Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 18 marca 2019 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Wytwarzanie produktów sterylnych odbywa się w pomieszczeniach czystych, do których pracownicy i wyposażenie oraz materiały są wprowadzane przez śluzy. Pomieszczenia czyste są utrzymane w odpowiednich standardach czystości. Powietrze jest dostarczane przez filtry o odpowiedniej skuteczności.

Poszczególne czynności związane z przygotowaniem komponentów, przygotowaniem produktu i napełnianiem pojemników przebiegają w oddzielnych pomieszczeniach obszaru czystego. Wytwarzanie produktów sterylnych dzieli się na dwie kategorie: pierwsza, w której produkt jest sterylizowany na końcu procesu produkcyjnego, oraz druga, w której czynności są prowadzone aseptycznie na niektórych lub wszystkich jego etapach.

Pomieszczenia czyste, w których są wytwarzane produkty sterylne, są klasyfikowane w zależności od wymaganej charakterystyki środowiska. Na każdym etapie wytwarzania jest wymagany odpowiedni poziom czystości środowiska w celu zminimalizowania ryzyka związanego z zanieczyszczeniem produktu lub stosowanych materiałów cząstkami lub drobnoustrojami. W celu spełnienia przez pomieszczenia wymagań dotyczących czystości powietrza należy zaprojektować je przez określenie poziomów czystości powietrza „w działaniu” i „w spoczynku”. Jako stan „w spoczynku” należy rozumieć sytuację, gdy są zainstalowane wszystkie urządzenia produkcyjne i znajdują się one w stanie gotowości do podjęcia trybu pracy, ale bez obecnego personelu obsługującego urządzenia produkcyjne. Jako stan „w działaniu” należy rozumieć sytuację, gdy wszystkie urządzenia funkcjonują w określonym trybie pracy z określoną liczbą pracowników.

Pomieszczenia czyste i urządzenia z obszarem czystym są klasyfikowane zgodnie z wymaganiami normy PN-EN ISO 14644-1:2005. Wyraźnie rozróżnia się klasyfikację od procesu monitorowania środowiska, w którym jest prowadzony proces. Maksymalną dopuszczalną liczbę cząstek dla każdej klasy czystości podano w poniższej tabeli.

W celu klasyfikacji obszaru klasy A minimalna objętość próby pobieranej w każdym punkcie pomiarowym wynosi 1m3. Dla klasy A maksymalna dopuszczalna liczba cząstek ≥ 5,0 µm jest określona przez wymagania normy ISO dla klasy 4.8. Dla klasy B („w spoczynku”) obowiązuje limit normy ISO klasy 5 dla obu wymiarów cząstek. W klasie C („w spoczynku” oraz „w działaniu”) obowiązuje odpowiednio limit klasy 7 i 8 według normy ISO. Dla klasy D („w spoczynku”) liczba cząstek odpowiada wymaganiom normy ISO klasy 8. Wymagania PN-EN ISO 14644-1:2005 określają metodologię co do minimalnej liczby punktów poboru próbek, jak i wielkości próby w oparciu o limity cząstek o największym wymiarze dla danej klasy oraz metody oceny otrzymanych danych.

Podczas klasyfikacji są używane przenośne liczniki cząstek z krótkimi połączeniami pomiędzy elementem próbkującym i analizującymi, ze względu na relatywnie większy współczynnik osadzania cząstek ≥ 5,0 urn w zdalnych systemach próbkowania z długimi połączeniami. W systemach jednokierunkowego przepływu powietrza są używane izokinetyczne głowice próbkujące.

Klasyfikacja „w działaniu” może być przeprowadzona podczas normalnych operacji produkcyjnych, operacji symulowanych lub podczas testów napełniania pożywką przy symulacji „najgorszego przypadku”. Wymagania PN-EN ISO 14644-2:2005 określają wytyczne dotyczące badań, mających na celu wykazanie ciągłej zgodności z wymaganiami założonej klasy czystości.

Czystość pomieszczeń i urządzeń z lokalnym obszarem czystym jest regularnie monitorowana w stanie działania, a punkty monitorowania są wyznaczone w oparciu o analizę ryzyka oraz rezultaty otrzymane podczas ich klasyfikacji.

Monitorowanie cząstek w klasie A jest prowadzone przez cały czas trwania operacji krytycznych, także w trakcie wykonywania montażu elementów wyposażenia, z wyjątkiem sytuacji gdy ocenia się, że zanieczyszczenia pochodzące z procesu uszkodziłyby licznik cząstek lub że stanowią zagrożenie związane z np. żywymi organizmami lub radiologiczne. W takich przypadkach monitorowanie w trakcie rutynowego montażu wyposażenia ma miejsce przed ekspozycją na szkodliwe czynniki. Prowadzony jest również monitoring podczas operacji symulacyjnych. W klasie A monitoring jest prowadzony z odpowiednią częstotliwością i odpowiednią wielkością próby tak, aby mogły być uchwycone wszystkie interwencje, krótkotrwałe zdarzenia i pogorszenie pracy systemu oraz sygnalizowane alarmem przekroczenia limitów alarmowych. Dopuszczalna jest sytuacja, że nie zawsze w trakcie napełniania jest możliwe wykazanie niskich stężeń cząstek ≥ 5,0 urn w miejscu napełniania z powodu tworzenia się cząstek lub kropli z samego produktu.

Zaleca się, aby podobny system monitorowania obowiązywał w klasie B, chociaż częstotliwość próbkowania może być zmniejszona. Skuteczność rozdziału sąsiadujących klas A i B decyduje o systemie monitorowania. W klasie B monitoring jest prowadzony z odpowiednią częstotliwością i odpowiednią wielkością próby tak, aby zmiany w poziomie zanieczyszczeń i każde „zużycie eksploatacyjne” systemu mogły być uchwycone, a przekroczenie limitów alarmowych było sygnalizowane alarmem.

Systemy monitoringu unoszących się w powietrzu cząstek mogą składać się z niezależnych liczników cząstek, sieci sekwencyjnie przełączanych punktów poboru próbek połączonych z kolektorem do jednego licznika cząstek lub kombinacją tych dwóch rozwiązań. Wybrany system musi być odpowiedni do wymiarów badanych cząstek. Jeżeli system monitorowania składa się z rozdzielnych i połączonych ze sobą głowicy próbkującej i właściwego licznika, długość połączeń oraz promień krzywizny tych połączeń musi być uwzględniony w kontekście osadzania się cząstek w połączeniach. Wybór systemu monitorującego uwzględnia wszelkie ryzyka pochodzące od materiałów używanych w procesie wytwarzania, np. tych z udziałem żywych organizmów czy produktów radiofarmaceutycznych.

Wielkość prób pobieranych w monitoringu przy wykorzystaniu systemów zautomatyzowanych będzie zazwyczaj funkcją szybkości próbkowania używanego systemu. Nie jest konieczne, aby objętość próby była taka sama jak ta, której użyto podczas formalnej klasyfikacji pomieszczeń czystych i urządzeń z obszarem czystym.

