenými diacytickými průduchy (2.8.3); pokožka spodní strany listu z buněk se stěnami zprohýbanými až vlnitě zprohýbanými a četnými diacytickými průduchy.

C. Hodnotí se chromatogram ze zkoušky Thujon, viz Zkoušky na čistotu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je modrá skvrna odpovídající velikostí a intenzitou zbarvení skvrně cineolu na chromatogramu porovnávacího roztoku, nebo tuto skvrnu velikostí a intenzitou zbarvení převyšuje. Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou další skvrny.

Zkoušky na čistotu

Thujon. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,3 g čerstvě práškované drogy (355) se protřepává 5 min s 5,0 ml ethanolu R.

Porovnávací roztok. 20 μl thujonu R a 25 μl cineolu R se rozpustí ve 20 ml ethanolu R.

Na vrstvu se nanese do pruhů po 20 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R a toluenu R (5 + 95) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (200 g/l) v ethanolu R a zahřívá se 10 min při 100 °C až 105 °C. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je ve střední části modrá skvrna (cineol) a v horní části růžovomodrá skvrna (thujon). Na chromatogramu zkoušeného roztoku skvrna odpovídající thujonu není patrná, nebo je jen velmi slabě růžovomodře zbarvena.

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 8 % stonků a nejvýše 2 % ostatních cizích příměsí.

Voda, stanovení destilací (2.2.13). Nejvýše 10,0 %; stanoví se s 20,0 g drogy.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 10,0 %.

Stanovení obsahu

Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12). 20,0 g drogy, rozdrobněné je-li třeba, bezprostředně před stanovením, se destiluje 2 h rychlostí 2 ml/min až 3 ml/min v 500ml baňce s 250 ml vody R jako destilační kapaliny. Do dělené zkumavky se přidá 0,50 ml xylenu R.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Scopolamini hydrobromidum zní:

„

†† Scopolamini hydrobromidum trihydricum [image omitted]

Trihydrát skopolaminiumbromidu

Synonyma. Hyoscini hydrobromidum, Scopolamini hydrobromidum

[image omitted]

C17H22BrNO4 . 3H2O	Mr 438,31	CAS 6533-68-2

Je to trihydrát (1S,3s,5R,6R,7S)-6,7-epoxy-3-[(S)-(2-fenyl-3-hydroxypropionyl)oxy]-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]-oktan-8-iumbromidu^1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H22BrNO4.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly, na vzduchu zvětrávající. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 197 °C, za rozkladu; teplota tání se stanoví po sušení ve vakuu po dobu 24 h a pak při 100 °C až 105 °C po dobu 2 h.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B, E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru trihydrátu skopolaminiumbromidu CRL. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, postupuje se takto: 3 mg zkoušené látky se rozpustí v 1 ml lihu 96% R a odpaří se na vodní lázni do sucha. Zbytek se rozpustí v 0,5 ml dichlormethanu R, přidá se 0,2 g bromidu draselného R, 15 ml etheru R, nechá se 5 min stát za občasného protřepání a dekantuje se. Zbytek se suší na vodní lázni tak dlouho, dokud nevymizí pach rozpouštědla. Ze zbytku se připraví tableta, která se suší 3 h při 100 °C až 105 °C. Stejným způsobem se připraví tableta trihydrátu skopolaminiumbromidu CRL a zaznamenají se nová spektra.

C. 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R a přidá se po kapkách za protřepávání 5 ml trinitrofenolu RS. Vzniklá sraženina se promyje vodou R a suší se 2 h při 100 °C až 105 °C; taje (2.2.14) při 188 °C až 193 °C.

D. K asi 1 mg se přidá 0,2 ml kyseliny dusičné dýmavé R a odpaří se ve vodní lázni do sucha. Zbytek se rozpustí ve 2 ml acetonu R a přidá se 0,1 ml roztoku hydroxidu draselného R (30 g/l) v methanolu R; vzniká fialové zbarvení.

E. Vyhovuje zkouškám na bromidy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,5; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -24° až -27°, počítáno na bezvodou látku; měří se roztok S.

Cizí alkaloidy a rozkladné produkty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R, acetonu R a chloroformu R (2 + 10 + 30 + 50) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 15 min při 100 °C až 105 °C a po ochlazení se postříká jodobismutitanem draselným zředěným RS do vzniku skvrn. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se ke žluté skvrně na startu.

