Decreto-Lei n.º 222/2001 — Altera o Regulamento para a Notificação de Substâncias Químicas e para a Classificação, Embalagem e Rotulagem de…

• um ensaio imunológico in vitro (por exemplo, análise serológica);

• estudos susceptíveis de indicar outros mecanismos de acção específicos mas não imunológicos, por exemplo, uma irritação ligeira repetida, efeitos induzidos por uma acção farmacológica;

• dados obtidos em ensaios positivos nos brônquios com a substância, efectuados de acordo com directrizes reconhecidas para a determinação de uma reacção específica de hipersensibilidade.

Os antecedentes clínicos devem incluir tanto os antecedentes médicos como profissionais, a fim de estabelecer uma relação entre a exposição a uma substância específica e o desenvolvimento de uma hipersensibilidade respiratória. As informações relevantes incluem nomeadamente factores de agravamento quer no domicílio, quer no local de trabalho, o aparecimento e a evolução da doença, os antecedentes familiares e médicos do paciente em questão. Os antecedentes médicos deverão igualmente incluir uma menção a outras perturbações alérgicas ou respiratórias que se tenham manifestado desde a infância e igualmente os antecedentes de tabagismo.

Os resultados de ensaios positivos nos brônquios são considerados como fornecendo por si só provas suficientes para a classificação. Todavia, reconhece-se que na prática já deverão ter sido efectuados muitos dos exames acima enumerados.

As substâncias que apenas provocam sintomas de asma por irritação em indivíduos que sofrem de hiper-reactividade dos brônquios não devem ser classificadas com a frase de risco R42.

Estudos com animais:

Os dados obtidos nos ensaios susceptíveis de indicar o potencial de uma substância para provocar sensibilização por inalação nos seres humanos podem incluir:

• determinação da IgE (por exemplo, em ratos);

• reacções pulmonares específicas nas cobaias.

3.2.7.2 Sensibilização por contacto com a pele:

As substâncias e preparações serão classificadas como sensibilizantes e caracterizadas pelo símbolo «Xi», pela indicação de perigo «irritante» e pela frase de risco R43 de acordo com os critérios a seguir definidos:

R43 Pode causar sensibilização em contacto com a pele:

• se a experiência prática demonstrar que as substâncias ou preparações podem induzir uma reacção de sensibilização por contacto com a pele, num número substancial de pessoas; ou

• no caso de se verificarem resultados positivos nos ensaios adequados com animais.

Comentários relativos à utilização da frase R43

Provas dos efeitos nos seres humanos:

Os elementos seguintes (experiência prática) são suficientes para classificar a substância com a frase de risco R43:

• dados positivos obtidos por meio dos ensaios epicutâneos pertinentes, normalmente em mais de uma clínica dermatológica; ou

• estudos epidemiológicos que revelem o aparecimento de dermatites alérgicas de contacto causadas pela substância. Devem ser estudadas com uma atenção particular as circunstâncias em que uma elevada percentagem dos que foram expostos apresentam sintomas característicos, mesmo se os casos forem poucos numerosos; ou

• dados positivos obtidos em ensaios experimentais com seres humanos (v. igualmente ponto 3.1.1).

Os elementos seguintes são suficientes para classificar uma substância com a frase de risco R43 sempre que existirem provas de apoio:

• episódios isolados de dermatites alérgicas de contacto; ou

• estudos epidemiológicos em que o acaso, a predisposição ou outros factores de dúvida não foram excluídos com um grau de segurança aceitável.

As provas de apoio poderão incluir:

• dados obtidos em ensaios com animais realizados de acordo com directrizes reconhecidas, com resultados não conformes com os critérios enunciados na secção relativa aos estudos com animais mas suficientemente próximos dos limites para serem considerados como significativos; ou

• dados obtidos por meio de métodos não normalizados; ou

• relações estrutura-actividade adequadas.

Estudos com animais:

Resultados positivos nos ensaios adequados com animais são:

• no caso do método de ensaio, com adjuvantes tipo, para a sensibilização da pele que é descrito no anexo V ou no caso de outros métodos de ensaio com adjuvantes do mesmo tipo, considera-se positiva uma resposta em pelo menos 30% dos animais;

• Com qualquer outro tipo de método de ensaio, considera-se positiva uma resposta em pelo menos 15% dos animais.

3.2.7.3 Urticária de contacto de origem imunológica:

Algumas substâncias ou preparações que satisfazem os critérios correspondentes à frase R42 podem, para além disso, causar urticárias de contacto de origem imunológica. Neste caso, é necessário incluir informações relativas à urticária de contacto por meio da utilização das frases S adequadas, geralmente as frases S24 e S36/37 e integrá-las na Ficha de Dados de Segurança.

Para as substâncias que provocam sinais de urticária de contacto de origem imunológica e que não satisfazem os critérios correspondentes à frase R42, é necessário considerar uma caracterização por meio da frase R43.

Não existe um modelo animal reconhecido para identificar as substâncias que causam urticárias de contacto de origem imunológica. Por conseguinte, a classificação deverá, de um modo geral, ser baseada nas provas dos efeitos nos seres humanos semelhantes às que dizem respeito à sensibilização cutânea (R43).