W klasach A i B monitorowanie liczby cząstek > 5,0 urn jest szczególnie istotne, gdyż jest to ważne narzędzie diagnostyczne dla wczesnego wykrycia awarii. Sporadyczne wykrycie cząstek ≥ 5,0 urn może być błędem spowodowanym zakłóceniami elektromagnetycznymi, przypadkowymi rozbłyskami światła, koincydencją itp. Tym niemniej pojawianie się niskich poziomów liczby cząstek stale lub w kolejnych pomiarach jest objawem możliwości zanieczyszczenia i musi zostać wyjaśnione. Takie zdarzenia mogą wskazywać na początki niesprawności systemu HVAC, urządzenia napełniającego lub może wskazywać na niewłaściwe praktyki podczas montażu urządzenia i prowadzenia rutynowych operacji.

Liczba cząstek podana w tabeli dla stanu „w spoczynku” powinna być uzyskana po krótkim czasie „oczyszczania powietrza” (15-20 min, wartość zalecana) po zakończeniu operacji, gdy w pomieszczeniu nie ma już ludzi.

Monitoring pomieszczeń klas C i D „w działaniu” jest wykonywany zgodnie z wymaganiami zarządzania ryzykiem w jakości. Wymagania i limity alarmowe lub limity działania będą zależeć od rodzaju wykonywanych operacji, lecz powinien być dotrzymany zalecany okres „oczyszczania powietrza”.

Inne czynniki, takie jak temperatura i wilgotność względna, zależą od produktu i rodzaju przeprowadzanych operacji. Parametry te nie powinny oddziaływać na przyjęty poziom czystości.

Przykłady czynności wykonywanych w różnych klasach czystości powietrza podano w tabeli poniżej (zobacz także punkty od 28 do 35):

W pomieszczeniach, w których prowadzi się procesy aseptyczne, monitorowanie mikrobiologiczne prowadzi się z dużą częstotliwością, z zastosowaniem następujących metod: płytek sedymentacyjnych, pobierania objętościowych prób powietrza oraz prób z powierzchni (np. wymazy lub płytki odciskowe). Pobieranie prób w pomieszczeniach, w których aktualnie przebiega produkcja, nie może wpływać na ochronę strefy. Podczas przeglądu dokumentacji serii przy zwalnianiu do obrotu produktu końcowego są brane pod uwagę wyniki uzyskane z monitorowania. Kontrola czystości mikrobiologicznej odzieży ochronnej pracowników i powierzchni jest prowadzona po wykonaniu operacji krytycznych. Poza czynnościami produkcyjnymi monitorowanie zanieczyszczeń mikrobiologicznych jest wymagane również, np. po walidacji systemów, czyszczeniu i sanityzacji.

Zalecane limity w monitorowaniu zanieczyszczeń mikrobiologicznych pomieszczeń czystych w działaniu:

Dla wyników uzyskiwanych w trakcie monitorowania zanieczyszczeń mikrobiologicznych i zanieczyszczeń cząstkami należy ustalić odpowiednie limity alarmowe i limity działania. Jeżeli limity te zostaną przekroczone, wdraża się działania korygujące opisane we właściwych standardowych procedurach operacyjnych.

Zastosowanie technologii izolatora w celu zminimalizowania interwencji ludzkiej w obszarach przetwarzania może spowodować znaczące zmniejszenie ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, pochodzącego z otoczenia, produktów wytwarzanych aseptycznie. Istnieje wiele różnych konstrukcji izolatorów oraz urządzeń do transferu. Izolator oraz otaczające środowisko są tak zaprojektowane, aby mogła być osiągnięta wymagana jakość powietrza dla odpowiednich stref. Izolatory są skonstruowane z różnych materiałów, które mniej lub bardziej są podatne na przedziurawienie i przeciek. Urządzenia do transferu mogą mieć różne rozwiązania - od zawierających pojedyncze lub podwójne drzwi po w pełni szczelne systemy zaopatrzone w mechanizmy sterylizacji.

Transfer materiałów do urządzenia oraz na zewnątrz jest jednym z największych potencjalnych źródeł zanieczyszczeń. Mimo, iż obszar wewnątrz izolatora jest lokalną strefą dla czynności wysokiego ryzyka, nie jest konieczne zachowanie laminarnego przepływu powietrza w obszarze pracy wszystkich urządzeń tego typu.

Klasa czystości powietrza wymaganego dla środowiska otaczającego zależy od projektu izolatora i jego zastosowania. Powietrze jest kontrolowane i dla procesów aseptycznych odpowiada przynajmniej klasie czystości D.

Izolatory są stosowane wyłącznie po odpowiedniej walidacji. Walidacja uwzględnia wszystkie krytyczne czynniki pracy izolatora, jakość powietrza wewnątrz i na zewnątrz izolatora, oczyszczanie izolatora, proces transferu materiałów, a także jego integralność.

Monitorowanie jest prowadzone rutynowo i obejmuje częste badanie szczelności izolatora oraz systemu rękawic i rękawów.

Urządzenia służące do pracy zgodnie z techniką formowania - napełniania - zatapiania są maszynami, w których podczas jednego ciągłego procesu są formowane, napełniane i zatapiane pojemniki z termoplastycznego granulatu. Urządzenia służące do pracy zgodnie z techniką formowania - napełniania - zatapiania stosowane w produkcji aseptycznej są wyposażone w skuteczny nawiew powietrza klasy A. Mogą być one zainstalowane w otoczeniu co najmniej klasy C, przy jednoczesnym stosowaniu przez pracowników ubioru odpowiedniego dla klasy A lub B. Warunki otoczenia „w spoczynku” odpowiadają wymaganiom dotyczącym zanieczyszczeń cząstkami zdolnymi do życia oraz cząstkami nieożywionymi, a dla środowiska „w działaniu” wyłącznie limitowi dla cząstek zdolnych do życia. Urządzenia służące do pracy tą technologią, stosowane przy wytwarzaniu produktów przeznaczonych do końcowej sterylizacji, są zainstalowane w środowisku co najmniej klasy D.

Z powodu specyfiki tej technologii zwraca się uwagę co najmniej na:

Przygotowanie komponentów i większości produktów sterylizowanych końcowo jest wykonywane co najmniej w środowisku o klasie czystości D, w celu zmniejszenia ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego i zanieczyszczenia cząstkami odpowiedniego dla filtracji i sterylizacji. Gdy istnieje podwyższone i nietypowe zagrożenie mikrobiologicznego zanieczyszczenia produktu (gdy produkt jest dobrą pożywką dla wzrostu drobnoustrojów, musi być przechowywany dłuższy czas przed sterylizacją lub istnieje konieczność jego przetwarzania również w otwartych naczyniach), przygotowanie komponentów i produktów odbywa się w środowisku klasy C.

Napełnianie pojemników produktami do sterylizacji końcowej odbywa się w środowisku co najmniej klasy C.

Gdy istnieje podwyższone ryzyko zanieczyszczenia produktu z otoczenia, gdy czynność napełniania jest powolna lub gdy otwory szyjek pojemników mają dużą średnicę, lub też gdy z konieczności upływa kilka sekund pomiędzy napełnieniem pojemników, a ich szczelnym zamknięciem, wówczas napełnianie pojemników przebiega w środowisku klasy A, w otoczeniu co najmniej klasy C. Przygotowanie i napełnianie maści, kremów, zawiesin i emulsji przebiega w środowisku klasy C, przed końcową sterylizacją.