Apohyoscin. Asi 0,5 %; 0,10 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 245 nm. Specifická absorbance, počítaná na bezvodou látku, není větší než 3,6.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 10,0 % až 13,0 %; stanoví se s 0,20 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 38,43 mg C17H22BrNO4.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných zcela naplněných maloobjemových obalech, chráněn před světlem, při teplotě pod 15 °C.

Venenum.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Selegilini hydrochloridum zní:

„

† Selegilini hydrochloridum [image omitted]

Selegiliniumchlorid

[image omitted]

C13H18ClN	Mr 223,74	CAS 14611-52-0

Je to N-[(2R)-1-fenyl-2-propyl]-N-methyl-(2-propin-1-yl)amoniumchlorid^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C13H18ClN.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, těžce rozpustný v acetonu. Taje při asi 143 °C.

Zkoušky totožnosti

A. 2,000 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20,0 ml. Specifická optická otáčivost (2.2.7) je -10,0° až -12,0°, počítáno na vysušenou látku.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety selegiliniumchloridu CRL. Tablety se připraví za použití chloridu draselného R.

C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,20 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg selegiliniumchloridu CRL a 10,0 mg butylparabenu R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografů R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí připravené takto: 500 ml acetonitrilu R se zředí butylamoniumacetatovým tlumivým roztokem o pH 6,5 na 1000,0 ml; tlumivý roztok se připraví rozpuštěním 4 ml butylaminu R v 900 ml vody R (pH se upraví kyselinou octovou R na hodnotu 6,5) a zředěním vodou R na 1000,0 ml; průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 215 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je rozlišení mezi píky selegilinu a butylparabenu větší než 3. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,7násobku retenčního času selegilinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %); a součet ploch těchto píků není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům chloridů a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,02 %).

(S)-Selegilin. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí ve směsi 1 ml 2-propanolu R a 10 μl butylaminu R a zředí se mobilní fází na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 8,0 mg (RS)-selegiliniumchloridu CRL se rozpustí ve směsi 1 ml 2-propanolu R a 10 μl butylaminu R a zředí se mobilní fází na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem OD pro chirální separaci R,

• mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů 2-propanolu R a cyklohexanu R (0,2 + 99,8). Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas (S)-selegilinu asi 10 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla asi 10 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je rozlišení mezi píky (S)-selegilinu a (R)-selegilinu nejméně 1,5. V případě potřeby se upraví koncentrace 2-propanolu v mobilní fázi. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího (S)-selegilinu větší než plocha odpovídajího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší při 60 °C a tlaku nepřevyšujícím 0,5 kPa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,180 g se rozpustí v 50 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 22,37 mg C13H18ClN.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted] a enantiomer

A. N- [(2RS)-1-fenyl-2-propyl]-N-methylamin^2) [(RS)-metamfetamin],

B. (2R)-1-fenyl-2-propylamin^3) (amfetamin),

C. (1RS,2SR)-2-amino-1-fenyl-1-propanol^4) (fenylpropanolamin),

[image omitted]

D. N-(2R)-(1-fenyl-2-propyl)-2-propin-1-ylamin^5) (demethylselegilin),

[image omitted]

E. N-[(2S)-1-fenyl-2-propyl]-N-methyl-(2-propin-1-yl)amin^6) [(S)-selegilin].

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Sesami oleum doplňuje článek Silica ad usum dentalem, který zní:

„

Silica ad usum dentalem [image omitted]

Oxid křemičitý pro dentální použití

Je to amorfní oxid křemičitý (vysrážený, gel nebo získaný hydrolýzou plamenem). Počítáno na vyžíhanou látku, obsahuje 94,0 % až 100,5 % sloučeniny SiO2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý lehký jemný amorfní prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v minerálních kyselinách, s výjimkou kyseliny fluorovodíkové. Rozpouští se v horkých roztocích alkalických hydroxidů.

Zkouška totožnosti

Asi 20 mg vyhovuje zkoušce na křemičitany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. K 2,5 g se přidá 50 ml kyseliny chlorovodíkové R, promíchá se, zahřívá se 30 min na vodní lázni za občasného zamíchání. Odpaří se do sucha. Ke zbytku se přidá směs 8 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 24 ml vody R, zahřeje se k varu a zfiltruje se za sníženého tlaku přes filtr ze slinutého skla (16). Zbytek na filtru se promyje horkou směsí 3 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 9 ml vody R a malými množstvími vody R. Promývací tekutiny a filtrát se spojí a zředí se vodou R na 50 ml.