3.2.8 Outras propriedades toxicológicas:

Às substâncias e preparações classificadas em conformidade com os pontos 2.2.1 a 3.2.7 precedentes e ou os capítulos 4 e 5 serão atribuídas outras frases indicadoras de risco, de acordo com os seguintes critérios, baseados na experiência obtida durante a compilação do anexo I:

R29 Em contacto com a água liberta vapores tóxicos:

Para substâncias e preparações que, em contacto com a água ou a humidade do ar, libertam gases tóxicos ou muito tóxicos (por exemplo, fosforeto de alumínio, pentassulfureto de fósforo) em quantidades potencialmente perigosas.

R31 Em contacto com ácidos liberta gases tóxicos:

Para substâncias e preparações que reagem com ácidos, libertando gases tóxicos (por exemplo, hipoclorito de sódio, polissulfureto de bário) em quantidades potencialmente perigosas. Para substâncias utilizadas pelo público em geral, é mais adequada a frase S50 [não misturar com ... (a especificar pelo fabricante)].

R32 Em contacto com ácidos liberta gases muito tóxicos:

Para substâncias e preparações que reagem com ácidos, libertando gases muito tóxicos (por exemplo sais de cianeto de hidrogénio, azida de sódio) em quantidades potencialmente perigosas. Para substâncias utilizadas pelo público em geral, é mais adequada a utilização da frase S50 [não misturar com ... (a especificar pelo fabricante)].

R33 Perigo de efeitos cumulativos:

Para substâncias e preparações cuja acumulação no organismo humano seja provável e possa causar preocupações mas não seja suficiente para o uso da frase R48.

R64 Pode causar danos nas crianças alimentadas com leite materno:

Para substâncias e preparações absorvidas pelas mulheres que possam interferir com a lactação ou possam encontrar-se presentes (nomeadamente na forma de metabolitos) no leite materno em quantidades que suscitem preocupações sobre a saúde dos lactentes.

Para os comentários sobre a frase R64 e o respectivo uso (bem como em alguns casos, a frase R33), v. o ponto 4.2.3.3.

R66 A exposição repetida pode causar secura ou fissuração cutâneas:

Para substâncias e preparações que possam causar problemas em virtude dos seus efeitos de secura, descamação ou fissuração cutâneas, mas que não satisfazem os critérios da frase R38:

Com base em:

• observações práticas na sequência do manuseamento ou utilização normais; ou

• dados importantes relativos aos efeitos cutâneos previsíveis.

V. também os pontos 1.6 e 1.7.

R67 Os vapores podem causar sonolência e tonturas:

Para substâncias e preparações voláteis que contenham componentes que causem sintomas inequívocos de depressão do sistema nervoso central por inalação, ainda não classificadas em matéria de toxicidade aguda por inalação (R20, R23, R26, R40/20, R39/23 ou R39/26).

Podem utilizar-se as seguintes fontes de informação:

• quer com concentrações/tempos de exposição não superiores a 20 mg/l/4 h;

• quer no caso da razão entre a concentração que causa os referidos efeitos, num período igual ou inferior a 4 horas, e a concentração do vapor saturado (SVC), a 20ºC, seja inferior ou igual a um décimo;

V. também os pontos 1.6 e 1.7.

Para outras frases de risco suplementares v. o ponto 2.2.6.

4 Classificação com base em efeitos específicos na saúde humana

4.1 Introdução:

4.1.1 Este capítulo define o processo de classificação das substâncias que podem produzir os efeitos descritos a seguir.

4.1.2 Se um produtor, distribuidor ou importador dispuser de informações que indiquem que uma substância deve ser classificada e rotulada em conformidade com os critérios enunciados nos pontos 4.2.1, 4.2.2 ou 4.2.3, deve proceder à rotulagem provisória da substância de acordo com os referidos critérios, com base numa avaliação das evidências efectuada por uma entidade competente.

4.1.3 O produtor, distribuidor ou importador deve apresentar aos Estados membros em cujo mercado a substância seja colocada, tão breve quanto possível, um documento síntese com todas as informações relevantes sobre a mesma. O referido documento deve incluir uma bibliografa com todas as referências importantes, nomeadamente dados de relevo não publicados.

4.1.4 Além disso, um produtor, distribuidor ou importador que disponha de novos dados de relevo para a classificação e rotulagem de uma substância, em conformidade com os critérios estabelecidos nos pontos 4.2.1, 4.2.2 e 4.2.3, deve apresentar os referidos dados, tão breve quanto possível, aos Estados membros em cujo mercado a substância seja colocada.

4.1.5 A fim de se estabelecer, na Comunidade, tão rapidamente quanto possível, uma classificação harmonizada de acordo com o processo previsto no presente Regulamento, os Estados membros que disponham de informações relevantes que justifiquem a classificação de uma substância numa dessas categorias, fornecidas ou não pelo produtor, devem, o mais rapidamente possível, enviá-las à Comissão, acompanhadas de propostas de classificação e rotulagem.

A Comissão enviará a proposta de classificação e rotulagem recebida aos outros Estados membros. Qualquer Estado membro poderá solicitar à Comissão a comunicação das informações que lhe tenham sido apresentadas.

Qualquer Estado membro que tenha motivos válidos para admitir que as propostas de classificação e rotulagem sugeridas sejam inadequadas, no que diz respeito aos efeitos carcinogénicos, mutagénicos ou de toxicidade para a reprodução, deverá notificar a Comissão nesse sentido.