Po umyciu komponenty są przechowywane w środowisku o czystości powietrza co najmniej klasy D. Prace ze sterylnymi materiałami wyjściowymi lub komponentami przebiegają w środowisku o czystości powietrza klasy A w otoczeniu środowiska o czystości powietrza klasy B, jeżeli materiały te nie są później poddawane sterylizacji lub filtracji przez filtry zatrzymujące drobnoustroje.

Przygotowanie roztworów, które mają być poddane filtracji sterylizującej, jest wykonywane w klasie C; jeżeli nie będą filtrowane, przygotowanie materiałów i produktów jest wykonywane w środowisku o czystości powietrza klasy A, w otoczeniu środowiska o czystości powietrza klasy B.

Prace z aseptycznie przygotowywanymi produktami i ich rozlewanie przebiegają w środowisku o czystości powietrza klasy A, w otoczeniu środowiska o czystości powietrza klasy B.

Przed całkowitym zamknięciem przenoszenie częściowo zamkniętych pojemników, jak to stosuje się przy liofilizacji, odbywa się w środowisku o czystości powietrza klasy A, w otoczeniu środowiska o czystości powietrza klasy B albo w szczelnych tacach transportowych w klasie B.

Przygotowanie i napełnianie sterylnych maści, kremów, zawiesin i emulsji przebiega w środowisku o czystości powietrza klasy A, w otoczeniu środowiska o czystości powietrza klasy B, wówczas gdy produkt jest wystawiony na działanie otoczenia i nie jest następnie filtrowany.

W pomieszczeniach czystych powinna przebywać jak najmniejsza liczba pracowników. Jest to szczególnie ważne podczas procesów aseptycznych. Kontrole i inspekcje, o ile jest to możliwe, przeprowadza się z zewnątrz pomieszczeń czystych.

Wszyscy pracownicy zatrudnieni w pomieszczeniach czystych (łącznie z tymi, którzy są odpowiedzialni za czyszczenie i konserwację) są regularnie szkoleni w zakresie tematyki istotnej dla prawidłowego wytwarzania produktów sterylnych. Szkolenie obejmuje zasady higieny i podstawowe wiadomości z mikrobiologii. Gdy jest niezbędne wprowadzenie do pomieszczeń czystych osób nieprzeszkolonych (np. ekip budowlanych lub konserwatorskich), muszą być one ze szczególną uwagą poinstruowane i objęte nadzorem.

Pracownicy zatrudnieni przy obróbce materiałów z tkanek zwierzęcych lub z hodowli drobnoustrojów, innych niż stosowane w bieżących procesach produkcyjnych, nie mają wstępu do obszarów, w których prowadzi się produkcję sterylną, o ile nie postępowali zgodnie z rygorystycznie i jednoznacznie określonymi procedurami dotyczącymi wejścia.

Konieczny jest wysoki poziom higieny osobistej i czystości pracowników. Pracownicy biorący udział w wytwarzaniu produktów sterylnych powinni być poinstruowani o obowiązku zgłaszania wszystkich przypadków, które mogą powodować rozsiewanie nienormalnej liczby lub typów zanieczyszczeń.

W pomieszczeniach czystych nie nosi się zegarków, biżuterii ani makijażu.

Zmiana odzieży i mycie przebiegają zgodnie z pisemnymi procedurami, celem zminimalizowania zanieczyszczenia odzieży stosowanej w pomieszczeniach czystych, a także celem zapobiegania wprowadzaniu zanieczyszczeń do pomieszczeń czystych.

Rodzaj odzieży i jej jakość są dostosowane do rodzaju procesu i klasy czystości miejsca pracy. Należy ją nosić w sposób zabezpieczający produkt przed zanieczyszczeniem.

Wymagania dla odzieży dla poszczególnych klas czystości są następujące:

Odzież zewnętrzna nie jest wnoszona do przebieralni prowadzących do pomieszczeń klasy B i C. Czysta jałowa odzież ochronna (sterylizowana lub odpowiednio odkażona) jest dostarczana każdemu pracownikowi w klasie A lub B na każdą sesję produkcyjną. Rękawice są regularnie dezynfekowane podczas pracy. Maski i rękawice są zmieniane przynajmniej przed każdym cyklem pracy w pomieszczeniach tej klasy.

Odzież przeznaczona do noszenia w pomieszczeniach czystych jest prana i chroniona tak, aby nie powodować gromadzenia się dodatkowych zanieczyszczeń, które mogą być później rozsiewane. Te czynności przebiegają zgodnie z pisemnymi procedurami. Pranie tej odzieży odbywa się w oddzielnych pralniach. Włókna uszkodzone przez nieodpowiednie pranie lub wyjaławianie mogą zwiększać ryzyko rozsiewania cząstek.

W pomieszczeniach czystych wszelkie odkryte powierzchnie powinny być gładkie, szczelne i nieuszkodzone, w celu zmniejszenia możliwości rozsiewania i gromadzenia się cząstek oraz drobnoustrojów i umożliwienia skutecznego stosowania środków czyszczących i dezynfekujących.

W celu ograniczenia gromadzenia się kurzu i ułatwienia czyszczenia w pomieszczeniach czystych nie powinno być trudno dostępnych miejsc. Liczba wystających krawędzi, półek, szafek i urządzeń powinna być jak najmniejsza. Drzwi powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby uniknąć miejsc trudnych do wyczyszczenia. Z tego powodu rozsuwane drzwi są niewskazane.

Maskujące płyty sufitowe powinny być uszczelnione w celu zabezpieczenia pomieszczeń czystych przed zanieczyszczeniami z przestrzeni ponad sufitem.

Rury i kanały wentylacyjne oraz inne media należy instalować w taki sposób, aby nie było miejsc trudno dostępnych i powierzchni, które są trudne do wyczyszczenia.

W obszarach o klasie czystości A lub B, w których prowadzone jest wytwarzanie aseptyczne, umieszczanie zlewów i otwartych odpływów jest zabronione. W pomieszczeniach innych klas pomiędzy maszyną lub zlewem a odpływem są zainstalowane przerwy powietrzne. Odpływowe studzienki podłogowe w pomieszczeniach czystych o niższej klasie są zaopatrzone w syfony lub inne zamknięcia wodne zapobiegające cofaniu się wody.

Przebieralnie powinny być zaprojektowane jako śluzy powietrzne, zabezpieczające fizyczny rozdział różnych etapów zmiany odzieży i zmniejszające do minimum zanieczyszczenia mikrobiologiczne i mechaniczne odzieży ochronnej. Pomieszczenia te są skutecznie wentylowane filtrowanym powietrzem. W ostatniej części przebieralni klasa czystości w stanie spoczynku powinna być tej samej klasy co pomieszczenia, do którego przebieralnia prowadzi. Niekiedy wskazane są oddzielne przebieralnie dla osób wchodzących i wychodzących z pomieszczeń czystych. Umywalnie znajdują się wyłącznie w przebieralniach na pierwszym etapie zmiany odzieży.

Drzwi śluzy nie otwierają się jednocześnie. System blokad wewnętrznych i sygnałów ostrzegawczych wizualnych lub dźwiękowych zabezpiecza przed możliwością otwarcia więcej niż jednych drzwi jednocześnie.

