Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 18 marca 2019 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Poza zapewnieniem zgodności z przepisami (TSE - Transmissible Spongiform Encephalopathies), w ramach ciągłych programów zdrowotnych, monitorowane i rejestrowane są również inne czynniki przypadkowe (choroby odzwierzęce, choroby zwierząt źródłowych). W celu opracowania takich programów należy zasięgnąć porady eksperta. Przypadki wystąpienia złego stanu zdrowia zwierząt źródłowych lub dawców badane są pod kątem możliwości dalszego wykorzystywania chorych zwierząt oraz zwierząt mających kontakt ze zwierzętami chorymi (w procesie wytwarzania jako źródło materiałów wyjściowych i surowców, w kontroli jakości i badaniach bezpieczeństwa). Podejmowane decyzje są dokumentowane. Należy opracować wsteczną procedurę identyfikacji (look-back) mającą na celu identyfikację biologicznych substancji lub produktów leczniczych, które mogą ucierpieć wskutek wykorzystania lub włączenia materiałów zwierzęcych lub ludzkich w przypadku, gdy takie materiały nie przejdą badań przed zwolnieniem do obrotu lub gdy problem staje się widoczny u zwierzęcia lub człowieka, która pozwoli uzyskać informacje niezbędne do podjęcia decyzji dotyczącej użyteczności biologicznej substancji czynnej lub produktu leczniczego, do produkcji których wykorzystano materiały wyjściowe lub surowce pochodzenia zwierzęcego. Proces podejmowania decyzji może obejmować ponowne przeprowadzenie badań przechowywanych prób z poprzedniego poboru pochodzących od tego samego dawcy zwierzęcego (o ile to właściwe) w celu określenia ostatniej negatywnej donacji. Okres wycofania czynników terapeutycznych stosowanych w procesie leczenia zwierzęcia (dawcy zwierzęcego) jest udokumentowany, a na jego podstawie należy określić okres czasu, na jaki zwierzęta zostaną usunięte z programu.

Należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie i monitorowanie infekcji zwierząt źródłowych. Środki ochrony obejmują pobór, obiekty, hodowle, procedury zapewnienia bezpieczeństwa biologicznego, systemy badań, kontrolę ściółek i paszy. Ma to szczególne znaczenie w przypadku zwierząt wolnych od specyficznych patogenów (SPF - Specified Pathogen Free), które stanowią źródło zwierzęce (np. kurczaki, embriony lub hodowle komórek), które jest wykorzystywane do wytwarzania lub kontroli jakości biologicznych produktów leczniczych uzyskiwanych od grup (np. stad lub gromad) zwierząt wolnych od patogenów. Takie stada lub gromady definiuje się jako zwierzęta żyjące w takim samym środowisku, mające opiekunów, którzy nie mają styczności z grupami innymi niż SPF, dla których wymogi monografii farmakopealnej są spełnione. Monitoring miejsc, w których są trzymane zwierzęta i monitoring zdrowia innych kategorii zwierząt (np. zdrowych stad lub gromad) jest opracowany.

W przypadku produktów wytwarzanych ze zwierząt transgenicznych zapewnia się możliwość prześledzenia procesu tworzenia tych zwierząt ze zwierząt źródłowych.

Należy przestrzegać przepisów dotyczących ochrony zwierząt wykorzystywanych do celów doświadczalnych i innych celów naukowych w zakresie warunków utrzymania, opieki i kwarantanny. Miejsca, w jakich są trzymane zwierzęta wykorzystywane do produkcji i kontroli biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych są oddzielone od obszarów produkcji i kontroli.

Kluczowe kryteria dla różnych gatunków zwierząt powinny być zdefiniowane, monitorowane i rejestrowane. Kryteria te mogą obejmować wiek, wagę i stan zdrowia zwierzęcia.

Zwierzęta, czynniki biologiczne oraz wykonywane badania są objęte systemem identyfikacji w celu uniknięcia pomyłek oraz w celu kontroli zidentyfikowanych zagrożeń.

Materiały wyjściowe i surowce mogą wymagać dodatkowej dokumentacji dotyczącej źródła, pochodzenia, łańcucha dystrybucji, metody wytwarzania i stosowanej kontroli w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu kontroli, w tym kontroli jakości mikrobiologicznej.

Niektóre rodzaje produktów wymagają zdefiniowania materiałów stanowiących serię, w szczególności komórki somatyczne w kontekście produktów leczniczych terapii zaawansowanej. W przypadku przeszczepów auto logicznych oraz dopasowania dawcy, wytworzony produkt jest traktowany jako seria.

Jeżeli wykorzystywane są komórki lub tkanki pochodzenia ludzkiego, wymagana jest pełna identyfikowalność począwszy od materiałów wyjściowych i surowców, wszystkich substancji, które miały styczność z komórkami lub tkankami, zgodnie z przepisami art. 15 rozporządzenia (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz. Urz. UE L 324 z 10.12.2007, str. 121, z późn. zm.), po potwierdzenie otrzymania produktów w miejscu ich wykorzystywania, przy zachowaniu zasad prywatności osób i poufności informacji dotyczących zdrowia. Dane umożliwiające identyfikowalność są przechowywane przez okres 30 lat po upływie daty ważności produktu leczniczego. Należy zwrócić szczególną uwagę na zachowanie możliwości identyfikowalności produktów leczniczych o specjalnym przeznaczeniu, np. komórek od zgodnego dawcy. W zakresie składników krwi, które są wykorzystywane w procesie wytwarzania produktów leczniczych jako materiały wyjściowe zastosowanie mają przepisy dotyczące identyfikowalności krwi oraz powiadamiania o poważnych, niepożądanych reakcjach i zdarzeniach. W zakresie wymogu identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej dotyczącego komórek ludzkich, w tym komórek krwiotwórczych, należy spełniać wymagania określone w przepisach dotyczących ustalenia norm jakości i bezpiecznego oddawania, pobierania, testowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich i przepisach dotyczących możliwości śledzenia, powiadamiania o poważnych i niepożądanych reakcjach i zdarzeniach oraz niektórych wymagań technicznych dotyczących kodowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich. Ustalenia pozwalające na uzyskanie identyfikowalności oraz okres archiwizacji są uwzględniane w umowie zawartej pomiędzy stronami odpowiedzialnymi.

Mając na uwadze dziedziczną zmienność charakteryzującą wiele biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych, podczas Przeglądu Jakości Produktu są oceniane działania mające na celu zwiększenie odporności procesu na zmiany i tym samym zmniejszenie zmienności procesu i zwiększenie odtwarzalności na różnych etapach życia produktu, jak np. projektowanie procesu.

Ponieważ warunki hodowli, podłoża oraz odczynniki przyczyniają się do wzrostu komórek i organizmów mikrobiologicznych zwykle w przypadku kultury aksenicznej, tj. takiej która nie zawiera niepożądanych organizmów, w strategii kontroli zwraca się szczególną uwagę na zapobieganie lub minimalizację wystąpienia niechcianego skażenia wstępnego i związanych z nim metabolitów oraz endotoksyn. W przypadku produktów leczniczych terapii zaawansowanej opartych na komórkach, gdzie serie produkcyjne są często niewielkie, i ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego pomiędzy przygotowanymi komórkami pochodzącymi od różnych dawców o różnym stanie zdrowia kontroluje się zgodnie z określonymi procedurami i wymogami.

Źródło, pochodzenie i przydatność biologicznych materiałów wyjściowych i surowców (np. krioprotektantów, komórek odżywczych, odczynników, pożywek, buforów, surowic, enzymów, cytokin, czynników wzrostu) jest jasno określone. W przypadku gdy niezbędne badania są długotrwałe, dopuszcza się rozpoczęcie procesu produkcyjnego przed uzyskaniem wyników badań, a ryzyko wykorzystania potencjalnie wadliwych materiałów i ich ewentualny wpływ na inne serie mają być zrozumiałe i poddane ocenie zgodnie z wymaganiami zarządzania ryzykiem jakości. W takich przypadkach, zwolnienie produktu gotowego jest uzależnione od uzyskania zadowalających wyników badań. Identyfikacja wszystkich materiałów wyjściowych jest zgodna z wymogami stawianymi na danym etapie wytwarzania.

Ryzyko zanieczyszczenia materiałów wyjściowych i surowców podczas realizacji łańcucha dostaw zostaje poddane ocenie ze szczególnym uwzględnieniem TSE. Należy również uwzględnić materiały mające bezpośredni kontakt z wyposażeniem produkcyjnym lub produktem (np. pożywka wykorzystywana w symulacjach procedur i smary mogące mieć styczność z produktem).