4.2 Critérios para a classificação, indicação de perigos e escolha de frases indicadoras de riscos:

4.2.1 Substâncias carcinogénicas:

No que diz respeito à classificação e rotulagem, e tendo em conta o estado actual dos conhecimentos, estas substâncias são divididas em três categorias:

1.ª categoria - substâncias conhecidas pelos seus efeitos carcinogénicos nos seres humanos. Existem elementos suficientes para estabelecer uma relação de causa-efeito entre a exposição dos seres humanos a tais substâncias e o desenvolvimento de cancros;

2.ª categoria - substâncias que devem ser equiparadas a substâncias carcinogénicas para os seres humanos. Existem elementos suficientes para que se justifique uma forte suspeita de que a exposição dos seres humanos a tais substâncias possa provocar o cancro, sendo essa suspeita estabelecida, em geral, com base em:

• estudos adequados a longo prazo em animais;

• outras informações relevantes;

3.ª categoria - substâncias que se receia possam ter efeitos carcinogénicos nos seres humanos mas em relação às quais as informações disponíveis não são suficientes para que possa ser feita uma avaliação satisfatória. Existem alguns elementos, obtidos em estudos adequados com animais, mas esses elementos não são suficientes para justificar a inclusão da substância na 2.ª categoria.

4.2.1.1 Serão utilizados os seguintes símbolos e frases indicadoras de risco específicas:

1.ª e 2.ª categorias:

T; R45 Pode causar cancro.

No entanto, no caso das substâncias e preparações que representem um risco de carcinogenicidade apenas quando inaladas, por exemplo, na forma de pó, vapor ou fumo (as outras vias de exposição, tais como a ingestão ou o contacto com a pele, não apresentam qualquer risco de carcinogenicidade), deverá utilizar-se o símbolo e a frase indicadora de risco específica que se seguem:

T; R49 Pode causar cancro por inalação.

3.ª categoria:

Xn; R40 Possibilidades de efeitos irreversíveis.

4.2.1.2 Comentários relativos à classificação das substâncias carcinogénicas em categorias:

A classificação de uma substância na 1.ª categoria efectua-se com base em dados epidemiológicos; a classificação nas 2.ª e 3.ª categorias baseia-se, fundamentalmente, em experiências em animais.

Para a classificação como carcinogénico na 2.ª categoria é necessário dispor de resultados positivos em duas espécies animais ou provas positivas claras obtidas numa espécie e elementos complementares, tais como dados de genotoxicidade, estudos metabólicos ou bioquímicos, indução de tumores benignos, relações estruturais com outros agentes carcinogénicos conhecidos ou dados provenientes de estudos epidemiológicos que sugiram qualquer associação.

A 3.ª categoria engloba, de facto, duas subcategorias:

Para estabelecer uma distinção entre as 2.ª e 3.ª categorias, são relevantes os argumentos que se apresentam a seguir, que reduzem o significado da indução experimental de tumores no que se refere a uma possível exposição dos seres humanos. Estes argumentos, especialmente quando combinados, conduzem, na maior parte dos casos, à classificação na 3.ª categoria, ainda que tenham sido induzidos tumores em animais:

• efeitos carcinogénicos apenas com doses muito elevadas que excedem a «dose máxima tolerada». A dose máxima tolerada caracteriza-se por efeitos tóxicos que, embora não reduzindo o período de vida, se manifestam em conjunto com modificações físicas, tais como uma redução de aproximadamente 10% no aumento de peso;

• formação de tumores, especialmente com doses muito elevadas, apenas em determinados órgãos de algumas espécies conhecidas por serem muito susceptíveis à formação espontânea de tumores;

• formação de tumores, apenas no local de aplicação, em sistemas de ensaio muito sensíveis (por exemplo, aplicação i. p. ou s. c. de alguns compostos localmente activos), se o alvo em causa não for relevante para os seres humanos;

• ausência de genotoxicidade em ensaios a curto prazo in vivo ou in vitro;

• existência de um mecanismo de acção secundário que apenas se manifesta acima de uma determinada dose limite (por exemplo, efeitos hormonais em órgãos alvo ou em mecanismos de regulação fisiológica ou estimulação crónica da proliferação celular);

• existência de um mecanismo de formação de tumores específico de uma determinada espécie (por exemplo, por percursos metabólicos específicos), irrelevante para os seres humanos.

Para uma distinção entre a 3.ª categoria e a ausência de classificação, são relevantes os seguintes argumentos, que excluem qualquer preocupação quanto aos seres humanos:

• uma substância não deve ser classificada em nenhuma das categorias se o mecanismo de formação experimental de tumores tiver sido claramente identificado, com provas seguras de que esse processo não pode ser extrapolado para os seres humanos;

• se os únicos dados disponíveis sobre tumores forem relativos aos tumores do fígado de algumas estirpes sensíveis de ratinhos, sem quaisquer outros elementos complementares, a substância não poderá ser classificada em nenhuma das categorias;

• deve-se prestar especial atenção aos casos em que os únicos dados disponíveis sobre tumores sejam a ocorrência de neoplasias locais e em estirpes onde se saiba que ocorrem espontaneamente com uma incidência elevada.

4.2.2 Substâncias mutagénicas:

4.2.2.1 No que diz respeito à classificação e rotulagem, e tendo em conta o estado actual dos conhecimentos, estas substâncias são divididas em três categorias:

1.ª categoria - substâncias conhecidas pelos seus efeitos mutagénicos nos seres humanos.

Existem elementos suficientes para se estabelecer uma relação de causa efeito entre a exposição dos seres humanos a tais substâncias e defeitos genéticos hereditários.

2.ª categoria - substâncias que devem ser equiparadas a substâncias mutagénicas para os seres humanos.