Filtrowane powietrze jest dostarczane w ilości gwarantującej utrzymywanie nadciśnienia i przepływu powietrza w kierunku do otaczających pomieszczeń o niższej klasie czystości, w każdych warunkach operacyjnych. Jest zapewniona skuteczna wymiana powietrza w czystym obszarze. Różnica ciśnień pomiędzy sąsiadującymi pomieszczeniami o różnych klasach czystości powietrza wynosi 10-15 Pa (wartości zalecane). Szczególną uwagę zwraca się na ochronę stref największego ryzyka, tj. środowiska otaczającego otwarty produkt i czyste komponenty, które mają kontakt z produktem. Różne wymagania dotyczące dostarczanego powietrza i różnic ciśnień mogą wymagać modyfikacji, gdy jest to konieczne ze względu na zapobieganie rozprzestrzenianiu się niektórych materiałów, np. patogenicznych, wysoce toksycznych, radioaktywnych lub żywych kultur wirusowych i bakteryjnych. Dekontaminacja pomieszczeń i powietrza opuszczającego pomieszczenia czyste może być konieczna w przypadku operacji stwarzających zagrożenie dla środowiska.

Wykazuje się, że przepływ powietrza nie stwarza ryzyka zanieczyszczenia produktu; np. zapewnia się, że przepływ powietrza nie powoduje rozsiewania cząstek pochodzących od osób, czynności lub maszyn do stref podwyższonego ryzyka dla produktu.

Powinien istnieć system ostrzegawczy, wskazujący na uszkodzenie instalacji wentylacyjnej dostarczającej powietrze. Montuje się wskaźniki różnicy ciśnień pomiędzy pomieszczeniami, tam gdzie różnice te są istotne. Wartości różnicy ciśnień są regularnie rejestrowane lub dokumentowane w inny sposób.

Transportery taśmowe nie powinny przechodzić przez ściany oddzielające pomieszczenia czyste klasy A lub B od pomieszczeń produkcyjnych o niższej klasie czystości powietrza, z wyjątkiem sytuacji, gdy pas jest wyjaławiany w sposób ciągły (np. w tunelu sterylizacyjnym).

Urządzenia, armatura i sposób obsługi, w miarę możliwości, są zaprojektowane i zainstalowane tak, aby wszystkie czynności, zabiegi konserwacyjne i naprawy mogły być wykonywane z zewnątrz pomieszczeń czystych. Gdy wymagana jest sterylizacja, przeprowadza się ją po powtórnym, kompletnym zmontowaniu aparatury, gdy tylko jest to możliwe.

Jeżeli konserwacja urządzeń jest przeprowadzana w obrębie obszaru czystego, a wymagane normy czystości lub aseptyczności nie zostały zachowane w trakcie pracy, obszar ten powinien zostać wyczyszczony, zdezynfekowany, a tam gdzie jest to konieczne, wysterylizowany przed wznowieniem produkcji.

Stacje uzdatniania wody i systemy jej dystrybucji są zaprojektowane, skonstruowane i konserwowane w taki sposób, aby zapewnić źródło wody o odpowiedniej jakości. Nie powinny one działać poza zaprojektowanymi dla nich granicami wydajności. Woda do wstrzykiwań jest produkowana, przechowywana i rozprowadzana w sposób zapobiegający wzrostowi drobnoustrojów, przez stałą cyrkulację w temperaturze powyżej 70 °C.

Wszystkie urządzenia, takie jak sterylizatory, systemy uzdatniania i filtracji powietrza, filtry oddechowe i filtry gazowe, systemy uzdatniania, wytwarzania, przechowywania i dystrybucji wody są walidowane i konserwowane zgodnie z ustalonym planem; ich włączenie do ponownego użycia powinno być zatwierdzane.

Szczególnie ważne jest utrzymanie czystości w obszarach czystych, które powinny być dokładnie czyszczone zgodnie z pisemnym programem. W przypadku stosowania środków dezynfekcyjnych należy używać więcej niż jednego ich rodzaju. Należy prowadzić regularne monitorowanie skuteczności środków dezynfekcyjnych w celu wykrycia rozwoju opornych szczepów bakteryjnych.

Czystość stosowanych środków dezynfekcyjnych i detergentów jest monitorowana w celu wykrycia zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Roztwory są przechowywane w czystych pojemnikach przez ograniczony i określony czas, jeżeli nie były wyjałowione. Środki dezynfekcyjne i detergenty stosowane w pomieszczeniach klasy A i B są sterylizowane przed użyciem.

Do zwalczania zanieczyszczeń mikrobiologicznych w trudno dostępnych miejscach pomieszczeń czystych może być wykorzystywana dezynfekcja gazowa (fumigacja).

Podczas każdego etapu produkcji, włączając etapy przed sterylizacją, są podejmowane działania prowadzące do zmniejszenia ilości zanieczyszczeń.

Przygotowanie produktów pochodzenia mikrobiologicznego i napełnianie nimi pojemników nie jest wykonywane w obszarach przeznaczonych do wytwarzania innych produktów leczniczych. Po inaktywacji, szczepionki zawierające zabite drobnoustroje lub ich ekstrakty mogą być napełniane w tych samych pomieszczeniach, co inne sterylne produkty lecznicze.

Walidacja procesu aseptycznego obejmuje symulację procesu z zastosowaniem pożywki (napełnianie pożywką). Wybór pożywki powinien być dokonany z uwzględnieniem postaci farmaceutycznej produktu oraz selektywności, klarowności, stężenia i możliwości sterylizacji pożywki.

Badanie symulacyjne procesu naśladuje, tak dokładnie, jak to jest możliwe, rutynowy proces aseptycznego wytwarzania i obejmuje wszystkie krytyczne, następujące po sobie etapy wytwarzania. Bierze się również pod uwagę różne interwencje mogące pojawić się podczas normalnej produkcji, jak również najgorsze możliwe warunki prowadzenia procesu (warunki najgorszego przypadku).

Badania symulacyjne procesu są wykonane jako walidacja wstępna z trzema kolejnymi, zakończonymi pozytywnie próbami symulacyjnymi dla każdej zmiany pracowników. Próby symulacyjne procesu są powtarzane w określonych odstępach czasu i po każdej istotnej modyfikacji instalacji wentylacyjnej, sprzętu, procesu i liczby zmian pracowników. Próby symulacyjne procesu są powtarzane dwa razy w roku dla każdej zmiany pracowników i każdego procesu.

Liczba pojemników napełnionych pożywką jest wystarczająca, aby umożliwić wiarygodną ocenę. Dla małych serii liczba pojemników napełnionych pożywką jest przynajmniej równa wielkości serii. Celem jest osiągnięcie zerowego wzrostu; należy zastosować następującą procedurę, gdy napełniane jest:

Dla każdej wielkości testu napełniania pożywką już sporadyczne przypadki zanieczyszczenia mikrobiologicznego mogą wskazywać na obecność niewielkiego skażenia, którego źródło powinno być wyjaśnione. Postępowanie wyjaśniające w przypadku znaczących niepowodzeń w tym teście obejmuje analizę potencjalnego wpływu na zapewnienie sterylności wszystkich serii wyprodukowanych od czasu ostatniego pomyślnie zakończonego testu napełniania pożywką.