Hodnota pH (2.2.3). 3,2 až 8,9; měří se suspenze připravená smícháním 5 g se směsí 5 ml roztoku chloridu draselného R (7,46 g/l) a 90 ml vody prosté oxidu uhličitého R.

Chloridy. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Sírany.

Nastříkne se 25 μl zkoušeného roztoku a 25 μl porovnávacího roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího chloridu větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,3 %).

Sírany. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. K 0,625 g se přidá 30 ml vody R a 2 h se vaří. Nechá se ochladit, převede se kvantitativně do 50ml odměrné baňky a zředí se vodou R na 50,0 ml. 5,0 ml supernatantní tekutiny se zředí vodou R na 50,0 ml a zfiltruje se přes membránový filtr (jmenovitá velikost pórů: 0,45 μm).

Porovnávací roztok. 0,50 g síranu sodného bezvodého R a 0,062 g chloridu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí se vodou R na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nekovové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné vhodným anexem (30 μm až 50 μm),

• mobilní fáze, která se připraví následujícím způsobem: 0,508 g uhličitanu sodného R a 0,05 g hydrogenuhličitanu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml; průtoková rychlost je 1,2 ml/min,

• vodivostního detektoru,

• injektorové smyčky.

Nastříkne se 25 μl zkoušeného roztoku a 25 μl porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou retenční časy síranu asi 8 min a chloridu asi 4 min.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího síranu větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (4,0 %, počítáno jako síran sodný).

Železo (2.4.9). 2 ml roztoku S se zředí vodou R na 40 ml. 10 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na železo (400 μg/g).

Těžké kovy (2.4.8). K 20 ml roztoku S se přidá 50 mg hydroxylamoniumchloridu R a 1 ml amoniaku 26% R, pH tohoto roztoku se za potenciometrické kontroly upraví amoniakem zředěným RS2 na hodnotu 3,5 a zředí se vodou R na 25 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (25 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta žíháním. Nejvýše 25,0 %; 0,200 g se 1 h zahřívá v platinovém kelímku při 100 °C až 105 °C a pak se žíhá 2 h při 1000 °C.

Stanovení obsahu

Ke zbytku získanému ze zkoušky Ztráta žíháním se přidá 0,2 ml kyseliny sírové R a množství lihu 96% R potřebné k úplnému zvlhčení zbytku. Přidá se 6 ml kyseliny fluorovodíkové R a odpaří se do sucha při 95 °C až 105 °C opatrně, aby se zabránilo ztrátám prskáním. Vnitřní stěny kelímku se opláchnou 6 ml kyseliny fluorovodíkové R a znovu se odpaří do sucha, žíhá se při 900 °C, ochladí se v exsikátoru a zváží se. Rozdíl mezi hmotností konečného zbytku a hmotností zbytku získaného ve zkoušce Ztráta žíháním odpovídá hmotnosti SiO2 v použitém množství zkoušeného vzorku.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Simeticonum zní:

„

Simeticonum [image omitted]

Simetikon

CAS-8050-81-5

Připravuje se zavedením 4 % až 7 % oxidu křemičitého do poly(dimethylsiloxanu) se stupněm polymerace 20 až 400. Simetikon obsahuje 90,5 % až 99,0 % poly(dimethylsiloxanu) (dimetikonu).

Výroba

Poly(dimethylsiloxan) se získává hydrolýzou a polykondenzací dichlordimethylsilanu a chlortrimethylsilanu. Na povrchu je oxid křemičitý modifikován zavedením methylsilanových skupin.

Vlastnosti

Viskózní šedobílá opalizující kapalina. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v methanolu, velmi těžce rozpustný až prakticky nerozpustný v ethanolu, částečně mísitelný s ethylacetatem, s dichlormethanem, s 2-butanonem a s toluenem.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) se získá způsobem popsaným ve Stanovení obsahu. Spektrum vykazuje maxima při 2964 cm^-1, 2905 cm^-1, 1412 cm^-1, 1260 cm^-1 a 1020 cm^-1 a kromě toho odpovídá spektru látky zvolené podle typu zkoušeného vzorku. Zkouší se tenký film látek nanesených odděleně mezi destičkami chloridu sodného R.

B. 0,5 g se zahřívá ve zkumavce nad malým plamenem, dokud se nezačnou objevovat bílé dýmy. Zkumavka se převrátí nad druhou zkumavku obsahující 1 ml roztoku kyseliny chromotropové sodné soli R (1 g/l) v kyselině sírové R tak, aby dýmy dosáhly roztoku. Druhá zkumavka se protřepává asi 10 s a zahřívá se 5 min na vodní lázni; roztok se zbarví fialově.