Existem elementos suficientes para que se justifique uma forte suspeita de que a exposição dos seres humanos a tais substâncias possa provocar defeitos genéticos hereditários, sendo essa suspeita estabelecida, em geral, com base em:

• estudos adequados em animais;

• outras informações relevantes.

3.ª categoria - substâncias que se receia possam ter efeitos mutagénicos nos seres humanos.

Existem elementos obtidos em estudos adequados de mutagenicidade, mas esses elementos são insuficientes para justificar a inclusão da substância na 2.ª categoria.

4.2.2.2 Serão utilizados os seguintes símbolos e frases indicadoras de risco específicas:

1.ª categoria:

T; R46 Pode causar alterações genéticas hereditárias.

2.ª categoria:

T; R46 Pode causar alterações genéticas hereditárias.

3.ª categoria:

Xn; R40 Possibilidades de efeitos irreversíveis.

4.2.2.3 Comentários relativos à classificação das substâncias mutagénicas em categorias:

Definição de termos:

Uma mutação consiste numa alteração permanente da quantidade ou da estrutura do material genético de um organismo, originando uma modificação das suas características fenotípicas. As alterações podem envolver um único gene, um bloco de genes ou um cromossoma inteiro. Os efeitos que envolvem genes isolados podem ser consequência de efeitos sobre uma única base do ADN (mutações pontuais) ou de grandes modificações no gene, incluindo deleções. Os efeitos num cromossoma inteiro podem envolver modificações estruturais ou numéricas. Uma mutação nas células germinativas em organismos que se reproduzem sexualmente pode ser transmitida à descendência. Um mutagéneo é um agente que origina um aumento da ocorrência de mutações.

Refira-se que as substâncias são classificadas de mutagénicas considerando, especificamente, as lesões genéticas hereditárias. No entanto, o tipo de resultados que conduz à classificação das substâncias químicas na 3.ª categoria, «indução de fenómenos geneticamente relevantes em células somáticas», também é, em geral, considerado um aviso sobre possível actividade carcinogénica.

O desenvolvimento de um método para o ensaio da mutagenicidade é um processo contínuo. Para muitos ensaios novos não existem critérios de avaliação nem protocolos normalizados. Para a avaliação dos dados de mutagenicidade deve atender-se à qualidade da realização do ensaio e ao grau de validade do método.

1.ª categoria. - Para a classificação de uma substância na 1.ª categoria, é necessário dispor de provas positivas obtidas em estudos epidemiológicos de mutações em seres humanos. Até à data, não se conhecem exemplos deste tipo de substâncias. Reconhece-se que é extremamente difícil obter informações fiáveis a partir de estudos sobre a incidência de mutações em populações humanas ou sobre o possível aumento das suas frequências de ocorrência.

2.ª categoria. - Para a classificação de uma substância na 2.ª categoria, é necessário dispor de resultados positivos obtidos em experiências que demonstrem: a) efeitos mutagénicos; b) outras interacções celulares relevantes, do ponto de vista da mutagenicidade, em células germinativas de mamíferos in vivo; ou c) efeitos mutagénicos em células somáticas de mamíferos in vivo, juntamente com provas concludentes de que a substância ou um metabolito dela decorrente atinge as células germinativas.

No que diz respeito à classificação na 2.ª categoria, consideram-se actualmente adequados os seguintes métodos:

2 a) Ensaios de mutagenicidade em células germinativas efectuados in vivo:

• ensaio de mutação num locus específico;

• ensaio de translocação hereditária;

• ensaio de mutação letal dominante.

Estes ensaios demonstram, de facto, a manifestação de uma progenitura afectada ou de um defeito no embrião em desenvolvimento.

2 b) Ensaios in vivo que revelem uma interacção relevante com células germinativas (normalmente ADN):

• ensaios sobre anomalias cromossómicas, detectadas por análise citogenética, incluindo aneuploidia provocada por separação anómala de cromossomas;

• teste de permuta de cromatídeos irmãos (SCE);

• teste de síntese não programada do ADN (UDS);

• ensaio de ligação (covalente) do mutagéneo ao ADN das células germinativas;

• ensaios para outros tipos de lesões do ADN.

Estes ensaios fornecem provas mais ou menos indirectas. Os resultados positivos obtidos nestes ensaios devem, em geral, ser confirmados por resultados positivos obtidos em ensaios de mutagenicidade em células somáticas, efectuados in vivo em mamíferos ou em seres humanos [v. na 3.ª categoria, de preferência, os métodos descritos em 3 a)].

2 c) Ensaios in vivo que demonstrem os efeitos mutagénicos em células somáticas de mamíferos [v. em 3 a)], juntamente com métodos toxicocinéticos, ou outras metodologias que possam demonstrar que o composto ou um metabolito dele decorrente atinge as células germinais.

Nas alíneas 2 b) e 2 c) os resultados positivos obtidos em ensaios com hospedeiros ou a demonstração de efeitos inequívocos em ensaios in vitro podem ser considerados provas suplementares.

3.ª categoria. - Para a classificação de uma substância na 3.ª categoria são necessários resultados positivos, obtidos em ensaios, que demonstrem: a) efeitos mutagénicos; ou b) outras interacções celulares relevantes do ponto de vista da mutagenicidade, em células somáticas de mamíferos in vivo. Em particular, este último caso deverá, normalmente, ser confirmado por resultados positivos obtidos em ensaios de mutagenicidade in vitro.

Para a verificação de efeitos em células somáticas in vivo, consideram-se actualmente adequados os seguintes métodos:

3 a) Ensaios de mutagenicidade em células somáticas in vivo:

• teste do micronúcleo da medula óssea ou análise da metafase;

• análise da metafase de linfócitos periféricos;

• teste das malhas de cor no pêlo do ratinho.

3 b) Ensaios de interacção no ADN de células somáticas in vivo:

• teste para observação de permuta de cromatídeos irmãos (SCE) em células somáticas;

• teste para observação de síntese não programada do ADN (UDS) em células somáticas;

• ensaio para observação da ligação (covalente) do mutagéneo ao ADN das células somáticas;

• ensaio para observação de lesões do ADN, por exemplo por eluição alcalina, em células somáticas.

As substâncias que apresentem resultados positivos apenas num ou mais ensaios de mutagenicidade in vitro não deverão, normalmente, ser classificadas. No entanto, recomenda-se vivamente que sejam submetidas a investigações complementares, recorrendo a ensaios in vivo. Em casos excepcionais, por exemplo, no caso de uma substância que provoque respostas importantes em diversos ensaios in vivo, para a qual não existam dados significativos obtidos in vivo e que revele afinidades com mutagéneos/carcinogéneos conhecidos, pode encarar-se a possibilidade de o classificar na 3.ª categoria.

4.2.3 Substâncias com efeitos tóxicos na reprodução:

4.2.3.1 No que diz respeito à classificação e rotulagem, e tendo em conta o estado actual do conhecimento, estas substâncias são divididas em três categorias:

1.ª categoria:

Substâncias que, comprovadamente, causam anomalias da fertilidade humana. - Existem elementos suficientes para se estabelecer uma relação de causa-efeito entre a exposição dos seres humanos a tais substâncias e as anomalias na fertilidade.

Substâncias que, comprovadamente, têm efeitos tóxicos no desenvolvimento dos seres humanos. - Existem elementos suficientes para se estabelecer uma relação de causa-efeito entre a exposição dos seres humanos a tais substâncias e os efeitos tóxicos daí decorrentes no desenvolvimento da progenitura.

2.ª categoria:

Substâncias que devem ser equiparadas a substâncias que causam anomalias da fertilidade humana. - Existem elementos suficientes para que se justifique uma forte suspeita de que a exposição dos seres humanos a tais substâncias possa causar anomalias da fertilidade, estabelecida com base em:

• provas concludentes, obtidas em ensaios com animais, de anomalias da fertilidade, sem que se manifestem efeitos tóxicos, ou provas da existência de anomalias da fertilidade para doses próximas das que provocam outros efeitos tóxicos, sem que essas anomalias sejam uma consequência secundária, não específica, desses efeitos tóxicos;

• outras informações relevantes.

Substâncias que devem ser equiparadas a substâncias que têm efeitos tóxicos no desenvolvimento dos seres humanos. - Existem elementos suficientes para que se justifique uma forte suspeita de que a exposição dos seres humanos a tais substâncias possa ter efeitos tóxicos no desenvolvimento, estabelecida em geral com base em:

• resultados concludentes obtidos em estudos apropriados com animais, em que se observaram efeitos na ausência de sinais de toxicidade materna acentuada ou para doses próximas das que provocaram outros efeitos tóxicos mas sem que, neste caso, sejam uma consequência secundária, não específica, desses efeitos tóxicos;

• outras informações relevantes.

3.ª categoria:

Substâncias que suscitam preocupações quanto aos seus efeitos na fertilidade humana. - Em geral, com base em:

• resultados obtidos em estudos apropriados em animais que constituem motivo suficiente para justificar fortes suspeitas quanto à existência de anomalias da fertilidade, na ausência de efeitos tóxicos, ou provas da existência de anomalias da fertilidade para doses próximas das que provocam outros efeitos tóxicos, sem que essas anomalias sejam uma consequência secundária, não específica, desses efeitos tóxicos, mas que são insuficientes para justificar a inclusão da substância na 2.ª categoria;

• outras informações relevantes.

Substâncias que suscitam preocupações quanto à possibilidade de ocorrência de efeitos tóxicos no desenvolvimento dos seres humanos. - Em geral, com base em:

• resultados obtidos em estudos apropriados em animais que constituem motivo suficiente para justificar fortes suspeitas quanto à existência de efeitos tóxicos no desenvolvimento, na ausência de sinais de toxicidade materna acentuada, ou efeitos observados para doses próximas das que provocam outros efeitos tóxicos, sem que sejam uma consequência secundária, não específica, desses efeitos tóxicos, mas que são insuficientes para justificar a inclusão da substância na 2.ª categoria;

• outras informações relevantes.

4.2.3.2 Serão utilizados os seguintes símbolos e frases indicadoras de risco específicas:

1.ª categoria:

Substâncias que causam anomalias da fertilidade humana:

T; R60 Pode comprometer a fertilidade.

Substâncias com efeitos tóxicos no desenvolvimento:

T; R61 Risco durante a gravidez com efeitos adversos na descendência.

2.ª categoria:

Substâncias que devem ser equiparadas a substâncias que causam anomalias da fertilidade humana:

T; R60 Pode comprometer a fertilidade.

Substâncias que devem ser equiparadas a substâncias com efeitos tóxicos no desenvolvimento dos seres humanos:

T; R61 Risco durante a gravidez com efeitos adversos na descendência.

3.ª categoria:

Substâncias que suscitam preocupações quanto ao seu efeito na fertilidade humana:

Xn; R62 Possíveis riscos de comprometer a fertilidade.

Substâncias que suscitam preocupações quanto à possibilidade de ocorrência de efeitos tóxicos no desenvolvimento dos seres humanos:

Xn; R63 Possíveis riscos durante a gravidez de efeitos indesejáveis na descendência.

4.2.3.3 Comentários relativos à classificação das substâncias tóxicas para a reprodução em categorias:

A toxicidade para a reprodução inclui a perturbação das funções ou capacidades reprodutoras masculina ou feminina e a indução de efeitos nocivos não hereditários na progenitura. A classificação pode ser feita com base em dois grupos principais: 1) Efeitos na fertilidade masculina ou feminina; e 2) efeitos tóxicos no desenvolvimento.

1) Os efeitos na fertilidade masculina ou feminina compreendem efeitos nocivos no líbido, no comportamento sexual, em qualquer aspecto da espermatogénese ou da oogénese ou nas actividades hormonais ou respostas fisiológicas que interfiram na capacidade de fertilizar, na própria fertilização ou no desenvolvimento do ovo até à fase de implantação, inclusive.

2) Os efeitos tóxicos no desenvolvimento são entendidos no seu sentido mais lato, compreendendo qualquer efeito que interfira no desenvolvimento normal, antes ou depois do nascimento. Abrange efeitos induzidos ou manifestados no período pré-natal e efeitos manifestados no período pós-natal, o que inclui efeitos tóxicos para o embrião/feto, tais como redução do peso corporal, atrasos do crescimento e do desenvolvimento, toxicidade orgânica, morte, aborto, anomalias estruturais (efeitos teratogénicos), perturbações funcionais, anomalias perinatais e pós-natais e perturbações do desenvolvimento físico e mental pós-natal até à puberdade, inclusive.

A classificação «com efeitos tóxicos na reprodução» deve ser atribuída às substâncias e preparações químicas nos casos em que estas possuam propriedades intrínsecas ou específicas que se traduzam em efeitos tóxicos desse tipo. Nos casos em que esses efeitos sejam apenas uma consequência secundária, não específica, de outros efeitos tóxicos, as substâncias e preparações químicas não deverão ser classificadas de tóxicas para a reprodução. As substâncias e preparações químicas mais preocupantes são as que se revelam tóxicas para a reprodução a níveis de exposição que não produzem outros sinais de toxicidade.

A inclusão de um composto na 1.ª categoria, devido aos seus efeitos na fertilidade e ou aos seus efeitos tóxicos no desenvolvimento, é feita com base em dados epidemiológicos. A inclusão nas 2.ª e 3.ª categorias é feita, sobretudo, com base em dados obtidos em animais. Os dados obtidos em estudos in vitro ou os estudos com ovos de aves são considerados «confirmações» e só poderão fundamentar uma classificação, excepcionalmente, se não existirem dados in vivo.

Em comum com a maior parte dos outros tipos de efeitos tóxicos, é de esperar que as substâncias que revelem toxicidade para a reprodução não manifestem os seus efeitos nocivos abaixo de um determinado limite. Mesmo quando tenha sido demonstrada a existência de efeitos claros em estudos com animais, a sua relevância para o caso dos seres humanos pode não ser segura, dadas as doses administradas. É o caso, por exemplo, de efeitos cuja existência tenha sido demonstrada apenas para doses elevadas, quando existam diferenças toxicocinéticas importantes ou quando a via de administração for inadequada. Por estas e outras razões do mesmo tipo, pode suceder que seja atribuída a classificação na 3.ª categoria ou que nenhuma classificação seja atribuída.

O anexo V do presente Regulamento especifica um teste limite para o caso das substâncias de baixa toxicidade. Se uma dose de, pelo menos, 1000 mg/kg, por via oral, não der origem à manifestação de efeitos tóxicos na reprodução, estudos envolvendo outras doses podem ser considerados desnecessários. Se existirem dados de estudos efectuados com doses superiores à dose limite referida, tais dados devem ser avaliados juntamente com outros dados relevantes. Em circunstâncias normais, considera-se que os efeitos manifestados apenas perante doses superiores à dose limite não implicarão, necessariamente, a classificação «com efeitos tóxicos na reprodução».

Efeitos na fertilidade

Para que uma substância seja classificada na 2.ª categoria, devido a perturbações da fertilidade, deverão existir, normalmente, elementos inequívocos, obtidos numa espécie animal, fundamentados num mecanismo de acção ou num local de actuação, uma relação de tipo químico com outros agentes com efeitos comprovadamente antifertilidade ou outras informações, obtidas em seres humanos, que permitam concluir ser provável que esses efeitos se manifestem nos seres humanos. Nos casos em que apenas tenham sido efectuados estudos numa espécie, sem que existam outros elementos relevantes que confirmem os resultados desses estudos, poderá classificar-se a substância na 3.ª categoria.

Uma vez que as perturbações da fertilidade poderão ocorrer em associação, não específica, com toxicidade generalizada intensa, a classificação na 2.ª categoria só deverá ser atribuída quando, comprovadamente, existir um certo grau de especificidade dos efeitos tóxicos relativamente ao sistema reprodutor. Caso tenha sido demonstrado que as perturbações da fertilidade verificadas em estudos com animais foram devidas a incapacidade de acasalamento, para estabelecer uma classificação na 2.ª categoria, será, em geral, necessário conhecer o mecanismo de acção, de modo a poder determinar-se se efeitos adversos, como alterações do tipo de secreção hormonal, poderão ocorrer, ou não, nos seres humanos.

Efeitos tóxicos no desenvolvimento

Para estabelecer uma classificação na 2.ª categoria, deve-se dispor de provas concludentes da existência de efeitos nocivos, obtidas em estudos bem conduzidos numa ou mais espécies. Uma vez que os efeitos nocivos na gravidez ou no período pós-natal poderão ser uma consequência secundária de toxicidade materna, reduzida ingestão de alimentos ou de água, stress materno, falta de cuidados maternos, deficiências dietéticas específicas, condições deficientes para a criação dos animais, infecções intercorrentes ou de outras situações, é importante que os efeitos observados ocorram durante estudos bem conduzidos e com doses a que não esteja associada toxicidade materna acentuada. A via de exposição também é importante. Nomeadamente, a injecção intraperitoneal do material irritante pode provocar lesões localizadas do útero e do seu conteúdo, devendo os resultados destes estudos ser interpretados com precaução, não implicando, em geral, por si só, a atribuição de uma determinada classificação.

A classificação na 3.ª categoria fundamenta-se em critérios semelhantes aos correspondentes à 2.ª categoria mas poderá ser atribuída nos casos em que a concepção das experiências enferme de deficiências que tornem as conclusões pouco credíveis, ou nos casos em que não possa excluir-se a possibilidade de os efeitos serem devidos a factores inespecíficos, por exemplo, toxicidade generalizada.

Em geral, será estabelecida uma classificação ad hoc na 3.ª categoria ou não será estabelecida nenhuma classificação nos casos em que os únicos efeitos observados forem pequenas alterações na incidência de anomalias idiopáticas, pequenas alterações na ocorrência de variantes comuns, como as observadas nos exames esqueléticos, ou pequenas variações nos exames do desenvolvimento pós-natal.

Efeitos durante o aleitamento

As substâncias a que tenha sido atribuída a classificação «com efeitos tóxicos na reprodução» e que suscitem preocupações quanto aos seus efeitos na lactação, deverão, complementarmente, ser rotuladas com a frase R64 (v. os critérios que constam do ponto 3.2.8).

Para fins de classificação, os efeitos tóxicos na progenitura que resultem, exclusivamente, de exposição pela via do leite materno ou os efeitos tóxicos que resultem de exposição directa das crianças não serão considerados «efeitos tóxicos na reprodução», salvo quando se traduzam em anomalias do desenvolvimento da progenitura.

As substâncias que não sejam classificadas «com efeitos tóxicos na reprodução» mas cuja toxicidade possa ser motivo de preocupação por transferência para a criança durante o período de aleitamento, deverão ser rotuladas com a frase R64 (v. os critérios correspondentes ao parágrafo 3.2.8). Esta frase R também poderá adequar-se às substâncias que afectem a quantidade ou a qualidade do leite.

Em geral, a frase R64 será atribuída com base em:

As substâncias que, comprovadamente, se acumulem no corpo e que, subsequentemente, possam passar para o leite durante a lactação, poderão ser rotuladas com a R33 e a R64.

4.2.4 Processo para a classificação de preparações, no que se refere aos efeitos específicos na saúde:

Se uma preparação contiver uma ou mais substâncias classificadas tendo em conta os critérios acima estabelecidos, deve ser classificada de acordo com os critérios referidos no Decreto-Lei n.º 120/92, de 30 de Junho, na redacção que lhe foi dada pela Portaria n.º 1152/97, de 12 de Novembro, e pelo Decreto-Lei n.º 189/99, de 2 de Junho (os limites de concentração são fixados no anexo I da presente portaria ou no Decreto-Lei n.º 120/92, de 30 de Junho, na redacção que lhe foi dada pela Portaria n.º 1152/97, de 12 de Novembro, e pelo Decreto-Lei n.º 189/99, de 2 de Junho, nos casos em que desde que a substância ou as substâncias não figurem no anexo I do presente Regulamento ou nele figurem mas sem limites de concentração).

5 Classificação com base em efeitos no ambiente

5.1 Introdução:

O principal objectivo da classificação das substâncias e preparações como perigosas para o ambiente é alertar o utilizador para os perigos que essas substâncias representam para os ecossistemas. Embora os critérios actuais se refiram aos ecossistemas aquáticos, sabe-se que algumas substâncias podem afectar, simultânea ou alternativamente, outros ecossistemas cujos constituintes podem ir desde a microflora e a microfauna do solo até aos primatas.

Os critérios adiante definidos decorrem directamente dos métodos de ensaio especificados no anexo V, desde que sejam mencionados. Os métodos de ensaio necessários para o «dossier de base» referido no anexo VII são limitados e as informações obtidas por aplicação desses métodos podem ser insuficientes para uma classificação adequada. Para a classificação, poderão ser necessários dados suplementares (nível 1, anexo VIII) ou outros estudos equivalentes. Além disso, a classificação das substâncias poderá ser reexaminada à medida que se dispuser de novos dados.

Para efeitos de classificação e rotulagem, e tendo em conta o estado actual do conhecimento, estas substâncias são divididas em dois grupos, de acordo com os seus efeitos agudo e ou a longo prazo em sistemas aquáticos ou de acordo com os seus efeitos agudo e ou a longo prazo em sistemas não aquáticos.

5.2 Critérios para a classificação, indicações de perigo e escolha de frases indicadoras de riscos:

5.2.1 Ambiente aquático:

5.2.1.1 As substâncias serão classificadas de perigosas para o ambiente e caracterizadas pelo símbolo «N», pela indicação de perigo «perigoso para o ambiente» e por frases indicadoras de risco de acordo com os critérios a seguir definidos:

R50 Muito tóxico para os organismos aquáticos

e

R53 Pode causar efeitos nefastos a longo prazo no ambiente aquático.

Toxicidade aguda: CL(índice 50) às 96 h (nos peixes) =<1 mg/l;

ou CE(índice 50) às 48 h (nos Daphnia) =<1 mg/l;

ou CI(índice 50) às 72 h (nas algas) =<1 mg/l;

e

• a substância não é facilmente degradável;

ou

• o log P(índice oa) (log do coeficiente de partição octanol/água) >= 3,0 (salvo se o coeficiente de bioconcentração, BCF, determinado experimentalmente for =<100).

R50 Muito tóxico para os organismos aquáticos.

Toxicidade aguda: CL(índice 50) às 96 h (nos peixes) =<1 mg/l;

ou CE(índice 50) às 48 h (nos Daphnia) =<1 mg/l;

ou CI(índice 50) às 72 h (nas algas) =<1 mg/l.

R51 Tóxico para os organismos aquáticos

e

R53 Pode causar efeitos nefastos a longo prazo no ambiente aquático.

Toxicidade aguda: CL(índice 50) às 96 h (nos peixes) 1 mg/l ou CE(índice 50) às 48 h (nos Daphnia) 1 mg/l ou CI(índice 50) às 72 h (nas algas) 1 mg/l e - a substância não é facilmente degradável; ou - o log P(índice oa), >= 3,0 (excepto se o coeficiente de bioconcentração, BCF, determinado experimentalmente for =<100). 5.2.1.2 As substâncias serão classificadas de perigosas para o ambiente de acordo com os critérios seguintes. As frases indicadoras de risco também serão atribuídas de acordo com os critérios a seguir definidos: R52 Nocivo para os organismos aquáticos e R53 Pode causar efeitos nefastos a longo prazo no ambiente aquático. Toxicidade aguda: CL(índice 50) às 96 h (nos peixes) 10 mg/l ou CE(índice 50) às 48 h (nos Daphnia) 10 mg/l ou CI(índice 50) às 72 h (nas algas) 10 mg/l e a substância não é facilmente degradável. Este será o critério aplicado, salvo se existirem outros elementos de carácter científico, relativos à degradação e ou toxicidade, suficientes para garantir que nem a substância nem os produtos da sua degradação poderão constituir um perigo potencial a longo prazo e ou retardado para o ambiente aquático. Normalmente esses elementos científicos suplementares basear-se-ão nos estudos exigidos pelo nível 1 (anexo VIII) ou em estudos equivalentes, podendo incluir:

ii) Ausência de efeitos de toxicidade crónica para um valor de concentração de 1,0 mg/l, por exemplo uma concentração sem efeito observável superior a 1,0 mg/l, determinada num estudo prolongado de toxicidade efectuado em peixes ou em Daphnia. R52 Nocivo para os organismos aquáticos: Substâncias que não são abrangidas pelos critérios precedentes deste capítulo mas que, com base nos elementos disponíveis relativos à sua toxicidade, possam, ainda assim, constituir um perigo para a estrutura e ou para o funcionamento dos ecossistemas aquáticos. R53 Pode causar efeitos nefastos a longo prazo no ambiente aquático: Substâncias que não são abrangidas pelos critérios precedentes deste capítulo mas que, com base nos elementos disponíveis relativos à sua persistência, potencial acumulação e comportamento e destino previstos ou observados no ambiente, possam, ainda assim, constituir um perigo a longo prazo e ou retardado para a estrutura e ou para o funcionamento dos ecossistemas aquáticos. Por exemplo, as substâncias pouco solúveis em água, isto é, as substâncias com uma solubilidade inferior a 1 mg/l, serão abrangidas por este critério se:

Este será o critério aplicado, salvo se existirem outros elementos de carácter científico, relativos à degradação e ou toxicidade, suficientes para garantir que nem a substância nem os produtos da sua degradação poderão constituir um perigo potencial a longo prazo e ou retardado para o ambiente aquático. Normalmente esses elementos científicos suplementares basear-se-ão nos estudos exigidos pelo nível 1 (anexo VIII) ou em estudos equivalentes, podendo incluir:

ii) Ausência de efeitos de toxicidade crónica no limite de solubilidade, por exemplo, uma concentração sem efeito observável superior ao limite de solubilidade, determinada num estudo prolongado de toxicidade efectuado em peixes ou em Daphnia. 5.2.1.3 Comentários relativos à determinação da CI(índice 50) em algas e à degradação fácil: - se, no caso das substâncias fortemente coradas, puder ser demonstrado que a inibição do crescimento das algas é devida, exclusivamente, à redução da intensidade da luz, então a CI(índice 50) às 72 horas, para algas, não deverá ser utilizada como base de classificação. - as substâncias serão consideradas facilmente degradáveis se forem respeitados os seguintes critérios:

• 70%, em ensaios baseados no carbono orgânico dissolvido;
• 60% do máximo teórico, em ensaios baseados no consumo de oxigénio ou na produção de dióxido de carbono. Estes níveis de biodegradação deverão ser obtidos até 10 dias após o início da degradação, ponto considerado como o tempo de degradação de 10% da substância; ou