Prowadzenie walidacji nie może stanowić zagrożenia dla procesu produkcyjnego.

Źródła wody, urządzenia do jej uzdatniania oraz uzdatniona woda są regularnie monitorowane pod względem zanieczyszczeń chemicznych i biologicznych i, jeżeli ma to zastosowanie, endotoksyn. Przechowuje się dokumentację wyników monitorowania oraz zapisy podjętych działań korygujących.

Czynności wykonywane w pomieszczeniach czystych, zwłaszcza w trakcie operacji aseptycznych, są ograniczone do minimum, a poruszanie się pracowników odbywa się w sposób zorganizowany i kontrolowany w celu uniknięcia uwalniania się nadmiaru cząstek i drobnoustrojów, związanego ze zwiększoną aktywnością. Temperatura i wilgotność powietrza w pomieszczeniach nie może być nadmiernie wysoka ze względu na rodzaj noszonej odzieży.

Zanieczyszczenie mikrobiologiczne materiałów wyjściowych powinno być minimalne. Specyfikacje zawierają wymagania dotyczące czystości mikrobiologicznej, jeżeli taka potrzeba została wykazana przez wyniki monitorowania poziomu zanieczyszczeń.

W czystych pomieszczeniach należy zmniejszyć do minimum liczbę pojemników i materiałów wykazujących skłonność do odszczepiania włókien.

Gdy ma to zastosowanie, podejmuje się środki w celu zminimalizowania zanieczyszczenia produktu gotowego cząstkami.

Po ostatnim etapie procesu czyszczenia postępuje się z komponentami, pojemnikami i wyposażeniem w taki sposób, aby nie doszło do ich ponownego zanieczyszczenia.

Przerwy pomiędzy myciem, suszeniem i sterylizacją komponentów, pojemników i wyposażenia, a także przerwy pomiędzy ich sterylizacją i użyciem są możliwie krótkie. Jest ustalony limit czasowy odpowiedni do warunków przechowywania.

Czas od rozpoczęcia przygotowania roztworu do jego sterylizacji lub sączenia przez filtry zatrzymujące drobnoustroje powinien być jak najkrótszy. Należy określić maksymalny dopuszczalny limit czasu dla każdego produktu leczniczego, uwzględniając jego skład oraz zalecaną metodę przechowywania.

Obciążenie mikrobiologiczne produktu przed sterylizacją jest monitorowane. Ustala się robocze granice poziomów zanieczyszczeń bezpośrednio przed sterylizacją, związane ze skutecznością stosowanej metody sterylizacji. Dla każdej serii wykonywane jest oznaczenie obciążenia mikrobiologicznego, zarówno dla produktów napełnianych aseptycznie, jak i końcowo sterylizowanych. W przypadku produktów sterylizowanych końcowo, gdy parametry sterylizacji są ustalone na poziomie gwarantującym całkowite zniszczenie drobnoustrojów („overkill”), obciążenie mikrobiologiczne może być tylko monitorowane w odpowiednio wyznaczonych odstępach czasowych. W systemach zwalniania parametrycznego badanie obciążenia mikrobiologicznego jest wykonywane dla każdej serii jako badanie międzyoperacyjne. Kiedy ma to zastosowanie, jest monitorowany poziom endotoksyn. Wszystkie roztwory, a w szczególności płyny infuzyjne o dużej objętości, są przesączane przez filtry zatrzymujące drobnoustroje umieszczone, jeżeli to możliwe bezpośrednio przed napełnianiem.

Komponenty, pojemniki, wyposażenie i wszystkie inne przedmioty potrzebne w pomieszczeniu czystym, gdzie prowadzi się operacje aseptyczne, są sterylizowane i przekazywane do pomieszczenia czystego poprzez przelotowe sterylizatory wmontowane w ścianę albo przy zastosowaniu procedur zapewniających osiągnięcie tego samego celu - niewprowadzania zanieczyszczeń. Niepalne gazy powinny być filtrowane za pomocą filtrów zatrzymujących drobnoustroje.

Skuteczność każdej nowej procedury jest walidowana, a walidacja podlega weryfikacji w ustalonych odstępach czasu w oparciu o dane historyczne lub gdy wprowadzona jest istotna zmiana w procesie lub urządzeniach.

Wszystkie procesy sterylizacji są zwalidowane. Szczególną uwagę zwraca się na metody sterylizacji nieopisane w aktualnym wydaniu Farmakopei Europejskiej, a także na sterylizację produktów niebędących prostymi roztworami wodnymi lub olejowymi. Gdy jest to możliwe, stosuje sterylizację termiczną. W każdej sytuacji sterylizacja musi przebiegać zgodnie z tym, co zadeklarowano w dokumentacji dopuszczenia do obrotu i zezwolenia na wytwarzanie lub import.

Przed zastosowaniem każdego procesu sterylizacji należy wykazać jego przydatność dla danego produktu leczniczego i jego skuteczność na podstawie osiągnięcia pożądanych warunków sterylizujących we wszystkich częściach sterylizowanego załadunku przy wszystkich sposobach załadunku, jakie mogą być prowadzone, przez pomiary parametrów fizycznych i, gdzie ma to zastosowanie, przez biologiczne wskaźniki. Walidację procesu weryfikuje się w ustalonych przedziałach czasowych przynajmniej raz w roku i w przypadku wprowadzania istotnych zmian. Zapisy są przechowywane.

Aby proces sterylizacji był skuteczny, ma być zaprojektowany w taki sposób, aby umożliwić poddanie całego materiału przewidzianego do sterylizacji wymaganym działaniom.

Dla wszystkich procesów sterylizacyjnych należy ustalić walidowane konfiguracje załadunku.

Stosowanie wskaźników biologicznych traktuje się jako dodatkową metodę śledzenia procesu sterylizacji. Są one przechowywane i stosowane zgodnie z instrukcjami wytwórców, a ich jakość jest sprawdzana przez stosowanie kontroli pozytywnych. Jeśli są używane wskaźniki biologiczne, stosuje się specjalne środki ostrożności w celu uniknięcia wprowadzania zanieczyszczeń mikrobiologicznych pochodzących ze wskaźników.

Powinny istnieć czytelne sposoby odróżnienia produktów, które nie były sterylizowane, od tych, które były poddane temu procesowi. Każdy koszyk, taca lub inny pojemnik, zawierający produkty lub materiały poddawane sterylizacji, posiada wyraźną etykietę z nazwą, numerem serii i informacją, czy był już sterylizowany. Mogą być stosowane wskaźniki takie, jak taśma autoklawowa, jeżeli ma to zastosowanie, aby wskazać, czy seria (część serii) została poddana sterylizacji. Wskaźniki informują o przeprowadzeniu sterylizacji, ale nie świadczą o sterylności serii.

Zapisy dotyczące sterylizacji są dostępne dla każdego cyklu sterylizacyjnego. Są one zatwierdzane jako część procedury zwalniania serii.

Każdy cykl sterylizacji termicznej powinien być zapisany w postaci wykresu przebiegu temperatury w czasie, w odpowiedniej skali, albo za pomocą innego urządzenia o odpowiedniej dokładności i precyzji. Usytuowanie czujników temperatury zastosowanych do kontroli lub zapisów powinno być określone podczas walidacji i, tam gdzie ma to zastosowanie, porównane z drugim niezależnym czujnikiem temperatury umieszczonym w tym samym miejscu.