C. Zbytek získaný ze zkoušky Oxid křemičitý v odstavci Stanovení obsahu, vyhovuje zkoušce na křemičitany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Kysele reagující látky. K 2,0 g se přidá 25 ml směsi stejných objemových dílů ethanolu R a etheru R, předem neutralizované na 0,2 ml modři bromthymolové RS1 a protřepe se. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebují nejvýše 3,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Odpěňovací účinnost

Pěnici roztok. 5,0 g natriumdokusatu R se rozpustí v 1 l vody R (je-li třeba zahřátím na 50 °C).

Odpěňovací roztok. K 50 ml 2-butanonu R se přidá 0,250 g simetikonu, za protřepávání se zahřeje nejvýše na 50 °C.

Do 250ml válcovité zkumavky o průměru 5 cm se převede 100 ml pěnicího roztoku a 1 ml odpěňovacího roztoku. Zkumavka se dobře uzavře a umístí se do vhodné vibrační třepačky, která splňuje následující podmínky:

• 250 až 300 kmitů za minutu,

• úhel kmitu: asi 10°,

• amplituda kmitu: asi 10 cm.

Třepe se 10 s a zaznamená se doba mezi koncem třepání a prvním objevením povrchu odpěněné kapaliny. Tato doba je nejvýše 15 s.

Minerální oleje. 2,0 g se pozorují ve zkumavce v ultrafialovém světle při 365 nm. Fluorescence není intenzivnější než fluorescence roztoku chininiumsulfatu R (0,1 mg/l) v kyselině sírové 0,005 mol/l RS pozorovaná za stejných podmínek.

Fenylované sloučeniny. 5,0 g se rozpustí za protřepávání v 10,0 ml cyklohexanu R a měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 200 nm až 350 nm za použití cyklohexanu R jako kontrolní tekutiny. Rozdíl absorbance měřené v maximu při 250 nm až 270 nm a absorbance měřené při 300 nm není větší než 0,2.

Těžké kovy. 1,0 g se smíchá s dichlormethanem R a zředí se jím na 20 ml. Přidá se 1,0 ml čerstvě připraveného roztoku dithizonu R (0,02 g/l) v dichlormethanu R, 0,5 ml vody R a 0,5 ml směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a roztoku hydroxylamoniumchloridu R (2 g/l) (1 + 9). Současně se připraví porovnávací roztok takto: ke 20 ml dichlormethanu R se přidá 1,0 ml čerstvě připraveného roztoku dithizonu R (0,02 g/l) v dichlormethanu R, 0,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) a 0,5 ml směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a roztoku hydroxylamoniumchloridu R (2 g/l) (1 + 9). Ihned se oba roztoky intenzivně 1 min protřepávají. Případné červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku (5 μg/g).

Těkavé látky. Nejvýše 1,0 %; 1,00 g se zahřívá 2 h na misce o průměru 60 mm a hloubce 10 mm v sušárně při 150 °C.

Stanovení obsahu

Oxid křemičitý. Nejvýše 7 %; stanoví se termogravimetricky (2.2.34). 20,0 mg se zahřívá na teplotu 800 °C rychlostí 20 °C/min v proudu dusíku R o průtokové rychlosti 200 ml/min.

Dimetikon

Zkoušený roztok. 50 mg (E) se převede do 125ml válcovité zkumavky se šroubovacím uzávěrem, přidá se 25,0 ml toluenu R, disperguje se pohybováním zkumavkou a přidá se 50 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Zkumavka se uzavře a ve vířivé míchačce se 5 min promíchává. Obsah zkumavky se převede do dělicí nálevky, nechá se usadit a 5 ml horní vrstvy se převede do zkumavky se šroubovacím uzávěrem, obsahující 0,5 g síranu sodného bezvodého R, zkumavka se uzavře, silně se protřepe a odstředí se, aby se získal čirý zkoušený roztok.

Porovnávací roztok. Asi 0,20 g dimetikonu CRL se smíchá se 100,0 ml toluenu R. Za použití 25,0 ml tohoto roztoku se připraví porovnávací roztok stejným způsobem jako zkoušený roztok. Zároveň se připraví kontrolní roztok protřepáním 10 ml toluenu R s 1 g síranu sodného bezvodého R. Výsledná suspenze se odstředí.

Zaznamenají se infračervená absorpční spektra zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku v 0,5mm kyvetě od 1330 cm^-1 do 1180 cm^-1 a stanoví se absorbance při 1260 cm^-1 (2.2.24).

Obsah dimetikonu v procentech se vypočítá podle vzorce:

25C . AM . 100AE . E ,

v němž značí:

AM - absorbanci zkoušeného roztoku,

AE - absorbanci porovnávacího roztoku,

C - koncentraci porovnávacího roztoku v miligramech na mililitr,

E - navážku zkoušené látky v miligramech.

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Simeticonum doplňuje článek Simvastatinum, který zní:

„

† Simvastatinum [image omitted]

Simvastatin

[image omitted]

C25H38O5	Mr 418,57	CAS 79902-63-9

Je to (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoat^1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C25H38O5. Může být přidána vhodná antioxidační přísada.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v dichlormethanu, snadno rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety simvastatinu CRL.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,200 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací roztok HŽ7 (2.2.2, Metoda II).

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +285° až +300°; počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,125 g v acetonitrilu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

Nastříkne se 5 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 20 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 5 μl zkoušeného roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času simvastatinu. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek relativní retenční čas nečistoty A je asi 0,45, lovastatinu (nečistota E) a epilovastatinu (nečistota F) je asi 0,60, nečistoty G je asi 0,80, nečistoty B je asi 2,38, nečistoty C je asi 2,42 a nečistoty D je asi 3,80 (retenční čas simvastatinu je asi 2,6 min). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha píku lovastatinu není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %); plocha žádného píku, kromě plochy hlavního píku a píku lovastatinu, není větší než 0,8násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku lovastatinu, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně 3 h pod vysokým vakuem při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví těsně před použitím.

Směs rozpouštědel. Směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (1,4 g/l), jehož pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 4,0 a acetonitrilu R (40 + 60). Zfiltruje se.

Zkoušený roztok (a). 75,0 mg se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 40,0 mg se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 mg simvastatinu CRL a 1,0 mg lovastatinu CRL se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí rozpouštědel na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 40,0 mg simvastatinu CRL se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,033 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (3 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 3,0 ml/min:

• mobilní fáze A - směs objemových dílů acetonitrilu R a kyseliny fosforečné R 0,1% (V/V) (50 + 50),

• mobilní fáze B - roztok kyseliny fosforečné R 0,1% (V/V) v acetonitrilu R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
0 - 4,5	100	0	izokraticky
4,5 - 4,6	100 → 95	0 → 5	lineární gradient
4,6 - 8,0	95 → 25	5 → 75	lineární gradient
8,0 - 11,5	25	75	izokraticky
1 1,5 - 11,6	25 → 100	75 → 0	lineární gradient
11,6 - 13	100	0	ustalování

• spektrofotometrického detektoru, 238 nm.

Nastříkne se 5 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku na čistotu a stanovení obsahu lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu je rozlišení mezi píky simvastatinu a lovastatinu nejméně 5,0. Jsou-li chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, retenční čas lovastatinu je asi 1,6 min a simvastatinu asi 2,6 min. Nastříkne se 5 μl porovnávacího roztoku (c). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 5 μl zkoušeného roztoku (b).

Obsah simvastatinu se vypočítá z ploch píků na chromatogramech zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a z deklarovaného obsahu simvastatinu CRL.

Uchovávání

Uchovává se pod dusíkem ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede název a koncentrace přidaného antioxidantu.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina (3R,5R)-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl}-3,5-dihydroxyheptanová (hydroxykyselina),

[image omitted]

B. (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-acetyloxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoat^2) (acetylester),

[image omitted]

C. (1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-dimethyl-8-{2-[(2R)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoat^3) (anhydrosimvastatin),

[image omitted]

D. (2R,4R)-2-{[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl]ethyl}-6-oxotetrahydro-2H-pyran-4-yl-(3R,5R)-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl}-3,5-dihydroxyheptanoat^4) (dimer),

[image omitted]

E. R^1 = CH3, R^2 = H: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-(2S)-2-methylbutanoat^5) (lovastatin),

F. R^1 = H, R^2 = CH3: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-(2R)-2-methylbutanoat^6) (epilovastatin),

[image omitted]

G. (1S,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-7-methyl-3-methylen-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoat^7).

“

• 1. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Sorbitolum, Sorbitolum 70% cristallisabile a Sorbitolum 70% non cristallisabile znějí:

„