Mając na uwadze fakt, że ryzyko wiążące się z zanieczyszczeniem oraz wpływ takiego zanieczyszczenia na produkt gotowy jest takie samo na każdym etapie wytwarzania, stworzenie strategii kontroli mającej na celu ochronę produktu, przygotowanie roztworów, buforów i innych dodatków jest zgodne z wymaganiami i wytycznymi przedstawionymi w stosownych punktach Aneksu 1. Jeżeli nie można przeprowadzić sterylizacji końcowej, a możliwość usunięcia zanieczyszczeń mikrobiologicznych jest ograniczona, wówczas środki kontroli wymagane do zapewnienia jakości materiałów wyjściowych oraz kontrola procesu wytwarzania, w szczególności w przypadku produktów opartych na komórkach, mają większe znaczenie. W przypadkach gdy pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub na prowadzenie badań klinicznych określa dozwolony rodzaj lub poziom skażenia wstępnego, na przykład na etapie substancji czynnej, strategia kontroli uwzględnia środki pozwalające na utrzymanie takiego skażenia w określonych limitach.

Jeżeli wymagana jest sterylizacja materiałów wyjściowych, stosuje się, o ile jest to możliwe, sterylizację termiczną. Gdy jest to konieczne, mogą być również stosowane inne odpowiednie metody inaktywacji materiałów biologicznych (np. sterylizacja radiacyjna i filtracja).

Redukcja obciążenia biologicznego związanego z poborem żywych komórek i tkanek może wymagać zastosowania na wczesnych etapach wytwarzania takich środków, jak antybiotyki. Należy unikać takich środków, jednak jeżeli ich zastosowanie okaże się konieczne, to powinno być ono uzasadnione i powinny one zostać usunięte z procesu wytwarzania na etapie określonym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych.

Dla komórek i tkanek ludzkich wykorzystywanych jako materiały wyjściowe do produkcji biologicznych produktów leczniczych:

Dotyczy terapii genowej:

Jeżeli w procesie wytwarzania funkcję komórek odżywczych pełnią komórki ludzkie lub zwierzęce, należy zapewnić odpowiednią kontrolę obejmującą źródło, badanie, transport i przechowywanie, w tym kontrolę zgodności z przepisami dotyczącymi pobierania, przechowywania i przeszczepiania komórek, tkanek i narządów.

W celu zapobiegania niepożądanym zmianom właściwości mogącym wynikać z powtarzających się hodowli i powielania pokoleń, produkcja biologicznych substancji czynnych i biologicznych produktów leczniczych uzyskiwanych z hodowli drobnoustrojów, hodowli komórek lub namnażania w zarodkach i w zwierzętach jest oparta na systemie macierzystych i roboczych serii posiewowych lub systemie zbankowanych komórek. System ten może nie mieć zastosowania do wszystkich rodzajów produktów leczniczych terapii zaawansowanej.

Liczba generacji (podwojeń, pasaży) pomiędzy serią posiewowa lub zbankowanymi komórkami, a produktem końcowym jest zgodna ze specyfikacją przedstawioną w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych.

W ramach zarządzania cyklem życia produktu, tworzenie serii posiewowych oraz zbankowanymi komórkami, w tym generacji macierzystych i roboczych, jest prowadzone w odpowiednich warunkach z możliwością udowodnienia ich odpowiedniości. Warunki te obejmują odpowiednio kontrolowane środowisko zapewniające ochronę serii posiewowych i zbankowanych komórek oraz personelu pracującego w powyższym zakresie. Podczas zakładania serii posiewowej i zbankowanych komórek, żaden inny żywy lub zakaźny materiał (np. wirusy, linie komórkowe lub szczepy komórkowe) nie jest równocześnie przygotowywany przez te same osoby i w tym samym pomieszczeniu. Dla etapów poprzedzających generację hodowli macierzystej (szczepu mikroorganizmów dystrybuowanego z jednego zbiornika do pojemników podczas pojedynczej operacji, w sposób zapewniający jednorodność i stabilność oraz zapobiegający zanieczyszczeniom; hodowla macierzysta w formie płynnej jest zwykle przechowywana w temperaturze minus 70 °C, a liofilizat hodowli macierzystej - w temperaturze, która zapewnia stabilność) lub zbankowanych komórek, gdzie zastosowanie mają wyłącznie wymagania dobrej praktyki wytwarzania, zapewniona jest dostępność dokumentacji w celu wsparcia identyfikowalności, w tym kwestii dotyczących elementów zastosowanych podczas rozwoju wraz z ich potencjalnym wpływem na bezpieczeństwo produktu (np. odczynniki pochodzenia biologicznego), począwszy od pierwotnego źródła i rozwoju genetycznego, jeżeli jest to właściwe. W przypadku szczepionek zastosowanie mają wymagania monografii farmakopei europejskiej 2005; 153 „Szczepionki do stosowania u ludzi”.

Po stworzeniu macierzystego (nadrzędnego) i roboczego banku komórek i roboczych serii posiewowych, postępuje się zgodnie z procedurami dotyczącymi kwarantanny i zwalniania. Zawierają one odpowiednią charakterystykę i testy na obecność zanieczyszczeń. Ciągłość przydatności do użycia jest udowodniona przez zgodność charakterystyki jakości kolejnych serii produktu. Dowody stabilności i odzysku materiału posiewowego i zbankowanego są dokumentowane, a rejestr jest prowadzony w sposób umożliwiający przeprowadzenie oceny trendów.

Serie posiewowe oraz zbankowane komórki są przechowywane i używane w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia lub zmian (np. przechowywanie w parach ciekłego azotu w szczelnie zamkniętych pojemnikach). Środki kontroli stosowane w zakresie przechowywania różnych hodowli lub komórek w tym samym obszarze lub sprzęcie zapobiegają pomieszaniu i uwzględniają zakaźny charakter materiałów w celu zapobieżenia wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego.

Produkty lecznicze oparte na komórkach są często otrzymywane ze zbioru komórek uzyskanego z ograniczonej liczby pasaży. W przeciwieństwie do dwurzędowego systemu macierzystych (nadrzędnych) i roboczych banków komórek, liczba serii produkcyjnych ze zbioru komórek jest ograniczona ilością podziałów uzyskanych po wzroście i nie obejmuje całego cyklu życia produktu. Zmiany zbioru komórek są objęte protokołem walidacji.

Pojemniki do przechowywania są hermetyczne, opatrzone czytelnymi etykietami i przechowywane w odpowiedniej temperaturze. Rejestr jest prowadzony. Temperaturę przechowywania rejestruje się w sposób ciągły, a poziom ciekłego azotu, o ile jest stosowany, jest nieprzerwanie monitorowany. Odchylenia od założonych limitów oraz podjęte działania korygujące i zapobiegawcze są rejestrowane.

Zaleca się rozdzielanie materiałów i przechowywanie uzyskanych w ten sposób części w różnych miejscach w celu zminimalizowania ryzyka całkowitej utraty materiałów. Kontrole prowadzone w takich lokalizacjach zapewniają spełnienie wymogów określonych w powyższych punktach.

Warunki przechowywania i przetwarzania materiałów podlegają tym samym procedurom i parametrom. Jeżeli jakiś pojemnik zostanie usunięty z systemu zarządzania serii posiewowej lub zbankowanych komórek, nie może on ponownie zostać dołączony.

Zarządzanie zmianami, uwzględnia wpływ zmian, w tym skutki zbiorcze (np. modyfikacji procesu), na jakość, bezpieczeństwo i skuteczność produktu gotowego.

Krytyczne parametry operacyjne (procesowe) lub inne parametry wejściowe, które mają wpływ na jakość produktu są identyfikowane, walidowane, dokumentowane oraz utrzymywane w wymaganym zakresie.

Strategia kontroli wprowadzania sprzętu i materiałów do obszarów produkcji jest oparta na zasadach zarządzania ryzykiem jakości. W przypadku procesów aseptycznych, sprzęt i materiały, które są odporne na temperaturę są wprowadzane do obszaru czystego lub obszaru czystego chronionego (obszar zbudowany i użytkowany w sposób spełniający równocześnie wymagania dla obszaru czystego i obszaru chronionego tzn. obszaru zbudowanego i użytkowanego w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu środowiska zewnętrznego przez czynniki biologiczne znajdujące się wewnątrz obszaru, wyposażony w odpowiednie urządzenia do uzdatniania i filtracji powietrza wylotowego) poprzez autoklaw przelotowy lub piec. Pozostały sprzęt oraz materiały wprowadzane są poprzez śluzę z wzajemnie połączonym systemem drzwi, gdzie poddane zostaną skutecznym procedurom sanityzacji powierzchni. Dopuszcza się sterylizacje sprzętu i materiałów w innych miejscach, o ile zapewnione zostaną wielokrotne opakowania, w liczbie odpowiedniej do liczby etapów wprowadzania do obszaru czystego, oraz wprowadzane będą przez śluzę z zastosowaniem odpowiednich środków sanityzacji powierzchni.