Wskaźniki chemiczne lub biologiczne mogą być stosowane, ale nie powinny zastępować pomiarów fizycznych.

Mierzenie czasu sterylizacji rozpoczyna się po osiągnięciu wymaganej temperatury przez całość sterylizowanego załadunku. Czas ten musi być ustalony dla każdego typu sterylizowanego załadunku.

W czasie chłodzenia, po zakończeniu fazy wysokiej temperatury w cyklu sterylizacyjnym, podejmuje się środki ostrożności zapobiegające zanieczyszczeniu wysterylizowanego wsadu. Każdy płyn lub gaz zastosowany do chłodzenia, kontaktujący się z produktem, powinien być wysterylizowany, chyba że wykazane zostanie, że nieszczelne pojemniki nie będą dopuszczane do użytku.

Podczas procesu sterylizacji zarówno temperatura, jak i ciśnienie są monitorowane. Oprzyrządowanie systemu regulacji jest niezależne od oprzyrządowań systemów monitorujących, a także rejestrujących. Gdy stosowane systemy regulacyjne i monitorujące są zautomatyzowane, muszą być zwalidowane, aby zapewnić, że są spełnione wymagania krytyczne dla skuteczności procesu sterylizacji. Usterki w systemie i błędy w cyklu są przez ten system rejestrowane i obserwowane przez operatora. Odczyty niezależnych mierników temperatury są rutynowo sprawdzane i porównywane z wykresem zarejestrowanym podczas sterylizacji. Jeżeli w dnie komory sterylizacyjnej znajduje się odpływ, może być konieczne rejestrowanie temperatury w tym miejscu. Należy sprawdzać z odpowiednią częstotliwością szczelność komory sterylizacyjnej, jeżeli część cyklu sterylizacji jest prowadzona w podciśnieniu.

Materiały przeznaczone do sterylizacji, inne niż produkty znajdujące się w szczelnych pojemnikach, są opakowane w materiał umożliwiający usunięcie powietrza oraz penetrację pary, ale zabezpieczający przed ponownym zanieczyszczeniem po sterylizacji. Wszystkie części sterylizowanego załadunku powinny mieć kontakt z czynnikiem sterylizującym przez wymagany okres czasu w wymaganej temperaturze.

Zapewnia się, że para stosowana do sterylizacji jest odpowiedniej jakości i nie zawiera domieszek, które mogłyby spowodować zanieczyszczenie produktu lub urządzenia.

Urządzenia do sterylizacji termicznej na sucho powinny mieć obieg powietrza wewnątrz komory i utrzymują nadciśnienie, aby zapobiegać dopływowi do komory sterylizacyjnej niesterylnego powietrza z otoczenia. Powietrze dopływające do komory przepływa przez filtry HEPA. Jeżeli proces sterylizacji suchym, gorącym powietrzem ma na celu usunięcia pyrogenów, jako badania walidacyjne, wymagane są testy kontrolne z użyciem endotoksyn.

Sterylizacja radiacyjna jest używana głównie w przypadku materiałów i produktów wrażliwych na wysoką temperaturę. Wiele produktów leczniczych i niektóre materiały opakowaniowe są wrażliwe na promieniowanie jonizujące, dlatego też stosowanie tej metody możliwe jest tylko w przypadku doświadczalnego potwierdzenia braku szkodliwych skutków. Naświetlanie promieniowaniem ultrafioletowym nie jest zwykle uznawane za metodę sterylizacji.

Podczas sterylizacji jest mierzona dawka promieniowania. Do pomiarów tych są używane dozymetry, których wskazania, niezależnie od dawki promieniowania, umożliwiają ilościowy pomiar dawki pochłoniętej przez produkt. Dozymetry są umieszczone w sterylizowanym ładunku w odpowiedniej liczbie i dostatecznie blisko siebie, aby zapewnić, że zawsze jest jeden dozymetr w zasięgu źródła promieniowania. Dozymetry plastikowe mogą być używane tylko w ustalonym czasie od momentu kalibracji. Zaabsorbowana dawka zostaje odczytana w krótkim czasie po ekspozycji na promieniowanie.

Wskaźniki biologiczne mogą być stosowane tylko jako kontrola dodatkowa.

Procedury walidacji powinny zapewniać, że badano wpływ zmian gęstości załadunku na skuteczność sterylizacji.

Procedury postępowania z materiałami sterylizowanymi powinny zabezpieczać przed pomieszaniem materiałów napromienionych i nienapromienionych. Każde opakowanie jest opatrzone wrażliwym na promieniowanie wskaźnikiem barwnym odróżniającym opakowanie przed i po napromienieniu.

Całkowita dawka promieniowania powinna być wprowadzona w ciągu określonego wcześniej przedziału czasowego.

Sterylizacja tlenkiem etylenu jest stosowana tylko wówczas, gdy inne metody nie są możliwe do zastosowania. Walidacja procesu musi wykazać, że gaz nie działa szkodliwie na produkt, a warunki i czas odgazowywania pozwalają na usunięcie pozostałości gazu oraz produktów reakcji do ustalonych, dopuszczalnych limitów dla danego materiału lub produktu.

Istotny jest bezpośredni kontakt gazu z komórkami drobnoustrojów. Należy podjąć środki ostrożności, aby uniknąć możliwości, że organizmy będą znajdować się wewnątrz kryształów lub wysuszonego białka. Rodzaj i ilość materiałów opakowaniowych może mieć znaczący wpływ na proces sterylizacji.

Przed ekspozycją na gaz materiały są doprowadzone do równowagi względem wilgotności i temperatury wymaganej dla tego procesu. Optymalizuje się czas uzyskania wymaganej wilgotności i temperatury wobec potrzeby skrócenia czasu przed sterylizacją.

Każdy cykl sterylizacji jest kontrolowany odpowiednimi wskaźnikami biologicznymi, rozmieszczonymi w odpowiedniej liczbie w całym załadunku. Uzyskane wyniki stanowią część raportu serii.

Dla każdego cyklu sterylizacyjnego prowadzi się zapisy dotyczące: czasu trwania całego cyklu, ciśnienia, temperatury i wilgotności wewnątrz komory podczas procesu oraz stężenia i całkowitej ilości użytego gazu. Ciśnienie i temperatura są rejestrowane na wykresie podczas całego cyklu. Zapisy te stanowią część zapisów wytwarzania serii.

Po sterylizacji załadunek komory jest przechowywany w sposób kontrolowany, w warunkach zapewniających odpowiednie wentylowanie, pozwalające zmniejszyć pozostałości tlenku etylenu i produktów reakcji do określonego poziomu. Proces ten jest zwalidowany.

Sama filtracja nie jest uznawana za wystarczającą, jeżeli jest możliwa sterylizacja w końcowym pojemniku. Z metod obecnie dostępnych jest preferowana sterylizacja parą. Jeżeli produkt nie może być sterylizowany w opakowaniu końcowym, roztwory lub ciecze mogą być filtrowane do wysterylizowanych pojemników przez sterylne filtry o nominalnej wielkości porów 0,22 urn (lub mniejszych) lub o równoważnych możliwościach zatrzymywania drobnoustrojów. Takie filtry mogą usuwać większość bakterii i pleśni, ale nie wszystkie wirusy lub mykoplazmy. Rozważa się zastosowanie w pewnym stopniu procesów obróbki termicznej jako uzupełnienia filtracji.

Z uwagi na potencjalne dodatkowe ryzyko, jakie niesie metoda filtracji w porównaniu z innymi metodami sterylizacji, wskazana może być druga filtracja poprzez kolejny wysterylizowany filtr zatrzymujący drobnoustroje, bezpośrednio przed napełnianiem. Końcowa filtracja sterylna jest przeprowadzona tak blisko miejsca napełniania, jak tylko jest to możliwe.

Odszczepianie włókien przez filtry powinno być minimalne.

Integralność filtra sterylizującego jest sprawdzona przed użyciem i potwierdzona natychmiast po każdym zakończeniu procesu filtracji odpowiednią metodą, testem pęcherzykowym, dyfuzyjnym albo ciśnieniowym. Podczas walidacji określa się czas potrzebny do przesączenia znanej objętości roztworu i różnicę ciśnień na membranie filtracyjnej. Każde znaczące odstępstwo stwierdzone podczas prowadzenia rutynowego procesu wytwarzania jest zapisane i zbadane. Wyniki kontroli są rejestrowane i dołączane do zapisów wytwarzania serii. Integralność filtrów dla krytycznych gazów i filtrów oddechowych jest potwierdzana po użyciu, a integralność innych filtrów jest potwierdzana w odpowiednich przedziałach czasowych.

Ten sam filtr nie jest stosowany dłużej niż przez jeden dzień pracy, jeżeli możliwość dłuższego stosowania nie została zwalidowana.

Filtr nie oddziałuje na produkt przez usuwanie składników z produktu lub uwalnianie substancji do produktu.

Częściowo zakorkowane fiolki z produktem leczniczym poddanym liofilizacji powinny znajdować się w warunkach klasy A do momentu pełnego zakorkowania.

Pojemniki powinny być zamykane według odpowiednich, zwalidowanych metod. Pojemniki zamykane drogą zatapiania, np. szklane lub plastikowe ampułki, są w 100% poddawane badaniom na szczelność. Szczelność próbek innych pojemników jest sprawdzana zgodnie z odpowiednimi procedurami.

System zamknięcia aseptycznie napełnianych fiolek nie jest w pełni integralny do momentu, gdy zakorkowana fiolka zamknięta jest aluminiowym kapslem. Dlatego też nakładanie kapsli powinno mieć miejsce najszybciej, jak to jest możliwe po zakorkowaniu.

Jako że urządzenia stosowane do kapslowania fiolek są źródłem dużych ilości cząstek mechanicznych, są usytuowane na osobnych stanowiskach wyposażonych w skuteczny odciąg powietrza.

Kapslowanie fiolek może mieć miejsce jako proces aseptyczny z użyciem wysterylizowanych kapsli lub jako proces czysty przeprowadzany na zewnątrz strefy aseptycznej. W drugim przypadku fiolki są chronione poprzez warunki klasy A do momentu opuszczenia obszaru aseptycznego, później zakorkowane fiolki są chronione nawiewem powietrza klasy A do momentu założenia kapsla.

Fiolki, w których brakuje korków lub zostały nieprawidłowo zakorkowane, są odrzucone przed kapslowaniem. Gdy stacja kapslowania wymaga interwencji ze strony pracowników, jest zastosowana właściwa technologia, by zapobiec bezpośredniemu kontaktowi z fiolkami w celu zminimalizowania zanieczyszczeń mikrobiologicznych.

Bariery ograniczające dostęp lub izolatory mogą mieć korzystny wpływ na zapewnienie wymaganych warunków i zminimalizowanie bezpośrednich interwencji pracowników w operację kapslowania.

W pojemnikach zamykanych próżniowo kontroluje się utrzymanie próżni po odpowiednim, wcześniej określonym czasie.

Pojemniki napełnione produktami do stosowania iniekcyjnego są badane indywidualnie w celu wykrycia zanieczyszczeń lub innych wad. Badania wizualne wykonuje się w odpowiednich i kontrolowanych warunkach oświetlenia, stosując odpowiednie tło. Pracownicy wykonujący te badania muszą być poddawani regularnym badaniom wzroku, także w okularach, jeżeli je noszą. Pracownicy dokonujący kontroli wizualnej mają zagwarantowane częste przerwy w pracy. Tam, gdzie stosuje się inne metody kontroli, proces jest zwalidowany, a działanie stosowanych urządzeń sprawdzane w określonych odstępach czasu. Wyniki są zapisywane.

Badanie jałowości produktu końcowego stanowi jedynie jeden z wielu środków kontroli będących podstawą do oceny jałowości.

W przypadkach gdy jest zatwierdzone zwalnianie parametryczne, zwraca się uwagę na walidację i monitorowane całego procesu wytwarzania.

Próby pobierane do badania jałowości są reprezentatywne dla całej serii. W szczególności zawierają próby pobrane z części serii, uważanych za najbardziej zagrożone zanieczyszczeniem, np.:

Personel (w tym personel sprzątający, techniczny i pracownicy kontroli jakości) zatrudniany w obszarach wytwarzania i badania biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych jest odpowiednio przeszkolony oraz przechodzi szkolenia okresowe w zakresie wytwarzanych produktów. Szkolenia obejmują środki ochrony produktu, personelu i środowiska.

Mając na względzie bezpieczeństwo produktu należy wziąć pod uwagę stan zdrowia personelu. Jeżeli jest to konieczne, personel zaangażowany w produkcję, konserwacje, badania i opiekę nad zwierzętami (oraz przeprowadzający audyty wewnętrzne) ma przechodzić odpowiednie szczepienia i regularne badania kontrolne.

Wszelkie zmiany stanu zdrowia personelu, które mogłyby mieć negatywny wpływ na jakość produktu skutkują odsunięciem od pracy w obszarze produkcji i są odpowiednio rejestrowane. Personel pracujący przy produkcji szczepionki BGC oraz produktów tuberkulinowych ma być poddawany regularnym badaniom kontrolnym pod kątem immunologicznym lub regularnie poddawać się badaniu rentgenowskiemu (RTG) klatki piersiowej. Kontrola zdrowia personelu ma być współmierna do ryzyka; w przypadku personelu pracującego z niebezpiecznymi organizmami należy zasięgnąć porady lekarza.

Jeżeli wymagana jest minimalizacja ryzyka wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego należy wprowadzić ograniczenia ruchu dla wszystkich pracowników (w tym pracowników kontroli jakości, personelu technicznego i sprzątającego) i prowadzić kontrole zgodnie z wymaganiami zarządzania ryzkiem jakości (QRM - Quality Risk Managament). Personel nie może przechodzić z obszaru, gdzie jest narażony na działanie mikroorganizmów żywych, organizmów modyfikowanych genetycznie, toksyn lub zwierząt do obszaru, w którym pracuje się z innymi produktami, produktami inaktywowanymi lub innymi organizmami. Jeżeli jednak przejście z jednego obszaru do drugiego jest nieuniknione, należy zastosować środki kontroli zanieczyszczenia oparte na wymaganiach zarządzania ryzykiem jakości. Pomieszczenia i wyposażenie

Elementem strategii kontroli jest dostosowanie poziomu kontroli środowiska produkcyjnego w zakresie zanieczyszczeń mechanicznych i mikrobiologicznych odpowiednio do wytwarzanej substancji czynnej, półproduktu lub produktu końcowego oraz do etapu produkcji, z uwzględnieniem potencjalnego poziomu zanieczyszczenia materiałów wyjściowych i ryzyka związanego z produktem. Program monitoringu środowiska powinien zostać uzupełniony metodami wykrywania obecności określonych mikroorganizmów (tj. organizmów gospodarza, drożdży, pleśni, beztlenowców itd.), zgodnie ze wskazaniami procesu zarządzania ryzykiem jakości.