Wykazuje się, że pożywki są odpowiednie do zamierzonego zastosowania oraz że są przydatne do wzrostu hodowli. Jeżeli jest to możliwe, podłoża wzrostowe powinny być wyjaławiane in situ. Tam, gdzie jest to możliwe, dodawanie gazów, pożywek, kwasów lub zasad, odczynników zmniejszających pienienie itd., do fermentorów powinno odbywać się w linii przez filtry sterylizujące.

Dodawanie materiałów lub hodowli do fermentorów lub innych pojemników, jak również pobieranie prób jest prowadzone w ściśle kontrolowanych warunkach w celu zapobieżenia wystąpieniu zanieczyszczenia. Należy się upewnić, że naczynia produkcyjne są prawidłowo połączone w momencie dodawania materiałów lub pobierania prób.

W przypadku niektórych procesów produkcyjnych (np. fermentacji) konieczny może okazać się ciągły monitoring. Dane uzyskane z takiego monitoringu są dołączane do raportów serii. Jeżeli wykorzystywane są hodowle ciągłe, należy zwrócić szczególną uwagę na wymogi kontroli jakości wynikające z wybranej metody produkcji.

Wirowanie i mieszanie produktów może prowadzić do powstawania aerozolu. Ochrona tych operacji jest konieczna, aby zminimalizować przenoszenie żywych mikroorganizmów.

Przypadkowe rozlanie, szczególnie w przypadku organizmów żywych, wymaga natychmiastowego podjęcia działań zabezpieczających. Dla każdego organizmu lub grupy organizmów powiązanych dostępne są kwalifikowane środki odkażające. Jeżeli zdarzenie dotyczy różnych szczepów jednego gatunku bakterii lub bardzo podobnych wirusów, proces odkażania jest walidowany na podstawie szczepu reprezentatywnego, chyba że istnieją powody, by sądzić, że mogą występować znaczące różnice w odporności na stosowane środki.

W sytuacji oczywistego skażenia, wywołanego np. rozlaniem lub rozpyleniem, lub jeżeli takie zdarzenie obejmuje potencjalnie niebezpieczny organizm, należy odpowiednio odkazić materiały produkcyjne i kontrolne, w tym również dokumentację, lub w inny sposób przenieść informacje.

Gdy proces usuwania lub inaktywacji wirusów prowadzony jest podczas wytwarzania, należy podjąć odpowiednie środki, aby uniknąć ryzyka ponownego zanieczyszczenia produktów inaktywowanych produktami, które nie zostały poddane procesowi inaktywacji.

Jeżeli produkty są inaktywowane za pomocą odczynnika (np. mikroorganizmów w procesie wytwarzania szczepionek), proces ten zapewnia całkowitą inaktywację organizmów żywych. Poza dokładnym wymieszaniem hodowli z czynnikiem inaktywującym, zwraca się uwagę na styczność wszystkich powierzchni, które mają kontakt z produktem i są narażone na działanie żywych hodowli oraz, jeżeli istnieje taki wymóg, należy rozważyć przeniesienie do drugiego naczynia.

Do badań chromatograficznych stosuje się szeroki zakres sprzętu. Wymagania zarządzania ryzykiem jakości są zastosowane do opracowania strategii kontroli matryc, osłon i powiązanego sprzętu, jeżeli jest on wykorzystywany w kampanii produkcyjnej i w środowiskach gdzie wytwarza się wiele produktów. Nie zaleca się ponownego wykorzystywania tej samej matrycy na różnych etapach przetwarzania. Kryteria akceptacji, warunki operacyjne, metody regeneracji, żywotność oraz metody sanityzacji lub sterylizacji kolumn są określone.

W przypadku stosowania sprzętu lub materiałów napromieniowanych, stosuje się zapisy Aneksu 12 niniejszego załącznika.

Jeżeli produkty gotowe lub półprodukty stwarzają wyjątkowe ryzyko, opracowuje się system zapewniający szczelne zamknięcie napełnionych pojemników, jak również procedury postępowania w przypadku przecieków lub rozlania. Napełnianie i pakowanie są objęte procedurami pozwalającymi na utrzymanie produktu w określonych limitach, np. czasu lub temperatury.

Działania dotyczące fiolek zawierających żywe czynniki biologiczne są wykonywane w sposób zapobiegający skażeniu innych produktów lub przedostaniu się żywych organizmów do środowiska pracy lub środowiska zewnętrznego. Zdolność takich organizmów do utrzymania się przy życiu oraz klasyfikacja biologiczna są uwzględniane jako element zarządzania takim ryzykiem.

Należy zwracać szczególną uwagę na przygotowanie, drukowanie, przechowywanie i naklejanie etykiet, w tym na treść zamieszczaną na produktach przygotowanych dla określonego pacjenta lub oznaczającą zastosowanie inżynierii genetycznej, zamieszczanych zarówno na opakowaniach bezpośrednich produktów leczniczych, jak i opakowaniach zewnętrznych produktów leczniczych. W przypadku produktów leczniczych terapii zaawansowanej do użytku autologicznego, na opakowaniu zewnętrznym, lub jeżeli nie ma opakowania zewnętrznego - na opakowaniu bezpośrednim znajduje się oznaczenie danego pacjenta i oświadczenie „wyłącznie do użytku autologicznego”.

Należy sprawdzić wytrzymałość etykiet na bardzo niskie temperatury, jeżeli są takie stosowane.

Jeżeli informacje o zdrowiu dawcy (ludzkiego bądź zwierzęcego) zostaną udostępnione dopiero po pobraniu materiału, a mają one wpływ na jakość produktu, należy rozważyć wdrożenie procedury wycofania.

Kontrole międzyoperacyjne (śródprocesowe) mają większe znaczenie w zakresie zapewniania powtarzalności jakości biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych niż w przypadku produktów tradycyjnych. Testy kontroli międzyoperacyjnej są wykonywane na odpowiednich etapach produkcji tak, aby warunki mające wpływ na jakość produktu gotowego były kontrolowane.

Jeżeli istnieje możliwość przechowywania półproduktów przez dłuższe okresy czasu (dni, tygodnie lub dłużej), należy rozważyć włączenie serii produktu gotowego wytworzonego z materiałów przechowywanych przez maksymalny okres międzyoperacyjny (śródprocesowy) do bieżącego programu stabilności.

Określone rodzaje komórek (np. komórki autologiczne wykorzystywane w produktach leczniczych terapii zaawansowanej) mogą być dostępne w ograniczonych ilościach i, o ile zezwala na to pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, można opracować i udokumentować zmodyfikowaną strategię badań oraz archiwizację prób.

Badania jałowości dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej opartych na komórkach prowadzi się na wolnych od antybiotyków hodowlach komórek lub zbankowanych komórkach w celu udowodnienia braku zanieczyszczenia bakteryjnego oraz grzybiczego oraz umożliwienia wykrycia organizmów wymagających, jeżeli jest to właściwe.

Zapewnia się odpowiednią strategię kontroli dla biologicznych produktów leczniczych o krótkim okresie ważności, który dla celów Aneksu oznacza okres równy bądź krótszy niż 14 dni, oraz wymagających certyfikacji serii przed zakończeniem wszystkich badań produktu gotowego w ramach kontroli jakości (np. badania jałowości). Takie kontrole są oparte na dobrym zrozumieniu produktu i realizacji procesu, oraz uwzględniają kontrole i właściwości materiałów wyjściowych i surowców. Dokładny i szczegółowy opis całej procedury zwalniania, w tym opis obowiązków pracowników zaangażowanych w ocenę produkcji i danych analitycznych jest kluczowy. Należy zadbać o ciągłość oceny wydajności systemu zapewnienia jakości oraz prowadzić zapisy w sposób umożliwiający przeprowadzenie oceny trendów. Jeżeli badania produktu końcowego są niedostępne z uwagi na krótki okres ważności produktu leczniczego, należy rozważyć alternatywne metody pozyskiwania równoważnych danych (np. szybkie metody badań mikrobiologicznych) w celu umożliwienia wstępnej certyfikacji serii. Procedurę certyfikacji i zwalniania serii można przeprowadzić w minimum 2 etapach:

Programy monitoringu chorób zwierząt mających znaczenie dla zdrowia ludzkiego są zapewnione. Przygotowując ocenę czynników i redukcji ryzyka, organizacje biorą pod uwagę uzyskane z wiarygodnych źródeł raporty na temat częstotliwości występowania chorób w kraju. Takie organizacje obejmują Światową Organizację Zdrowia Zwierząt (OIE - Office International des Epizooties). Tego typu działania uzupełnia się danymi z monitoringu i programów kontroli zdrowia na poziomie krajowym i lokalnym. Programy kontroli zdrowia obejmują miejsce pochodzenia zwierząt (np. gospodarstwa i pastwiska) oraz środki kontroli podczas transportu do rzeźni.

Jeżeli tkanki zwierzęce pochodzą z rzeźni, należy udowodnić zgodność ich działania z normami odpowiadającymi normom stosowanym w UE. Należy zwrócić uwagę na raporty takich organizacji, jak Biuro ds. Żywności i Weterynarii (FVO - Food and Veterinary Office), które weryfikuje zgodność z wymogami w zakresie bezpieczeństwa i jakości żywności oraz przepisami prawa dotyczącymi zdrowia zwierząt i roślin w UE oraz państwach trzecich eksportujących do UE.

Środki kontroli obejmujące materiały wyjściowe i surowce w obiektach takich, jak rzeźnie obejmują stosowne elementy Systemu Zarządzania Jakością w celu zapewnienia zadowalającego poziomu wyszkolenia operatorów, identyfikowalności materiałów, kontroli i powtarzalności. Takie środki mogą opierać się na innych źródłach niż dobra praktyka wytwarzania UE, jednak mają zapewniać jednakowy poziom kontroli.

Środki kontroli obejmujące materiały wyjściowe i surowce, które zapobiegną ingerencjom mogącym wpłynąć na jakość materiałów lub, przynajmniej dostarczą dowodów na ingerencję podczas wytwarzania i łańcucha dostaw są zapewnione. Powyższe obejmuje transport materiału pomiędzy miejscem początkowego pobrania, częściowego i końcowego oczyszczania, miejscem przechowywania, ośrodkami, konsolidatorami i pośrednikami. Szczegółowe ustalenia są udokumentowane w systemie identyfikowalności, a wszelkie przypadki naruszenia ustaleń są zapisane, zbadane oraz objęte odpowiednimi działaniami.

Regularne audyty dostawców materiałów wyjściowych i surowców w celu sprawdzenia zgodności z kontrolą materiałów na różnych etapach wytwarzania są prowadzone. Wszelkie kwestie są zbadane odpowiednio głęboko w stosunku do ich wagi, a pełna dokumentacja z wykonanych czynności jest dostępna. Systemy gwarantujące podjęcie skutecznych czynności korygujących i zapobiegawczych są zapewnione

Komórki, tkanki i organy przeznaczone do wytwarzania produktów leczniczych opartych na komórkach ksenogenicznych są pobierane od zwierząt hodowanych specjalnie do tego celu w zamknięciu (w obiektach ogrodzonych). Zabrania się wykorzystywania komórek, tkanek i organów pochodzących od dzikich zwierząt lub zwierząt z rzeźni. Podobnie nie należy wykorzystywać tkanek zwierząt założycieli. Stan zdrowia zwierząt jest monitorowany i dokumentowany.

W zakresie produktów leczniczych ksenogenicznej terapii komórkowej, przestrzegane są wymagania dotyczące pobierania i badania komórek zwierzęcych. Pomocne mogą być wytyczne Europejskiej Agencji Leków dotyczące produktów leczniczych opartych na komórkach „Gudeline on xenogenetic cell-based medicinal products” z dnia 22 października 2009 r. (EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009).

Materiały źródłowe są opisane w sposób szczegółowy, aby zapewnić powtarzalność dostaw; opis uwzględnia np. nazwę zwyczajową i naukową, pochodzenie, charakter, limity zanieczyszczenia, metodę poboru. Materiały pochodzenia zwierzęcego są uzyskiwane ze zdrowych źródeł. Zapewnia się odpowiednią kontrola bezpieczeństwa biologicznego w zakresie kolonii (np. roztoczy, zwierząt) wykorzystywanych do ekstrakcji alergenów. Alergeny są przechowywane w określonych warunkach pozwalających na minimalizację ryzyka pogorszenia jakości.

Etapy procesu produkcji obejmujące przetwarzanie wstępne, ekstrakcję, filtrację, dializę, zagęszczanie lub liofilizację są szczegółowo opisane i zwalidowane.

Procesy modyfikacji wykorzystywane do wytwarzania modyfikowanych ekstraktów alergenów (np. koniugatów albo alergoidów, tj. chemicznie zmodyfikowanych alergenów redukujących reaktywność IgE) są opisane. Półprodukty powstające w procesie wytwarzania są określone i kontrolowane.

Mieszanki ekstraktów alergenów są przygotowywane z pojedynczych ekstraktów pochodzących z jednego materiału źródłowego. Każdy ekstrakt traktowany jest jako jedna substancja czynna.

Kontrola antygenów pochodzenia biologicznego jest prowadzona ze szczególną dokładnością w celu zapewnienia jakości, powtarzalności oraz braku przypadkowych czynników. Przygotowanie materiałów wykorzystywanych do immunizacji zwierząt źródłowych (np. antygenów, adiuwantów, stabilizatorów, nośników haptenów, tj. cząsteczek o małej masie cząsteczkowej, które, o ile nie zostały połączone z cząsteczką będącą „nośnikiem”, same w sobie nie mają właściwości antygenowych) oraz przechowywanie takich materiałów tuż przed dokonaniem immunizacji jest zgodne z udokumentowanymi procedurami.

Harmonogramy immunizacji, badania krwi i skrwawiania są zgodne z harmonogramami zatwierdzonymi w pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych lub pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu.

Warunki wytwarzania zapewniane w zakresie przygotowania fragmentów przeciwciał (np. Fab lub F(ab')2) oraz wszelkie inne modyfikacje są zgodne ze zwalidowanymi i zatwierdzonymi parametrami. W przypadku, gdy enzymy składają się z kilku elementów, należy upewnić się, że są one powtarzalne.

Jeżeli wykorzystywane są jaja, należy upewnić, że stan zdrowia stad źródłowych wykorzystywanych do produkcji jaj jest odpowiedni.

Szczelność pojemników służących do przechowywania półproduktów oraz czas utrzymania są poddane walidacji.

Pojemniki zawierające produkty inaktywowane nie są otwierane. Próby nie są pobierane w obszarach, w których znajdują się żywe czynniki biologiczne.

Kolejność dodawania składników czynnych, adiuwantów i substancji pomocniczych podczas formulacji półproduktu lub produktu gotowego jest zgodna ze specyfikacją.

Jeżeli w produkcji lub badaniach wykorzystywane są organizmy o podwyższonym poziomie bezpieczeństwa biologicznego (np. pandemiczne szczepy szczepionek) należy zapewnić stosowne środki ochrony, które zostaną zatwierdzone przez właściwe organy państwowe. Dokumenty zawierające takie zatwierdzenie są dostępne do wglądu.

Warunki procesu podczas wzrostu komórek, ekspresji białek oraz oczyszczania są utrzymywane w zakresie zwalidowanych parametrów, co pozwala zapewnić powtarzalność produktu z określonym zakresem zanieczyszczenia, które w ramach procesu może zostać zredukowane do akceptowalnych poziomów. Rodzaj komórek wykorzystywanych do produkcji może wymagać intensyfikacji środków zapewniających wolność od wirusów. Okres trwania hodowli ciągłej w przypadku produkcji obejmującej wielokrotny zbiór mieści się w określonym limicie.

Proces oczyszczania z niechcianych białek komórek gospodarza, kwasów nukleinowych, wodorowęglanów, wirusów i innych zanieczyszczeń mieści się w zwalidowanych limitach.

Przeciwciała monoklonalne są wytwarzane z hybryd mysich, ludzkich lub metodą rekombinacji DNA. Środki kontroli odpowiednie dla różnych rodzajów komórek źródłowych (w tym komórek odżywczych, jeżeli są wykorzystywane) oraz materiałów stosowanych do stworzenia hybryd lub linii komórek w celu zapewnienia bezpieczeństwa i odpowiedniej jakości produktu są zapewnione. Sprawdza się, czy mieszczą się one w zatwierdzonych limitach. Szczególną uwagę zwraca się na oczyszczenie z wirusów. Ponadto, należy zaznaczyć, że dane dotyczące produktów wygenerowanych przy zastosowaniu tej samej technologii wytwarzania mogą wystarczyć do potwierdzenia odpowiedniości.

Sprawdza się, czy kryteria, monitorowane na końcu cyklu produkcji oraz przy wcześniejszym przerwaniu cyklu produkcyjnego mieszczą się w zatwierdzonych limitach.

Warunki wytwarzania zapewniane dla przygotowania fragmentów przeciwciał (np. Fab, F(ab')2, scFv) oraz wszelkie inne modyfikacje (np. radioznakowanie, koniugacja, łączenie chemiczne) są zgodne ze zwalidowanymi parametrami.

Do produkcji biologicznych produktów leczniczych wykorzystuje się wiele gatunków, które mogą zostać wprowadzone do płynów ustrojowych (np. mleka) w celu pobrania oraz oczyszczenia. Zwierzęta znakuje się w wyraźny i jednoznaczny sposób. Awaryjny plan działania na wypadek utraty markerów bezpośrednich jest opracowany.

Warunki hodowli i opieki nad zwierzętami są określone w sposób minimalizujący narażenie zwierząt na działanie czynników patogenicznych oraz zoonotycznych (tj. chorób zwierzęcych, którymi może zostać zarażony człowiek) zapewnia się stosowne środki ochrony środowiska zewnętrznego. Ponadto, program monitorowania zdrowia jest opracowany oraz wszystkie uzyskane wyniki są dokumentowane. Wszelkie zdarzenia są badane oraz określany jest ich wpływ na dalsze wykorzystanie zwierzęcia oraz poprzednie serie produktu. Zapewnia się, że wszystkie produkty terapeutyczne wykorzystane do leczenia zwierząt nie zanieczyszczają produktu.

Genealogia zwierząt założycieli jest udokumentowana do poziomu zwierząt produkcyjnych. Ponieważ z jednego zwierzęcia założyciela genetycznego uzyskiwana będzie linia transgeniczna, nie należy mieszać materiałów z różnych linii transgenicznych.

Warunki, w jakich są prowadzone zbiory są zgodne z warunkami wymienionymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu lub pozwoleniu na prowadzenie badań klinicznych. Harmonogram zbiorów i warunków, w jakich można usuwać zwierzęta z produkcji są zgodne z zatwierdzonymi procedurami i limitami akceptacji.

Poza środkami zapobiegawczymi wymienionymi w części A, konieczne mogą okazać się dodatkowe środki zapobiegające zanieczyszczeniu macierzystych i roboczych banków transgenicznych obcym materiałem roślinnym i innymi czynnikami. Stabilność genu na przestrzeni danej generacji jest monitorowana.

Rośliny są znakowane w sposób jednoznaczny. Przez cały okres uprawy, w określonych odstępach czasu, sprawdzane są kluczowe właściwości rośliny, w tym stan zdrowia w celu zapewnienia powtarzalności plonów na przestrzeni całego zbioru.

Środki bezpieczeństwa w celu ochrony zbiorów są zapewnione w taki sposób, aby, o ile jest to możliwe, zminimalizować narażenie na zanieczyszczenie czynnikami mikrobiologicznymi oraz zapobiec wystąpieniu zanieczyszczenia krzyżowego z roślinami niezwiązanymi. Stosowne środki pozwalające zapobiec wystąpieniu zanieczyszczenia wywołanego takimi środkami, jak pestycydy czy nawozy są zapewnione. Ponadto, program monitorowania zdrowia jest opracowany. Wszystkie uzyskane wyniki są dokumentowane, wszelkie zdarzenia są badane oraz określony jest ich wpływ na kontynuację uprawy.

Warunki, w jakich zezwala się na usunięcie roślin z produkcji oraz limity akceptacji dla materiałów (np. białek gospodarzy), które mogą mieć wpływ na proces oczyszczania są określone. Należy również sprawdzać, czy wyniki mieszczą się w zatwierdzonych limitach.

Warunki środowiskowe (temperatura, deszcz), które mogą mieć wpływ na jakość oraz plon białka rekombinowanego są dokumentowane w zakresie od zasadzenia poprzez uprawę, aż po zbiory oraz przechowywanie zebranych materiałów. Opracowując tego typu kryteria należy także brać pod uwagę wytyczne przedstawione w takich dokumentach jak „Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal origin” wydane przez Komitet ds. Ziołowych Produktów Leczniczych (EMEA/HMPC/246816/2005).

Ponieważ komórki wykorzystywane w produktach leczniczych terapii genowej są uzyskiwane od ludzi (komórki autologiczne lub alogeniczne) bądź zwierząt (ksenogeniczne), istnieje potencjalne ryzyko zanieczyszczenia innymi czynnikami. Szczególną uwagę zwraca się na segregację materiałów autologicznych uzyskiwanych od zakażonych dawców. Natężenie kontroli i badania mające zastosowanie do takich materiałów, krioprotektantów, pożywek, komórek i wektorów opiera się na zasadach zarządzania ryzykiem jakości oraz jest zgodne z postanowieniami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub na prowadzenie badań klinicznych. Linie komórkowe wykorzystywane do produkcji wektorów wirusowych oraz mające zastosowanie środki kontroli i badań również opierają się na zasadach zarządzania ryzykiem jakości. Jeżeli jest to właściwe, należy stosować systemy wirusowych serii posiewowych oraz zbankowanych komórek.

Takie czynniki jak charakter materiału genetycznego, rodzaj wektora (wirusowy lub niewirusowy) oraz rodzaj komórek mają znaczenie w kontekście potencjalnych zagrożeń, zanieczyszczenia krzyżowego oraz innych czynników, które bierze się pod uwagę opracowując strategię minimalizacji ryzyka. Taka strategia jest podstawą do opracowania projektu procesu, pomieszczeń przeznaczonych do wytwarzania i przechowywania, a także sprzętu, procedur czyszczenia i odkażania, pakowania, oznaczania i dystrybucji.

Wytwarzanie i badanie produktów leczniczych terapii genowej rodzi problemy związane z bezpieczeństwem i jakością produktu gotowego oraz dotyka kwestii bezpieczeństwa zarówno odbiorców takich produktów, jak i personelu. Podejście oparte na ryzyku w zakresie operatora, środowiska i bezpieczeństwa pacjentów jest stosowane. Powinny być wdrożone kontrole w oparciu o klasę zagrożenia biologicznego. Ponadto, środki bezpieczeństwa przewidziane prawem miejscowym i, jeżeli jest to właściwe, międzynarodowym są stosowane.

Przepływy personelu (w tym Osób Wykwalifikowanych i personelu technicznego) oraz materiałów, w tym tych stosowanych do celów przechowywania i badania (np. próbki materiałów wyjściowych, międzyoperacyjnych oraz produktu gotowego i próbki do celów monitoringu środowiskowego) podlegają kontroli opartej na zasadach zarządzania ryzykiem jakości, z zastosowaniem, tam gdzie jest możliwe, przepływów jednokierunkowych. Należy uwzględnić kwestię przemieszczania się pomiędzy obszarami, na których znajdują się różne organizmy zmodyfikowane genetycznie oraz obszarami, na których znajdują się organizmy niezmodyfikowane genetycznie.

Wszelkie szczególne metody czyszczenia i odkażania, wymagane dla wielu organizmów, są uwzględniane w projekcie pomieszczeń i sprzętu. Jeżeli jest to możliwe, program monitoringu środowiskowego uwzględnia metody wykrywania obecności hodowanych organizmów.

Jeżeli wykorzystywane są wektory o ograniczonej replikacji, należy zapewnić środki pozwalające zapobiec wprowadzeniu dzikich wirusów, które mogłyby prowadzić do powstania rekombinowanych wektorów zdolnych do replikacji.

Plan awaryjny na wypadek niezamierzonego uwolnienia zdolnych do życia organizmów jest opracowany. Plan ten przedstawia metody i procedury ograniczenia rozprzestrzeniania się takich organizmów, ochrony operatorów, czyszczenia, odkażania i bezpiecznego powrotu do pracy. Należy przeprowadzić ocenę wpływu takiego zdarzenia na pobliskie produkty oraz inne produkty znajdujące się w skażonym obszarze.

Pomieszczenia, w których są wytwarzane wirusy wektorowe są odpowiednio oddzielone od innych obszarów. Skuteczność środków zastosowanych w celu oddzielenia takich obszarów jest udowodniona. Tam, gdzie jest to możliwe stosuje się systemy zamknięte. Dodatki w zakresie poboru prób i transfery zapobiegają uwolnieniu materiału wirusowego.

Zabrania się równoległego wytwarzania różnych wektorów wirusowych terapii genowej na tym samym obszarze, natomiast równoległe wytwarzanie niewirusowych wektorów w tym samym obszarze jest objęte kontrolą w oparciu o wymagania zarządzania ryzykiem jakości QRM. Skuteczność procedur zmian pomiędzy kampaniami jest udowodniona.

Należy udostępnić wystarczająco szczegółowy opis produkcji wektorów i zmodyfikowanych genetycznie komórek w celu zapewnienia identyfikowalności produktów od materiałów wyjściowych (plazmidów, stosownych genów i sekwencji regulatorowych, banków komórek oraz zbioru wektorów wirusowych i niewirusowych) do produktu gotowego.

Transport produktów zawierających organizmy modyfikowane genetycznie lub składających się z organizmów modyfikowanych genetycznie spełnia wymogi określone w przepisach prawa.

Wymagania mające zastosowanie w zakresie transferu genów do komórek ex-vivo, które są poddawane procedurom poza żyjącym organizmem, a następnie są zwracane do organizmu, są następujące:

Podczas wytwarzania takich produktów, o ile jest to możliwe, należy korzystać z zatwierdzonych źródeł

Jeżeli elementem produktu są wyroby medyczne, w tym wyroby medyczne robione na zamówienie:

Ponieważ komórki somatyczne są uzyskiwane od ludzi (autologiczne lub allogeniczne) bądź zwierząt (ksenogeniczne), istnieje potencjalne ryzyko skażenia innymi czynnikami. Należy zastosować specjalne środki ostrożności w zakresie segregacji materiałów autologicznych uzyskiwanych od zakażonych dawców. Zapewnia się stosowną kontrolę i badania takich materiałów.

Jeżeli niemożliwe jest wyjałowienie standardowymi metodami, jak np. filtracja, etapy wytwarzania są realizowane w warunkach aseptycznych.

Należy zwrócić szczególną uwagę na specyficzne wymagania na każdym etapie krioprezerwacji, np. na tempo zmian temperatury podczas zamrażania czy rozmrażania. Rodzaj komory przechowywania, zapewnia minimalizację ryzyka wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego, utrzymanie jakości produktów, oraz ułatwia ich umieszczanie i odzyskiwanie. Udokumentowane procedury umożliwiające bezpieczne przetwarzanie i przechowywanie produktów z dodatnimi markerami serologicznymi są zapewnione.

Badania jałowości są przeprowadzane na hodowlach komórek lub bankach komórek wolnych od antybiotyków, w celu udowodnienia braku zanieczyszczenia bakteryjnego lub grzybiczego oraz wykrycia organizmu wymagającego specjalnych warunków hodowli.

Jeżeli jest to stosowne, zapewnia się program monitorowania stabilności wraz z odniesieniami, oraz przechowuje się odpowiednią liczbę próbek umożliwiającą przeprowadzanie dalszych badań.

Wytwarzanie i późniejsze dalsze postępowanie z produktami radiofarmaceutycznymi jest potencjalnie niebezpieczne. Poziom ryzyka zależy w szczególności od typu promieniowania, energii promieniowania i okresu połowicznego rozpadu radioaktywnych izotopów. Zwraca się szczególną uwagę na zabezpieczenie przed zanieczyszczeniem krzyżowym, pozostałościami radionuklidów i usuwanie odpadów.

Niektóre produkty radiofarmaceutyczne, z powodu krótkiego okresu trwałości zawartych w nich radionuklidów, mogą być zwalniane przed ukończeniem pełnych badań jakościowych. W takim przypadku, bardzo ważny jest szczegółowy opis całości procedury zwalniania łącznie z odpowiedzialnością zaangażowanego personelu oraz stała ocena skuteczności systemu zapewnienia jakości.

Niniejsze przepisy mają zastosowanie w procedurach wytwarzania używanych przez wytwórców przemysłowych, instytuty lub centra nuklearne oraz centra PET przy produkcji i kontroli jakości następujących typów produktów:

Wytwórca produktów radiofarmaceutycznych opisuje i uzasadnia etapy wytwarzania substancji aktywnych oraz gotowego produktu leczniczego zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania (załącznik nr 1 i 2) mającymi zastosowanie w specyficznych etapach wytwarzania lub procesu.

Przygotowanie produktów radiofarmaceutycznych wymaga zastosowania przepisów ochrony radiologicznej.

Produkty radiofarmaceutyczne do podawania pozajelitowego spełniają wymagania sterylności dla produktów podawanych pozajelitowo, a tam gdzie jest to konieczne, zapewnia się aseptyczne warunki pracy, takie jak podczas wytwarzania produktów sterylnych (Aneks 1).

Specyfikacje i procedury badań kontroli jakości dla najpowszechniej używanych produktów radiofarmaceutycznych są określone w Farmakopei Europejskiej lub w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu.

Produkty radiofarmaceutyczne przeznaczone do badań klinicznych jako badane produkty lecznicze powinny być dodatkowo wytwarzane zgodnie z wymaganiami zawartymi w Aneksie 13.

Zapewnienie jakości ma szczególne znaczenie podczas wytwarzania produktów radiofarmaceutycznych, z uwagi na ich specjalny charakter, małą ilość i niekiedy konieczność podania pacjentowi przed zakończeniem wszystkich badań.

Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych, produkt radio farmaceutyczny ma być starannie chroniony przed skażeniem i zanieczyszczeniem krzyżowym. Dodatkowo, zarówno środowisko, jak i pracownicy muszą podlegać ochronie radiologicznej. Oznacza to, że rola skutecznego systemu zapewnienia jakości ma najwyższą wagę.

Jest bardzo ważne, aby dane otrzymywane w wyniku monitorowania pomieszczeń i procesu były dokładnie zapisywane i oceniane jako proces zwalniania.

Przy wytwarzaniu produktów radiofarmaceutycznych są stosowane wymagania dotyczące kwalifikacji i walidacji, a do określenia ich zakresu należy zastosować zarządzanie ryzykiem, żeby dotrzymać zarówno wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, jak i ochrony radiologicznej.

Wszystkie operacje wytwórcze są przeprowadzane pod kontrolą personelu posiadającego dodatkowe kompetencje w zakresie ochrony radiologicznej. Personel zaangażowany w produkcję, kontrolę analityczną i zwalnianie produktów radio farmaceutycznych jest właściwie przeszkolony w zakresie specyficznych aspektów systemu zarządzania jakością produktów radiofarmaceutycznych. Osoba Wykwalifikowana ponosi całkowitą odpowiedzialność za zwolnienie produktów.

Pracownicy, w tym osoby zajmujące się sprzątaniem i konserwacją, zatrudnieni w obszarach, gdzie są wytwarzane produkty promieniotwórcze, przechodzą odpowiednie dodatkowe szkolenia.

Tam, gdzie pomieszczenia i urządzenia produkcyjne są używane również przez podmioty prowadzące badania naukowe - personel naukowy ma być odpowiednio przeszkolony z zakresu przepisów Dobrej Praktyki Wytwarzania, a Zapewnienie Jakości ma zweryfikować i zatwierdzić przeprowadzanie badań naukowych tak, aby zapewnić, że nie stanowią one żadnego zagrożenia dla wytwarzania produktów radiofarmaceutycznych.

Produkty promieniotwórcze są wytwarzane w obszarach kontrolowanych (środowiskowo i radiologicznie). Wszystkie etapy wytwarzania odbywają się w całkowicie wydzielonych obiektach przeznaczonych do produktów radiofarmaceutycznych.

Ustanawia się i wdraża środki w celu przeciwdziałania zanieczyszczeniom krzyżowym, w szczególności przez personel, materiały, radionuklidy. Zamknięte lub wydzielone urządzenia są używane tam, gdzie jest to właściwe. W momencie gdy są używane otwarte urządzenia lub gdy są one otwierane, podejmuje się wszelkie środki ostrożności mające na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczeń. Ocena ryzyka powinna wykazywać, że zaproponowany poziom czystości środowiska jest odpowiedni do typu wytwarzanego produktu.

Dostęp do obszaru wytwarzania odbywa się poprzez przebieralnie i jest dozwolony tylko dla upoważnionego personelu.

Stanowiska pracy i ich środowisko są monitorowane pod kątem promieniowania, zanieczyszczenia cząstkami mechanicznymi oraz jakości mikrobiologicznej, według wymagań ustalonych podczas przeprowadzania kwalifikacji (PQ - process qualification).

Istnieją programy konserwacji, kalibracji i kwalifikacji zapewniające, że wszystkie obiekty oraz urządzenia użyte w procesie wytwarzania produktów radiofarmaceutycznych są odpowiednie i kwalifikowane. Czynności te są przeprowadzane przez kompetentny personel, a rejestry i zapisy są przechowywane.

Powinny być powzięte środki ostrożności w celu zapobieżenia radioaktywnemu zanieczyszczeniu wewnątrz obiektów. Właściwe kontrole powinny mieć miejsce, w celu wykrycia jakiegokolwiek radioaktywnego zanieczyszczenia, zarówno bezpośrednio, używając detektorów promieniowania, bądź pośrednio przez technikę wymazową.

Urządzenia są tak skonstruowane, żeby powierzchnie, które mają kontakt z produktem radiofarmaceutycznym, nie wchodziły z nim w reakcje, nie zanieczyszczały go lub go nie adsorbowały, zmieniając jakość tego produktu.

Unika się recyrkulacji powietrza usuwanego z obszaru, gdzie prowadzi się operacje z produktami radioaktywnymi, chyba że jest ona uzasadniona. Wywiewy powietrza są zaprojektowane w taki sposób, aby zminimalizować zanieczyszczenie środowiska przez cząstki radioaktywne i gazy. Należy podjąć odpowiednie środki w celu ochrony obszaru kontrolowanego przed zanieczyszczeniem cząstkami mechanicznymi i przed stężeniem promieniotwórczym.

W celu ograniczenia rozprzestrzeniania się cząstek radioaktywnych, może okazać się konieczne, aby ciśnienie powietrza było niższe tam, gdzie produkty są eksponowane, w stosunku do obszarów otaczających. Produkt jest chroniony w sposób ciągły przed zanieczyszczeniami środowiska. Można to osiągnąć np. przez zastosowanie technologii bariery lub śluz, działających jak wyciąg.

Sterylne produkty radiofarmaceutyczne mogą być wytwarzane aseptycznie lub z zastosowaniem sterylizacji końcowej. Obszary pracy są utrzymywane w stopniu czystości odpowiednim do typu przeprowadzanych czynności. Podczas wytwarzania produktów sterylnych w miejscach gdzie produkty lub pojemniki mogą mieć bezpośredni kontakt ze środowiskiem, należy zastosować wymagania czystości zgodne z wymaganiami opisanymi w Aneksie 1.

Przy wytwarzaniu produktów radiofarmaceutycznych można zastosować analizę ryzyka w celu ustalenia odpowiednich różnic ciśnienia, kierunku przepływu powietrza i jakości powietrza.

W przypadku użycia zamkniętych i zautomatyzowanych systemów (syntezy chemicznej, oczyszczania, filtracji sterylnej na linii) odpowiednie będzie otoczenie o klasie C (zwykle komora gorąca). Komory gorąca, gdy są zamknięte, spełniają wymagania wysokiego stopnia czystości powietrza, z filtrowanym powietrzem zasilającym. Czynności aseptyczne muszą być wykonywane w obszarze klasy A.

Przed rozpoczęciem wytwarzania, montaż sterylnych urządzeń i materiałów eksploatacyjnych (rurek, sterylnych filtrów i sterylnie zamykanych i uszczelnianych fiolek) ma zostać przeprowadzony w warunkach sterylnych.

Wszystkie dokumenty dotyczące wytwarzania produktów radiofarmaceutycznych są przygotowane, zweryfikowane, zatwierdzone i rozdystrybuowane zgodnie z pisemnymi procedurami.

Są ustanowione i udokumentowane specyfikacje dla materiałów wyjściowych, etykiet, materiałów opakowaniowych, krytycznych produktów pośrednich i gotowych produktów radiofarmaceutycznych. Istnieją także specyfikacje dla innych istotnych elementów używanych w procesie wytwarzania, takich jak pomoce procesowe, uszczelki, sterylne zestawy filtrujące, które mogą mieć krytyczny wpływ na jakość.

Są ustanowione kryteria akceptacji dla produktów radiofarmaceutycznych włącznie z kryteriami dla specyfikacji zwolnieniowej oraz specyfikacji w okresie ważności (przykłady: tożsamość chemiczna izotopu, stężenie promieniotwórcze, czystość i aktywność właściwa).

Zapisy dotyczące użycia podstawowych urządzeń, czyszczenia, sanityzacji lub sterylizacji oraz konserwacji zawierają, gdy jest to konieczne, nazwę produktu i numer serii oraz datę, godzinę i podpis osoby wykonującej te czynności.

Zapisy są przechowywane przynajmniej przez 3 lata.

W celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczeń krzyżowych lub pomieszania, unika się wytwarzania różnych produktów radioaktywnych w tym samym obszarze pracy (komora gorąca, komora laminarna) i w tym samym czasie.

Szczególną uwagę zwraca się na walidację, włączając w to walidacje systemów skomputeryzowanych, które są przeprowadzane zgodnie z Aneksem 11. Nowe procesy wytwarzania są walidowane prospektywnie.

Parametry krytyczne są zidentyfikowane przed lub w trakcie walidacji, a zakres konieczny do działań odtwórczych jest zdefiniowany.

Testy integralności filtrów są przeprowadzane dla produktów napełnianych sterylnie, biorąc pod uwagę konieczność ochrony radiologicznej i zachowanie sterylności filtrów.

Z uwagi na ekspozycję na promieniowanie jonizujące, akceptuje się, że większość etapów etykietowania pojemników bezpośrednich jest wykonywana przed wytwarzaniem. Sterylne, puste, zamknięte fiolki mogą być częściowo etykietowane przed napełnianiem, przy zapewnieniu, że procedura ta nie wpływa ujemnie na sterylność lub nie uniemożliwi kontroli wizualnej pełnych fiolek.

Niektóre produkty radiofarmaceutyczne muszą być rozprowadzone i użyte na podstawie oceny dokumentacji serii przed zakończeniem wszystkich badań chemicznych i mikrobiologicznych. Zwolnienie produktów radiofarmceutycznych może być przeprowadzane w dwóch lub więcej etapach, przed i po pełnych badaniach analitycznych:

Większość produktów radiofarmaceutycznych jest przeznaczona do użytku w krótkim czasie, dlatego okres ich ważności ma być jasno ustalony, biorąc pod uwagę ich trwałość.

Produkty radiofarmaceutyczne mające radionuklidy o długim okresie połowicznego rozpadu są badane, aby wykazać, że odpowiadają stosownym kryteriom akceptacji przed zwolnieniem i certyfikacją przez Osobę Wykwalifikowaną.

Przed przeprowadzeniem badań próbki mogą być przechowywane, aby umożliwić odpowiedni rozpad radioaktywności. Wszystkie badania, włącznie z badaniami sterylności, są przeprowadzone tak szybko, jak jest to tylko możliwe.

Istnieją i są stosowane pisemne procedury dotyczące szczegółowej oceny produkcji i danych analitycznych przed zwolnieniem serii.

Produkt, który nie spełnia kryteriów akceptacji, powinien zostać odrzucony. Jeżeli materiał jest ponownie przetwarzany, należy przestrzegać wcześniej ustalonych procedur, a gotowy produkt spełnia kryteria akceptacji przed zwolnieniem. Zwrócone produkty nie mogą być ponownie przetwarzane i muszą być przechowywane jako odpady radioaktywne.

Istnieje procedura opisująca środki, jakie podejmuje Osoba Wykwalifikowana w przypadku uzyskania niewłaściwych wyników badań (poza specyfikacją) po wysłaniu produktu, ale przed upływem terminu ważności. Bada się takie zdarzenia, aby w przyszłości móc podejmować właściwe działania korygujące i zapobiegawcze. Proces ten musi być dokumentowany.

W razie konieczności przekazuje się informacje osobie odpowiedzialnej za nadzór nad stosowaniem produktu radiofarmaceutycznego. Aby móc to wykonać, powinien być wdrożony system identyfikacji odbiorców.

Istnieje system weryfikacji jakości materiałów wyjściowych. Zatwierdzenie dostawcy zawiera ocenę, która zapewni we właściwy sposób, że materiały wyjściowe są zgodne ze specyfikacjami. Materiały wyjściowe, materiały opakowaniowe i krytyczne materiały pomocnicze są nabywane od zatwierdzonych dostawców.

Dla produktów radiofarmaceutycznych, próby w odpowiedniej ilości, dla każdej serii produktu luzem, są przechowywane przez co najmniej sześć miesięcy po terminie ważności gotowego produktu leczniczego, chyba że w ramach zarządzania ryzykiem ustanowiono inny czas.

Próby materiałów wyjściowych innych niż rozpuszczalnik, gazy i woda używana w procesie wytwarzania są przechowywane przez co najmniej 2 lata po zwolnieniu produktu. Okres ten może być skrócony, jeżeli stabilność tych materiałów wskazana w odpowiednich specyfikacjach jest krótsza.

Inne warunki mogą być zdefiniowane przez porozumienie z organem kompetentnym dla pobierania i przechowywania prób materiałów wyjściowych oraz produktów wytwarzanych indywidualnie lub w małych ilościach lub gdy ich składowanie może stanowić specjalne problemy.

Dla produktów radiofarmaceutycznych jest dopuszczalna dystrybucja gotowego produktu w warunkach kontrolowanych, zanim będą dostępne odpowiednie wyniki badań, pod warunkiem że produkt nie zostanie zastosowany przez odbierający go zakład aż do momentu uzyskania satysfakcjonujących wyników badań i ich oceny przez wyznaczoną osobę.

Wytwarzanie premiksów do pasz leczniczych wymaga użycia dużej ilości składników pochodzenia roślinnego, które przyciągają owady i gryzonie. Budynki są zaprojektowane, wyposażone i użytkowane w sposób zmniejszający to ryzyko (pkt 3.4 załącznika nr 2 do rozporządzenia) i objęte programem regularnej ochrony przed szkodnikami.

Z powodu powstawania intensywnego pylenia w trakcie produkcji luzem materiałów przeznaczonych do premiksu zwraca się szczególną uwagę na konieczność zapobiegania zanieczyszczeniom krzyżowym i łatwość czyszczenia (pkt 3.14 załącznika nr 2 do rozporządzenia) przez zainstalowanie tam, gdzie jest to możliwe, hermetycznych systemów transportowych i systemów odpylających. Instalacja takich systemów nie zwalnia jednak od obowiązku regularnego czyszczenia obszarów produkcyjnych.

Etapy procesu technologicznego mogące mieć znaczący, negatywny wpływ na stabilność substancji czynnej (np. stosowanie pary w trakcie peletkowania), są prowadzone w sposób gwarantujący powtarzalność wyników dla każdej serii.

Tam gdzie jest to możliwe, wytwarza się premiksy w obszarach wyłącznie do tego przeznaczonych, najlepiej w osobnym budynku. W przeciwnym wypadku obszary te powinny być otoczone strefą buforową, w celu zmniejszenia ryzyka zanieczyszczenia innych obszarów produkcyjnych.

W przeciwieństwie do pkt 3.6 w załączniku nr 2 do rozporządzenia środki zwalczania ektopasożytów do stosowania zewnętrznego, będące weterynaryjnymi produktami leczniczymi i podlegające dopuszczeniu do obrotu, mogą być produkowane i rozdozowywane metodą kampanijną w specjalnych obszarach przeznaczonych do produkcji pestycydów. W tych samych obszarach nie wolno wytwarzać innych weterynaryjnych produktów leczniczych.

Stosuje się odpowiednio zwalidowane procedury czyszczenia w celu zapobiegania zanieczyszczeniom krzyżowym, a także podejmuje się odpowiednie środki w celu bezpiecznego magazynowania tego typu preparatów weterynaryjnych, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania.

Użycie penicylin w medycynie weterynaryjnej nie wywołuje takiego samego ryzyka nadwrażliwości u zwierząt jakie wywołuje u ludzi. Pomimo, iż czasem odnotowuje się przypadki nadwrażliwości u koni i psów, istnieją inne materiały, które są toksyczne dla pewnych gatunków, takich jak antybiotyki jonoforowe dla koni. Pomimo, iż zaleca się aby takie produkty były wytwarzane, wyłącznie w przeznaczonych do tych procesów, chronionych pomieszczeniach (pkt 3.6), jednak nie jest to wymagane w przypadku, gdy są to pomieszczenia przeznaczone wyłącznie do wytwarzania leczniczych produktów weterynaryjnych. Należy jednak podjąć wszystkie niezbędne środki pozwalające uniknąć zanieczyszczeń krzyżowych i jakiegokolwiek zagrożenia dla operatora. Z tego powodu preparaty zawierające penicyliny powinny być wytwarzane metodą kampanijną i zgodnie z odpowiednimi zwalidowanymi procedurami czyszczenia i odkażania.

W przypadku dużych opakowań końcowych niektórych produktów weterynaryjnych, w szczególności premiksów, może być niemożliwe zachowywanie przez wytwórcę prób każdej serii w oryginalnych opakowaniach jednostkowych. Wytwórcy zapewniają zachowanie i archiwizowanie, wystarczającej do badań, reprezentatywnej próby każdej serii w warunkach zgodnych z przepisami.

We wszystkich przypadkach opakowanie stosowane do przechowywania prób jest wykonane z tego samego materiału co opakowanie bezpośrednie, w którym weterynaryjny produkt leczniczy jest wprowadzany do obrotu.

W przypadkach gdy zostało to zaakceptowane przez odpowiednie władze, weterynaryjne produkty lecznicze poddawane końcowej sterylizacji mogą być wytwarzane w pomieszczeniach czystych, o stopniu czystości niższym niż wymagany w Aneksie 1, ale co najmniej w klasie czystości D.

Pracownicy, w tym zajmujący się sprzątaniem i konserwacją zatrudnieni w obszarach, w których wytwarzane są produkty immunologiczne, są przeszkoleni w zakresie higieny i mikrobiologii. Dodatkowe szkolenie powinno dotyczyć charakterystyki wytwarzanych produktów.

Osoby odpowiedzialne mają udokumentowane szkolenia ze wszystkich lub wybranych dziedzin, takich jak: bakteriologia, biologia, biometria, chemia, immunologia, medycyna, parazytologia, farmacja, farmakologia, wirusologia, weterynaria, oraz posiadają odpowiednią wiedzę dotyczącą badań parametrów ochrony środowiska.

Pracownicy są chronieni przed możliwością zanieczyszczenia czynnikami biologicznymi stosowanymi w produkcji. W przypadku czynników biologicznych mogących wywoływać choroby u ludzi, podejmuje się odpowiednie środki zapobiegające infekcji przy pracy z tymi czynnikami albo ze zwierzętami doświadczalnymi. W przypadku, gdy zachodzi potrzeba, pracownicy są szczepieni i poddawani odpowiednim badaniom lekarskim.

Podejmuje się odpowiednie środki zapobiegawcze, powodujące, że poza strefą produkcyjną pracownicy nie staną się źródłem zanieczyszczenia. W zależności od typu czynnika biologicznego środki takie mogą obejmować całkowitą zmianę odzieży i obowiązkowe korzystanie z prysznica przed opuszczeniem pomieszczeń produkcyjnych.

W przypadku produktów immunologicznych ryzyko zanieczyszczenia lub zanieczyszczenia krzyżowego przez personel jest szczególnie ważne. Zapobieganie zanieczyszczeniom produktów przez pracowników jest realizowane przez stosowanie zestawu odpowiednich zabezpieczeń oraz procedur zapewniających, że na różnych etapach procesu technologicznego będzie używana właściwa odzież ochronna. Zapobieganie zanieczyszczeniom krzyżowym powodowanym przez pracowników zatrudnionych przy produkcji polega na wdrożeniu zabezpieczeń i procedur zapewniających, że pracownicy nie przemieszczają się pomiędzy różnymi obszarami produkcyjnymi, bez zastosowania skutecznych środków eliminujących ryzyko zanieczyszczenia. Podczas dnia pracy pracownicy nie mogą przemieszczać się z obszarów, w których prawdopodobne jest zanieczyszczenie żywymi drobnoustrojami lub w których przebywają zwierzęta, do zabudowań, w których prowadzone są prace z innymi produktami lub organizmami. Jeżeli nie można tego uniknąć, pracownicy postępują zgodnie z określonymi procedurami odkażania, obejmującymi zmianę odzieży i obuwia, a także, gdy jest to konieczne, korzystanie z prysznica. Pracownicy wchodzący do pomieszczeń chronionych, w których drobnoustroje nie kontaktowały się ze środowiskiem w ciągu ostatnich 12 godzin, w celu sprawdzenia hodowli komórkowych prowadzonych w zamkniętych, odkażonych powierzchniowo naczyniach nie są uważani za narażonych na ryzyko zakażenia, chyba że te drobnoustroje są zaliczane do egzotycznych.

Pomieszczenia są zaprojektowane w sposób umożliwiający kontrolowanie ryzyka związanego z produktem i środowiskiem. Można to osiągnąć poprzez zastosowanie obszarów chronionych, czystych, czystych chronionych lub kontrolowanych.

Praca z żywymi czynnikami biologicznymi jest prowadzona w obszarach chronionych. Poziom ochrony jest zależny od chorobotwórczości drobnoustrojów i od tego, czy zostały one sklasyfikowane jako egzotyczne (zastosowanie mają także inne odpowiednie regulacje prawne dotyczące organizmów zmodyfikowanych genetycznie).

Praca z inaktywowanymi czynnikami biologicznymi odbywa się w pomieszczeniach czystych. Praca z niezakażonymi komórkami, izolowanymi z organizmów wielokomórkowych i w niektórych przypadkach z pożywkami sterylizowanymi przez filtrację, odbywa się również w obszarach czystych.

Operacje, podczas których produkty lub składniki niepoddawane następnie sterylizacji mają kontakt z otoczeniem, są prowadzone pod nawiewem laminarnym (klasa A) w otoczeniu klasy B.

Jeżeli w tym samym budynku prowadzi się produkcję oraz inne prace, podczas których możliwy jest kontakt z żywymi czynnikami biologicznymi (np. kontrola jakości, badania naukowe, diagnostyka), są one wykonywane w odpowiednio chronionych i izolowanych, wydzielonych strefach. Poziom ochrony zależy od patogenności czynnika biologicznego i od tego, czy został on określony jako egzotyczny. Podczas prowadzenia badań diagnostycznych istnieje ryzyko wprowadzenia do środowiska organizmów silnie chorobotwórczych, poziom ochrony jest odpowiedni do istniejącego zagrożenia. Wprowadzenie ochrony może być wymagane także w tych przypadkach, gdy kontrola jakości lub inne czynności są wykonywane w budynkach znajdujących się w pobliżu miejsca produkcji.

Pomieszczenia chronione są łatwe do dezynfekcji oraz spełniają następujące wymagania:

Śluzy materiałowe oraz śluzy osobowe posiadają mechanizm blokujący lub inny odpowiedni system uniemożliwiający jednoczesne otwarcie więcej niż jednej pary drzwi. Śluzy osobowe są zaopatrywane w powietrze takiej samej czystości jak powietrze obszarów produkcyjnych, posiadają także system wymiany powietrza zapewniający cyrkulację powietrza niezależną od występującej w pomieszczeniach produkcyjnych. Śluzy materiałowe są wentylowane w ten sam sposób, choć mogą być stosowane śluzy niewentylowane lub wyposażone jedynie w wentylację nawiewną.

Czynności produkcyjne, w szczególności prowadzenie hodowli komórkowych, przygotowanie pożywek, namnażanie wirusów, mogące powodować zanieczyszczenie, są wykonywane w wydzielonych pomieszczeniach. Przy pracy ze zwierzętami i produktami od nich pochodzącymi są stosowane odpowiednie środki ostrożności.