Pomieszczenia, w których jest prowadzone wytwarzanie oraz pomieszczenia służące do przechowywania, procesy i klasyfikacja środowiskowa są zaprojektowane w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu produktów czynnikami zewnętrznymi. Zapobieganie wystąpieniu zanieczyszczenia jest lepszą praktyką niż wykrywanie i usuwanie zanieczyszczenia, pomimo, że podczas procesów fermentacji i hodowli komórkowej pojawienie się takich zanieczyszczeń jest możliwe. Jeżeli procesy nie są zamknięte i produkt jest narażony na działanie bezpośredniego otoczenia (np. podczas dodawania substancji odżywczych, podłoża, buforów, gazów, czynności wykonywanych podczas wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej), należy stosować odpowiednie środki kontroli, w tym kontroli procesu i środowiska, zgodnie z wymaganiami zarządzania ryzykiem jakości. Przy wyborze poziomu klasy środowiska i odpowiadającej mu kontroli, wymagania zarządzania ryzykiem jakości uwzględniają wymagania przedstawione w stosownych punktach Aneksu I niniejszego załącznika (pomimo, że tytuł Aneksu 1 odnosi się do wytwarzania sterylnych produktów leczniczych celem nie jest wymuszenie wytwarzania produktów sterylnych na etapie gdy obciążenie biologiczne jest na odpowiednio niskim poziomie i zostało zatwierdzone; jest on stosowany ponieważ stanowi jedyne źródło wymagań DPW w zakresie wszystkich klasyfikowanych obszarów wytwarzania, w tym klas czystości D i C).

Praca z żywymi komórkami mającymi zdolność przetrwania w środowisku wytwarzania jest prowadzona w dedykowanych obszarach produkcji. Dedykowane obszary produkcji należy wykorzystywać do wytwarzania organizmów patogennych (tj. o poziomie bezpieczeństwa biologicznego: 3 lub 4).

Wytwarzanie różnych produktów leczniczych w jednym obszarze produkcyjnym jest dozwolone, z zastrzeżeniem uwzględnienia następujących środków kontrolnych lub równoważnych im środków (odpowiednich do rodzaju wytwarzanego produktu) w celu zapobieżenia wystąpieniu zanieczyszczenia krzyżowego:

Konieczność zapewnienia pomieszczeń dedykowanych do operacji końcowych (formulacja, napełnianie i pakowanie) zależy od wyżej wspomnianych czynników oraz od takich kwestii, jak specjalne wymagania dla biologicznych produktów leczniczych oraz od właściwości innych produktów, w tym produktów innych niż biologiczne, wytwarzanych w tym samym obiekcie. Inne środki kontroli operacji końcowych mogą obejmować konieczność określenia kolejności dodawania, prędkości mieszania, kontroli czasu i temperatury, limitów dotyczących ekspozycji na działanie światła oraz procedur ochrony bezpośredniej i pośredniej i czyszczenia na wypadek rozlania.

Środki i procedury dotyczące ochrony bezpośredniej i pośredniej (tj. służące bezpieczeństwu środowiska i operatora) nie są sprzeczne z procedurami pozwalającymi zapewnić jakość produktu.

Centrale do uzdatniania powietrza są zaprojektowane, skonstruowane i konserwowane w sposób minimalizujący ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego pomiędzy różnymi obszarami wytwarzania. Może także zaistnieć konieczność dedykowania takiej centrali do określonego obszaru. W oparciu o wymagania zarządzania ryzykiem jakości należy rozważyć potrzebę użycia instalacji wentylacyjnej zapewniającej 100% świeżego powietrza.

Obszary, w których panuje nadciśnienie wykorzystywane są w procesach wytwarzania produktów sterylnych. Z przyczyn bezpieczeństwa, w określonych obszarach, w punkcie ekspozycji na patogeny dopuszcza się występowanie podciśnienia. Jeżeli do aseptycznego przetwarzania materiałów, z którymi wiąże się określone ryzyko (np. patogeny) wykorzystywane są obszary, gdzie panuje podciśnienie lub stosowane są boksy bezpieczne biologicznie, należy je otoczyć czystą strefą nadciśnienia o odpowiedniej klasie. Kaskady ciśnień są jasno określone i podlegają ciągłemu monitoringowi z odpowiednimi ustawieniami progów alarmowych.

Sprzęt wykorzystywany podczas pracy z żywymi organizmami i komórkami, w tym sprzęt do pobierania prób, jest zaprojektowany tak, aby zapobiegać wystąpieniu jakiegokolwiek zanieczyszczenia podczas wykonywania takich czynności.

Opracowuje się wymagania ochrony bezpośredniej, które poddawane są okresowym kontrolom w celu uniemożliwienia przedostania się czynników biologicznych do bezpośredniego środowiska pracy.

Jeżeli jest to możliwe, zaleca się stosowanie systemów czyszczenia w miejscu (CIP - Cleaning In Place) i sterylizacji w miejscu (SIP - Sterilization In Place). Istnieje możliwość parowej sterylizacji zaworów urządzeń służących do fermentacji.

Filtry powietrza są hydrofobowe, a okres ich użytkowania jest zwalidowany, miedzy innymi w oparciu o testy integralności prowadzone w odpowiednich odstępach czasu ustalonych na podstawie zasad zarządzania ryzykiem jakości.

Systemy odwadniania są zaprojektowane w sposób pozwalający na skuteczną neutralizację lub odkażenie ścieków w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego. Przepisy prawa w zakresie minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia środowiska zewnętrznego, odpowiednio do ryzyka związanego z zagrożeniem biologicznym, jakie stanowią odpady są przestrzegane.

Z uwagi na zmienność produktów biologicznych lub procesów wytwórczych, w trakcie realizacji procesu produkcyjnego odpowiednie lub krytyczne materiały wyjściowe (takie jak pożywki i bufory) są mierzone lub ważone. W takich przypadkach zezwala się na przechowywanie przez określony czas niewielkich ilości materiałów wyjściowych w obszarze produkcji w oparciu o określone kryteria, np. w okresie trwania wytwarzania serii lub trwania kampanii.

W procesie wytwarzania biologicznych produktów leczniczych wykorzystuje się wiele gatunków zwierząt. Ponadto, zwierzęta mogą być również wykorzystywane do kontroli jakości w analizach, takich jak badania pirogenności lub aktywności biologicznej, np. szczepionka na krztusiec (myszy), pirogenność (króliki), szczepionka BCG (świnki morskie). Zwierzęta te można podzielić na dwie ogólne grupy źródłowe: