Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

B. (2,2-dichlorvinyl)dimethylfosfat(dichlorvos).

† Metronidazoli benzoas[image omitted]

Metronidazolbenzoat

[image omitted]

C13H13N3O4	Mr 275,26	CAS 13182-89-3

Je to 2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethylbenzoat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C13H13N3O4.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek nebo vločky. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v lihu 96%, velmi těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 99 °C až 102 °C.

B. 0,100 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml se zředí kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 220 nm až 350 nm. Roztok vykazuje dvě absorpční maxima; při 232 nm a 275 nm. Specifická absorbance v maximu při 232 nm je 525 až 575.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem metronidazolbenzoatu CRL.

D. Chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

E. K asi 10 mg se přidá asi 10 mg zinku práškového R 1 ml vody R a 0,3 ml kyseliny chlorovodíkové R Směs se 5 min zahřívá na vodní lázni a pak se ochladí. Roztok vyhovuje zkoušce na primární aromatické aminy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,0 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 10 ml. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ3 (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. 2,0 g se rozpustí ve směsi 20 ml dimethylformamidu R a 20 ml vody R předem zneutralizované kyselinou chlorovodíkovou 0,02 mol/l VS nebo hydroxidem sodným 0,02 mol/l VS za použití 0,2 ml červeně methylové RS jako indikátoru. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,25 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu HF254 R Před použitím se deska 1 h zahřívá při 110 °C a nechá se ochladit.

Zkoušený roztok (a). 0,20 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí acetonem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg metronidazolbenzoatu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí acetonem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 2 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí acetonem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (d). 10 mg metronidazolu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (e). 10 mg 2-methyl-5-nitroimidazolu R se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (f). 10 mg metronidazolu CRL a 10 mg 2-methyl-5-nitroimidazolu R se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 50 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se ethylacetatem R po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna odpovídající metronidazolu nebo 2-methyl-5-nitroimidazolu není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramech porovnávacího roztoku (d) a (e) (0,5 %). Žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrn odpovídajících metronidazolu a 2-methyl-5-nitroimidazolu, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 80 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g zkoušené látky se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 27,53 mg C13H13N3O4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. metronidazol,

B. 2-methyl-5-nitroimidazol.

† Mexiletini hydrochloridum[image omitted]

Mexiletmiumchlorid

Synonymum. Mexiletinium chloratum

[image omitted]

C11H18ClNO	Mr 215,72	CAS 5370-01-4

Je to (RS)-1-(2,6-xylyloxy)-2-propylamoniumchlorid. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99 % až 101,0 % sloučeniny C11H18ClNO.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, mírně rozpustný v dichlormethanu a prakticky nerozpustný v etheru.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Optická otáčivost (2.2.7). +0,1 ° až +0,1 °; měří se roztok S, viz Zkoušky na čistotu.

B. 40,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové zředěné RS 0,5 % (V/V) a zředí se jím na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 260 nm. Specifická absorbance v maximu při 260 nm je 10,9 až 12,1.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem mexiletiniumchloridu CRL. Jestliže se spektra získaná měřením látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R. Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg mexiletiniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg 2,6-dimethylfenolu R se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 32% R, methanolu R a dichlormethanu R (1 + 14 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se ninhydrinem RS a 15 min se zahřívá při 110 °C. Při obou detekcích hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže v ultrafialovém světle při 254 nm na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

E. 1,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,5; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 20,0 mg 2,6-dimethylfenolu R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. Porovnávací roztok (c). 10,0 mg 2,6-dimethylfenoxyacetonu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 2,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (40 + 60) obsahující 6 g/l dihydrogenfosforečnanu draselného R a 2,9 g/l laurylsíranu sodného R. Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 262 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška dvou hlavních píků na chromatogramu nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (2,6-dimethylfenoxyaceton) a druhým píkem (mexiletin) je nejméně 2,0.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času mexiletinu (asi 8 min). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího 2,6-di-methylfenolu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); plocha žádného dalšího píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší, než je 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2,0 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 50 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 21,57 mg C11H18ClNO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 2,6-dimethylfenol,

[image omitted]

B. 2,6-dimethylfenoxyaceton.

† Metronidazolum[image omitted]

Metronidazol

[image omitted]

C6H9N3O3	Mr 171,16	CAS 443-48-1

Je to 2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethanol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C6H9N3O3.

Vlastnosti

Bílý nebo nažloutlý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, v acetonu, v lihu 96% a v dichlormethanu, velmi těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 159 °C až 163 °C.

B. 40,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje absorpční maximum při 277 nm a minimum při 240 nm. Specifická absorbance v maximu je 365 až 395.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety metronidazolu CRL.

D. K asi 10 mg se přidá asi 10 mg zinku práškového R, 1 ml vody R a 0,25 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Směs se 5 min zahřívá ve vodní lázni a pak se ochladí; roztok vyhovuje zkoušce na primární aromatické aminy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,0 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se jí na 20 ml. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254 R.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 0,3 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonem R na 100 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 20 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, lihu 96% R, diethylaminu R a chloroformu R (1 + 10 + 10 + 80) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,3 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2,0 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,1500 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 17,12 mg C6H9N3O3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Mianserini hydrochloridum[image omitted]

Mianseriniumchlorid

[image omitted]

C18H21CIN2	Mr 300,83	CAS 21535-47-7

Je to (RS)-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyldibenzo[ c,f]pyrazinium[ 1,2-a] azepin-chlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C18H21ClN2.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo krystaly. Je mírně rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu a těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí sejí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 279 nm. Specifická absorbance v maximuje 64 až 72.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem mianseriniumchloridu CRL. Měří se spektra látek s chloridem draselným R ve formě tablet. Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg mianseriniumchloridu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg mianseriniumchloridu CRL a 10 mg cyproheptadiniumchloridu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 2 gl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R, etheru R a cyklohexanu R (5 + 20 + 75) po dráze 15 cm. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduj e polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,10 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku 17,5% RS a methanolu R (1 + 4) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS a methanolu R (1 +4) na 200 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS a methanolu R (1 + 4) na 25 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší v proudu studeného vzduchu a na 20 min se vystaví parám jodu. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se 3 h suší nad oxidem fosforečným R při 65 °C a při tlaku nepřevyšujícím 700 Pa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 30,08 mg C18H21ClN2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. 1-[(2-hydroxymethyl)fenyl]-4-methyl-2-fenylpiperazin.

† Miconazoli nitras [image omitted]

Mikonazoliumnitrat

Synonymum. Miconazolium nitricum

[image omitted]

C18H15Cl4N3O4	Mr 479,15	CAS 22832-87-7

Je to (RS)-1-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-1H-imidazoliumnitrat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H15Cl4N3O4.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96% a prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 178 °C až 184 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem mikonazoliumnitratu CRL. Měří se tablety látek připravených za použití bromidu draselného R

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného.

Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 30 mg mikonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 30 mg mikonazoliumnitratu CRL a 30 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu, vystaví se parám jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. Vyhovuje zkoušce na dusičnany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,1 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg mikonazoliumnitratu CRL a 2,5 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fází a zředí sejí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografícký postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min, kterou je roztok 6,0 g octanu amonného Rve směsi 300 ml acetonitrilu R 320 ml methanolu R a 380 ml vody R

• spektrofotometrického detektoru, 235 nm.

Kolona se ustaluje 30 min promýváním mobilní fází s průtokovou rychlostí 2 ml/min.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Jestliže jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, retenční časy jsou: ekonazoliumnitratu asi 10 min, mikonazoliumnitratu asi 20 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem odpovídajícím ekonazoliumnitratu a píkem odpovídajícím mikonazoliumnitratu není menší než 10. V případě potřeby se upraví složení mobilní fáze.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,2násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku dusičnanového iontu a k žádnému píku, jehož plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 75 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 47,91 mg C18H15Cl4N3O4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

[image omitted]

A. (RS)-1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1-imidazolyl)ethanol,

[image omitted]

B. (RS)-1-[2-(4-chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

[image omitted]

C. (RS)-2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethylamin,

[image omitted]

D. (RS)-1-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

[image omitted]

E. (RS)-1-(1-karboxylato-1-methylethyl)-3-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-imidazolium,

[image omitted]

F. (RS)-1-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

[image omitted]

G. (RS)-1-[2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol.

† Miconazolum [image omitted]

Mikonazol

[image omitted]

C18H14ClN2O	Mr 416,13	CAS 22916-47-8

Je to (RS)-1-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-1H-imidazol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H14Cl4N2O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 83 °C až 87 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem mikonazolu CRL. Měří se tablety látek připravených za použití bromidu draselného R

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného.

Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 30 mg mikonazolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 30 mg mikonazolu CRL a 30 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu, vystaví se parám jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. K 30 mg v porcelánovém kelímku se přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R a zahřívá se 10 min nad otevřeným plamenem. Po ochlazení se zbytek smíchá s 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,1 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg mikonazolu CRL a 2,5 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 (μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min, kterou je roztok 6,0 g octanu amonného Rve směsi 300 ml acetonitrilu R 320 ml methanolu R a 380 ml vody R

• spektrofotometrického detektoru, 235 nm.

Kolona se ustaluje 30 min promýváním mobilní fází s průtokovou rychlostí 2 ml/min.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Jestliže jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, retenční časy jsou: ekonazoliumnitratu asi 10 min, mikonazolu asi 20 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem odpovídajícím ekonazoliumnitratu a píkem odpovídajícím mikonazolu není menší než 10. V případě potřeby se upraví složení mobilní fáze.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,2násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla a k žádnému píku, jehož plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru do změny oranžově žlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 41,61 mg C18H14Cl4N2O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. mikonazoliumnitrat,

[image omitted]

B. (RS)-1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1-imidazolyl)ethanol,

[image omitted]

C. (RS)-1-[2-(4-chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

[image omitted]

D. (RS)-2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)-ethylamin,

[image omitted]

E. (RS)-1-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

[image omitted]

F. (RS)-1-(1-karboxylato-1-methylethyl)-3-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]imidazolium,

[image omitted]

G. (RS)-1-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

[image omitted]

H. (RS)-1-[2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol.

§ Midazolamum [image omitted]

Midazolam

[image omitted]

C18H13CIFN3	Mr 325,77	CAS 59467-70-8

Je to 8-chlor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C18H13ClFN3.

Vlastnosti

Bílý nebo nažloutlý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v lihu 96%, dobře rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 161 °C až 164 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem midazolamu CRL.

C. Chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

D. 90 mg se smíchá s 0,30 g uhličitanu sodného bezvodého R a žíhá se v kelímku, dokud se nezíská téměř bílý zbytek (většinou méně než 5 min). Nechá se vychladnout a zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS. Roztok se zfiltruje (filtrát se použije také pro zkoušku totožnosti E). 1,0 ml filtrátu se přidá k čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnan-oxidu zirkoničitého RS, promíchá se, nechá se 5 min stát a porovná se s barvou kontrolního roztoku připraveného stejným způsobem. Roztok vzorkuje žlutý a kontrolní roztok je červený.

E. K 1 ml filtrátu ze zkoušky totožnosti D se přidá 1 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,1 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž6 2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok (a). 0,2 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí lihem 96% R na 50 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí lihem 96% R na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 8 mg midazolamu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 8 mg midazolamu CRL a 8 mg chlordiazepoxidu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R, methanolu R a ethylacetatu R (2 + 15 + 20 + 80) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu

0,120 g se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové bezvodé R přidá se 20 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) do druhého inflexního bodu.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 16,29 mg C18H13ClFN3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

Nečistoty

A. 8-chlor-6-(2-fluorfenyl)-5,6-dihydro-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin,

B. 8-chlor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin,

C. kyselina 8-chlor-6-(2-fluorfenyl)-1methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboxylová.

Millefolii herba[image omitted]

Řebříčková nať

Synonymum. Herba millefolii

Celé nebo řezané usušené kvetoucí vrcholky druhu Achillea millefolium L. Obsahuje nejméně 2 ml silice v kilogramu drogy.

Vlastnosti

Droga nevýrazného charakteristického pachu.

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

A. Listy zelené až šedozelené, na spodní straně slabě pýřité, na svrchní straně pýřité, dvakrát až třikrát peřenosečné; úkrojky listů čárkovité.

Květenství chocholičnaté, úbory o průměru 3 mm až 5 mm. Zákrov polokulovitý, víceřadý, listeny střechovitě uspořádány, na okrajích s nahnědlým nebo bílým lemem. Květní lůžko vypuklé, plevkaté; terčové květy oboupohlavné, koruna trubkovitá, pěticípá, nažloutlá nebo nahnědlá; jazykovité květy samičí, koruna bílá, nažloutlá nebo narůžovělá, podlouhle vejčitě trojzubá.

Stonek pýřitý, zelený, hnědě nebo fialově naběhlý, podélně rýhovaný, až 3 mm silný, uvnitř vyplněn bílou dření.

B. Droga se upráškuje (355). Prášek je zelený až šedozelený. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: úlomky stonků, listů a listenů s dvouřadými, šestibuněčnými až desetibuněčnými žláznatými chlupy a jednořadými, čtyřbuněčnými až šestibuněčnými krycími chlupy s koncovou buňkou ztlustlou, často poněkud zkroucenou, 400 μm až 1000 μm dlouhými; úlomky koruny s buňkami pokožky papilózně vychlípenými; okrouhlá pylová zrna o průměru 30 μm, se třemi klíčními póry a ostnitou exinou; úlomky stonku s cévami a svazky vláken.

C. 2 g práškované drogy (710) se po částech převedou do chromatografické kolony o vnitřním průměru 8 mm až 9 mm a délky 150 mm. Uzavře se chomáčkem vaty, droga se stlačí skleněnou tyčinkou a promyje se 10 ml dichlormethanu R Eluát se odpaří na vodní lázni do sucha a zbytek se rozpustí v 0,5 ml toluenu R Roztok se použije i ke Zkoušce totožnosti D. 2,5 ml dimethylaminobenzaldehydu RS3 se smíchá s 0,1 ml roztoku a zahřívá se 2 min na vodní lázni. Po ochlazení se intenzivně protřepe s 5 ml etheru petrolejového R spodní vrstva se zbarví modře nebo zelenomodře.

D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. Použije se roztok ze Zkoušky totožnosti C.

Porovnávací roztok. 10 mg cineolu R a 10 mg guajazulenu R se rozpustí ve 20 ml toluenu R.

Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů (20 mm x 3 mm) po 20 μl obou roztoků. Vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R a toluenu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se anisaldehydem RS a suší se 5 min až 10 min při 100 °C až 105 °C. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je skvrna odpovídající polohou a zbarvením skvrně guajazulenu na chromatogramu porovnávacího roztoku. V poloze vymezené skvrnami guajazulenu a cineolu na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou patrny dvě červenofialové skvrny. Na chromatogramu mohou být patrné i další skvrny.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 2 % a nejvýše 5 % stonků o průměru větším než 3 mm.

Číslo hořkosti. Nejméně 5000. Provádí se srovnáním s chininiumchloridem, jehož číslo hořkosti je 200 000. Číslo hořkosti je definováno jako reciproká hodnota zředění, které chutná ještě hořce.

Základní roztok chininiumchloridu. 0,100 g chininiumchloridu R se rozpustí ve 100,0 ml vody R. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. 1,00 g práškované drogy (710) se přelije 1000 ml vroucí vody R a za nepřetržitého míchání se zahřívá 30 min na vodní lázni. Po ochlazení se zředí vodou R na 1000 ml. Důkladně se promíchá a pak se zfiltruje, prvních 20 ml filtrátu se odstraní.

Připraví se řada porovnávacích roztoků tak, že v první zkumavce je 4,2 ml základního roztoku chininiumchloridu a v každé následující zkumavce se objem tohoto roztoku zvyšuje o 0,2 ml až do konečného objemu 5,8 ml. Objem každé zkumavky se zředí vodou R na 10,0 ml. Určí se roztok nejnižší koncentrace, který chutná ještě hořce. 10,0 ml roztoku nejnižší koncentrace se převaluje v ústech 30 s tak, aby roztok přišel do styku s kořenem jazyka. Jestliže roztok nechutná hořce, vyplivne se a po 1 min se ústa vypláchnou vodou. Po 10 min se zkouší stejným způsobem roztok následující vyšší koncentrace.

Korekční faktor k se vypočítá ze vztahu:

25,00n,

v němž značí:

n - počet ml základního roztoku chininiumchloridu, který chutnal ještě hořce.

10/k ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 50,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku chutná hořce.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 12,0 %; 0,500 g práškované drogy (355) se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 10,0 %.

Popel nerozpustný v kyselině chlorovodíkové (2.8.1). Nejvýše 1,0 %.

Stanovení obsahu

Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12). 40,0 g řezané drogy se destiluje 2 h rychlostí 2 ml/min až 3 ml/min v 1000rnl baňce s 500 ml směsi objemových dílů vody R a ethylenglykolu R (1 + 9); do dělené trubice se přidá 0,2 ml xylenu R. Po 2 h se vypne chlazení a pokračuje se v destilaci, dokud modře zbarvená silice nedosáhne spodní části chladiče, pak se opět zapne chlazení tak, aby se nezahřívala separační část. Destilace se ukončí. 1000ml destilační baňka se nahradí 250ml baňkou. Destiluje se 15 min směs složená z 50 ml vody R a 0,4 ml xylenu R Po 10 min od ukončení destilace se odečte celkový objem destilátu. Provede se slepé stanovení. Destiluje se 15 min v baňce na 250 ml směs složená z 50 ml vody R a 0,4 ml xylenu R; do dělené trubice se přidá 0,2 ml xylenu R.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněna před světlem.

† Minocyclini hydrochloridum[image omitted]

Minocyklmiumchlorid

[image omitted]

C23H28ClN3O7	Mr 493,94	CAS 13614-98-7

Je to (4S,4aS,5aR,12aS)-4-(1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-2-karba-moyl-7-dimethylamino-1,11-dioxonaftacenyl)dimethylamoniumchlorid. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,0 % až 102,5 % sloučeniny C23H28ClN3O7.

Vlastnosti

Žlutý krystalický hygroskopický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru. Rozpouští se v roztocích alkalických hydroxidů a uhličitanů.

Zkoušky totožnosti

A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254 R. Vrstva se stejnoměrně postříká roztokem edetanu disodného R (100 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 9,0, asi 10 ml na desku rozměrů 100 mm x 200 mm. Vrstva se suší nejméně 1 h ve vodorovné poloze. Před použitím se vrstva 1 h zahřívá v sušárně při 110 °C.

Zkoušený roztok. 5 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg minocykliniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg minocykliniumchloridu CRL a 5 mg doxycykliniumhyklatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R a dichlormethanu R (6 + 35 + 59) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

B. K asi 2 mg se přidá 5 ml kyseliny sírové R; vznikne jasně žluté zbarvení. K roztoku se přidá 2,5 ml vody R; zbarvení se změní na bledě žluté.

C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,100 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 10,0 ml.

Vzhled roztoku. 1,0 ml roztoku S se zředí vodou R na 50,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací roztok Ž4 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,5; měří se roztok S.

Světlo absorbující nečistoty. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku S do 1 h po jeho přípravě při 560 nm; absorbance není vyšší než 0,06.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu.

Nastříknou se odděleně porovnávací roztoky (b) a (c). Nastříkne se zkoušený roztok (a) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající nejméně 1,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha píku odpovídajícího 4-epiminocyklinu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (1,2 %); plocha žádného píku nacházejícího se mezi píkem rozpouštědla a píkem 4-epiminocyklinu nebo jakéhokoliv píku na sestupné části hlavního píku není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (1,2 %) a součet ploch takových píků není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,0 %).

Těžké kovy (2.4.8). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (50 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 5,0 % až 8,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 1,25 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 10,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 12,5 mg minocykliniumchloridu CEL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,2 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 10 mg minocykliniumchloridu CEL se rozpustí ve vodě E a zředí se jí na 5 ml. 5 ml tohoto roztoku se 60 min zahřívá na vodní lázni a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 25 ml mobilní fáze.

Zkouška se provádí za ochrany před přímým světlem. Roztoky se uchovávají při teplotě 2 °C až 8 °C a použijí se do 3 h od přípravy.

Chromatografícký postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 0,20 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii E (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku edetanu disodného E (4g/l), dimethylformamidu E a roztoku šťavelanu amonného E (28 g/l) (25 + 27 + 50) a jejíž pH bylo upraveno roztokem tetrabutylamoniumhydroxidu E (104 g/l) na hodnotu 7,0. Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 280 nm,

• injektorové smyčky, 20 μl.

Nastříkne se porovnávací roztok (d). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma hlavními píky není menší než 2. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, je-li relativní směrodatná odchylka plochy píku minocyklinu nejvýše 1,5 % a jestliže počet teoretických pater vypočítaný z píku minocyklinu je nejméně 15 000 na metr. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (a).

Obsah C23H28ClN3O7 se vypočítá v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,

• prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

[image omitted]

A. R^1 = N(CH3)2, R^3 = N(CH3)2, R^2 = H: (4R,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxonaftacen-2-karboxamid (4-epiminocyklin),

B. R^1 = H, R^3 = H, R^2=N(CH3)2: (4S,4aS,5aR,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta- hydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxonaftacen-2-karboxamid(sancyklin),

C. R^1 = NHCH3, R^3 = H, R^2 = N(CH3)2: (4S,4aS,5aR, 12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-methylamino-1,11-dioxonaftacen-2-karboxamid (7- monodemethylminocyklin).

† Minoxidilum[image omitted]

Minoxidil

[image omitted]

C9H15N5O	Mr 209,25	CAS 38304-91-5

Je to 2,4-diamino-6-(1-piperidyl)pyrimidin-3-oxid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C9H15N5O.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v methanolu a v propylenglykolu, velmi těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 20,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml (roztok a). 2,0 ml roztoku (a) se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml (roztok b) a 2,0 ml roztoku (a) se zředí hydroxidem sodným 0,1 mol/l RS na 100,0 ml (roztok c). Změří se absorbance (2.2.25) roztoků (b) a (c) při 200 nm až 350 nm. Roztok (b) vykazuje dvě absorpční maxima, při 230 nm a 281 nm. Specifická absorbance v maximu při 230 nm je 1015 až 1120 a v maximu při 281 nm je 1060 až 1170. Roztok (c) vykazuje tři absorpční maxima, při 230 nm, 262 nm a 288 nm. Specifická absorbance v maximu při 230 nm je 1525 až 1685, v maximu při 262 nm je 485 až 535 a v maximu při 288 nm je 555 až 605.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem minoxidilu CRL.

C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg minoxidilu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R a methanolu R (1,5 + 100) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku.

D. 10 mg se rozpustí v 1 ml methanolu R přidá se 0,1 ml síranu měďnatého RS; vzniká zelené zbarvení, které se změní po přidání 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS na zelenožluté.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí v 12,5 ml methanolu R a zředí se vodou R na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg deoxyminoxidilu (minoxidil nečistota E) CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20 ml. Ke 2 ml tohoto roztoku se přidají 2 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze, kterou je roztok připravený následovně: 3,0 g dokusatu sodného R se rozpustí ve směsi 10 ml kyseliny octové ledové R a 300 ml vody R, pH se upraví kyselinou chloristou R na hodnotu 3,0 a přidá se 700 ml methanolu R. Průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 240 nm,

• injektorové smyčky, 10 μl.

Nastříkne se odděleně po 10 μl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) rozlišení mezi píky odpovídajícími minoxidilu a deoxyminoxidilu je nejméně 2,0. Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,1 % plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 20,93 mg C9H15N5O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. 2,4-diamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid,

B. 2,4-diamino-6-chlorpyrimidin,

C. 3-(kyanimino)-3-(l-piperidyljpropionamid,

D. 2,4-diamino-6-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy}pyrimidin-3-oxid,

E. 2,4-diamino-(l-piperidyl)pyrimidin (deoxyminoxidil).

§§ Morphini hydrochloridum[image omitted]

Morfmiumchlorid

Synonymum. Morphinium chloratum

[image omitted]

C17H20ClNO3 . 3H2O	Mr 375,85 Mr bezvodého 321,80	CAS 6055-06-7

Je to trihydrát 4,5α-epoxy-3,6α-dihydroxy-17-methyl-7-morfineniumchloridu. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H20ClNO3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo bezbarvé hedvábně lesklé jehlice nebo kubické krystaly; v suché atmosféře zvětrává. Je dobře rozpustný ve vodě a v glycerolu, těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

A. 10 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 250 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 285 nm. Specifická absorbance v maximu je asi 41.

B. 10 mg se rozpustí v hydroxidu sodném 0,1 mol/l RS a zředí se jím na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 265 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 298 nm. Specifická absorbance v maximu je asi 70.

C. K asi 1 mg upráškované zkoušené látky se v porcelánové misce přidá 0,5 ml kyseliny sírové R a 0,05 ml formaldehydu R; vzniká červenofialové zbarvení, které přechází na fialové.

D. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml vody R a přidá se 0,15 ml čerstvě připraveného roztoku hexakyanoželezitanu draselného R (10 g/l) a 0,05 ml chloridu železitého RS1; ihned vznikne modré zbarvení.

E. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml peroxidu vodíku zředěného RS, 1 ml amoniaku zředěného RS1 a 0,05 ml roztoku síranu měďnatého R (40 g/l); vzniká červené zbarvení.

F. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

G. Vyhovuje zkoušce na alkaloidy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,50 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než barevný porovnávací roztok Ž6 nebo HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Zbarvení indikátoru se změní přidáním nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS nebo 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -110° až -115°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok. 50 mg kodeiniumdihydrogenfosfatu R se rozpustí v 5 ml zkoušeného roztoku. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů toluenu R, lihu R 70% (V/V), acetonu R a amoniaku 26% R (35 + 35 + 32,5 + 2,5) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší v proudu vzduchu, postříká se jodobismutitanem draselným RS a suší se 15 min v proudu vzduchu. Postříká se peroxidem vodíku zředěným R. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna odpovídající kodeinu intenzivnější než skvrna kodeinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (1 %) a žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny kodeinu, není intenzivnější než skvrna odpovídající morfinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Mekonat. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a 0,1 ml chloridu železitého RS1; absorbance (2.2.25) měřená při 480 nm není větší než 0,05 (0,2 %). Jako kontrolní tekutina se použije roztok připravený současně stejným způsobem za použití 10 ml vody R místo roztoku S.

Ztráta sušením (2.2.32). 12,0 % až 15,0 %; 0,500 g se suší v sušárně při 130 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se se zbytkem ze zkoušky Ztráta sušením.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí, je-li třeba zahřátím, v 30 ml kyseliny octové bezvodé R. Po ochlazení se přidá 6 ml octanu rtut'natého RS, 0,1 ml violeti krystalové RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 32,18 mg C17H20ClNO3.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Omamná látka.

Nečistoty

A. kodein,

[image omitted]

B. 2,2´-bismorfin (pseudomorfin),

[image omitted]

C. kyselina 3-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2,6-dikarboxylová (kyselina mekonová).

† Nadroparinum calcicum[image omitted]

Vápenatá sůl nadroparinu

[image omitted]

R = SO3(1/2 Ca),

R^1 = H nebo SO3(1/2 Ca),

R^2 = H nebo SO3(1/2 Ca) nebo CO–CH3.

Je to vápenatá sůl nízkomolekulárního heparinu získaného depolymerací heparinu z prasečí střevní sliznice kyselinou dusitou a následnou frakcionací k selektivní eliminaci většiny řetězců s molekulovou hmotností nižší než 2000. Většina složek má na neredukujícím konci řetězce strukturu kyseliny 2-O-sulfo-α-L-idopyranosuronové a na redukujícím konci řetězce strukturu 6-O-sulfo-2,5-anhydro-D-mannitolu.

Vyhovuje článku Heparina massae molecularis minoris s modifikacemi a dodatečnými následujícími požadavky.

Průměrná molekulová hmotnost se pohybuje mezi 3600 a 5000 s průměrnou hodnotou 4300. Hmotnostní procento řetězců nižších než 2000 je nejvýše 15 %. Hmotnostní procento řetězců mezi 2000 a 8000 se pohybuje mezi 75 % a 95 % s průměrnou hodnotou 85 %. Hmotnostní procento řetězců mezi 2000 a 4000 se pohybuje mezi 35 % a 55 % s průměrnou hodnotou 45 %.

Stupeň sulfatace je asi 2 na disacharidovou jednotku.

Počítáno na vysušenou látku, účinnost je 95 m.j. až 130 m.j. účinnosti anti-faktoru X ana miligram. Poměr účinnosti anti-faktoru Xa k účinnosti anti-faktoru IIa je 2,5 až 4,0.

Zkoušky totožnosti

Provede se zkouška totožnosti C uvedená v článku Heparina massae molecularis minoris.

Průměrná molekulová hmotnost a hmotnostní procenta řetězců odpovídají hodnotám uvedeným v záhlaví tohoto článku.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí v 10 ml vody R. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

Ethanol. Nejvýše 1,0 %; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28, Metoda II) za použití 2-propanolu jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 1,0 ml 2-propanolu R se zředí vodou R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50,0 ml.

Porovnávací roztok. 1,0 ml ethanolu R se zředí vodou R na 100,0 ml. 0,5 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 20,0 ml.

Plnění nádobek. Do čtyř jednotlivých nádobek, které mohou být vzduchotěsně uzavřeny a jsou kompatibilní se vstřikovacím systémem, se odměří:

• 1,0 ml vody R (slepá zkouška),

• 0,50 ml porovnávacího roztoku a 0,50 ml roztoku vnitřního standardu (porovnávací nádobka),

• 10,0 mg zkoušené látky. Přidá se 1,0 ml vody R (zkušební nádobka A),

• 10,0 mg zkoušené látky. Přidá se 0,50 ml vody R a 0,50 ml roztoku vnitřního standardu (zkušební nádobka B).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• niklové kolony délky 1,5 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (150 μm až 180 μm),

• helia pro chromatografii R nebo dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 150 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 250 °C. Každá nádobka se uvede do rovnovážného stavu v head-space systému za 15 min při 90 °C. Doba tlakování před nástřikem je 1 min.

Na chromatogramu roztoku z porovnávací nádobky jsou dva píky, které odpovídají podle pořadí vzrůstajícího retenčního času ethanolu a 2-propanolu (s retenčními časy přibližně 2,5 min a 4 min). Obsah ethanolu ve zkoušené látce se vypočítá za použití hustoty, jejíž hodnota činí 0,792 g/ml při 20 °C.

N-NO skupiny. Nejvýše 0,25 μg/g; stanoví se po rozštěpení N-NO vazby kyselinou bromovodíkovou v ethylacetatu pod zpětným chladičem a stanovením NO chemiluminiscencí.

Popis přístroje, viz obrázek 1 s popisem.

Použije se 500ml baňka s kulatým dnem z borokřemičitého skla, na kterou je připojen chladič a která je opatřena:

• na jedné straně spojkou torion, kterou může být zaváděn kanylou proud argonu R,

• na druhé straně šroubovou spojkou opatřenou ventilem se septem, kterým se vstřikuje porovnávací roztok a zkoušený roztok.

Baňka s kulatým dnem je připojena k řadě za sebou spojených tří probublávacích odlučovačů, které jsou připojeny ke dvěma vymrazovacím odlučovačům spojeným otočným uzávěrem s chemiluminiscenčním detektorem. Vhodnými dobře těsnícími trubičkami je zajištěno spojení.

Příprava chemiluminiscenčního detektoru. Chemiluminiscenční detektor se zapne 48 h před použitím a zapne se vakuová pumpa. Vakuum musí být nižší než 0,5 mm rtuti. Jednu hodinu před použitím se otevře kyslíkový ventil pod tlakem 200 kPa a průtokovou rychlostí 9,4 ml/min.

Příprava probublávacího odlučovače. Do každého probublávacího odlučovače se přenese 30 ml roztoku hydroxidu sodného R (300 g/l) ve vodě R.

Příprava vymrazovacího odlučovače:

• odlučovač při -120 °C. Kapalný dusík se pomalu přidává do termosky obsahující 250 ml ethanolu R za míchání dřevěným míchadlem, dokud nevznikne pasta. Chladný odlučovač se umístí do připravené termosky, jak je popsáno,

• odlučovač při -160 °C. Kapalný dusík se pomalu přidává do termosky obsahující 250 ml 2-methylbutanu R za míchání dřevěným míchadlem, dokud nevznikne pasta. Chladný odlučovač se umístí do připravené termosky, jak je popsáno.

[image omitted]

Obr. 1. Přístroj na stanovení N-NO skupin

Probublávací odlučovač. Výška 24 cm, vnitřní průměr 2,5 cm, délka vnitřní trubice 23 cm s vnitřním průměrem 0,5 cm. Centrální umístění objímkou Rotulex. Opatřen spojkami torion na přívodu a odvodu.

Chemiluminiscenční detektor.

Vymrazovací odlučovač. Výška 16,5 cm, vnitřní průměr 4 cm, vnitřní trubice délky 14 cm s vnitřním průměrem 1,3 cm. Opatřen je spojkami torion na přívodu a odvodu.

Chladič. Výška 21 cm, vnitřní průměr 3 cm. Spodní spojka rodavis a horní spojka torion.

Nádoba, baňka s kulatým dnem z borokřemičitého skla opatřená centrální spojkou rodavis, spojkou torion na levém hrdle a šroubovou spojkou s 15 závity na pravém hrdle.

Izotermická nádoba. Vnitřní hloubka 22 cm, vnitřní průměr 8 cm.

Septum. Silikonový materiál, průměr 14 mm, tloušťka 3,5 mm.

Spojka torion.

Materiál na spojování trubic. Polytetrafluoroethylenové hadice, vnitřní průměr 3,2 mm, tloušťka 0,8 mm.

Sušení 500ml baňky s kulatým dnem z borokřemičitého skla a chladiče. 50 ml ethylacetatu R se vaří pod zpětným chladičem 1 h pod argonem R bez spojení systému s chemiluminiscenčním detektorem.

Zkoušený roztok. Zkoušená látka se suší 12 h nad oxidem fosforečným R při 60 °C ve vakuu. 0,10 g upravené zkoušené látky se rozpustí v 1,0 ml formamidu upraveném R. Získaný roztok se třepe 30 min.

Porovnávací roztok. 0,1 ml nitrosodipropylaminu RS se zředí ethanolem R na 6,0 ml. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí formamidem upraveným R na 1,0 ml. (Tento roztok odpovídá 0,05 μg N-NO skupin/ml.)

50 ml ethylacetatu upraveného R se přemístí do 500ml baňky s kulatým dnem z borokřemičitého skla opatřené septem. Baňka s kulatým dnem se připojí k chladiči, který byl předtím chlazen 2 h při -15 °C. Připojí se kanyla pro zavádění argonu R a upraví se průtoková rychlost na 0,1 l/min.

Zkontroluje se těsnost systému. Jen přípojka k chemiluminiscenčnímu detektoru se nechá otevřená pro odstranění přebytečného tlaku.

Ethylacetat upravený R se zahřeje k varu.

Systém se evakuuje pomalým otáčením ventilu chemiluminiscenčního detektoru. Současně se uzavře přívod chemiluminiscenčního detektoru.

Když je systém v rovnováze, vakuum dosahuje 4 mm sloupce rtuti.

Signál seřizovače nuly na chemiluminiscenčním detektoru se nastaví na 10 % rozsahu stupnice zapisovače. Skrz septum 500ml baňky s kulatým dnem z borokřemičitého skla se postupně za sebou vstříkne 0,5 ml vody R, 2,0 ml kyseliny bromovodíkové zředěné RS a potom další 2,0 ml kyseliny bromovodíkové zředěné RS pro ubezpečení, že pisátko zapisovače se vrátilo na základní linii mezi každým vstřikem.

Vstříkne se 50,0 μl porovnávacího roztoku a po vrácení pisátka zapisovače na základní linii 50,0 μl zkoušeného roztoku. Vypočítá se obsah N-NO skupin zkoušené látky.

Volné sírany. Nejvýše 0,5 %; provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) za použití přístroje s vodivostním detektorem.

Zkoušený roztok. 30,0 mg zkoušené látky se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok. 1,4787 g síranu sodného bezvodého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou destilovanou R na 200,0 ml (5 μg SO4/ml).

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• aniontové dělicí kolony délky 5 cm a vnitřního průměru 4,6 mm,

• chemického neutralizačního systému: neutralizační mikromembrána v řadě s mobilní fází pro detekci aniontů,

• vymytí roztokem 1,91 g boritanu sodného R v 1000 ml vody R jako mobilní fází po dobu 15 min. 100% výměna hydroxidem sodným 0,1 mol/l RS během 0,5 min, kterým se vymývá po dobu 10 min. Počáteční podmínky se vrátí během 0,5 min. Průtoková rychlost je 1,0 ml/min,

• detektoru s citlivostí 30 μS.

Chemický neutralizační systém se čerpá nepřetržitě v protiproudu s roztokem kyseliny sírové R (2,45 g/l) s průtokovou rychlostí 4 ml/min.

Nastříkne se 50 μl každého roztoku. Chromatogram porovnávacího roztoku vykazuje hlavní pík, který odpovídá síranovému iontu (retenční čas asi 7,5 min). V případě nutnosti se složení mobilní fáze upraví pro dosažení předepsaného retenčního času. Vypočítá se obsah síranů zkoušené látky.

Uchovávání

Separandum.

† Naloxoni hydrochloridum [image omitted]

Naloxoniumchlorid

[image omitted]

C19H22ClNO4 . 2H2O	Mr 399,87 Mr bezvodého 363,84	CAS 51481-60-8

Je to dihydrát (5R,9R,13S,14S)-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-6-oxo-morphinaniumchloridu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C 19H22ClNO4.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem naloxoniumchloridu CRL.

B. Hodnotí se chromatogramy získané při zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10,0 ml roztoku S se přidá 0,05 ml červeně methylové RS.

Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS nebo nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -170° až -181 °, počítáno na bezvodou látku; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Těsně před použitím se vrstva zahřívá 15 min při 105 °C.

Zkoušený roztok. 40 mg se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se methanolem R na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 40 mg naloxoniumchloridu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se methanolem R na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se chráněna před světlem směsí objemových dílů methanolu R a horní vrstvy směsi 60 ml amoniaku zředěného RS2 a 100 ml 1-butanolu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a postříká se čerstvě připraveným roztokem hexakyanoželezitanu draselného R (5 g/l) v chloridu železitém RS1. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku nepřevyšuje žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, intenzitou skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se ke skvrně zůstávající na startu.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 7,5 % až 11,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným v ethanolu 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS odpovídá 36,38 mg C19H22ClNO4.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

†† Naphazolini hydrochloridum [image omitted]

Nafazoliniumchlorid

[image omitted]

C14H15ClN2	Mr 246,74	CAS 550-99-2

Je to 4,5-dihydro-2-(1-naftylmethyl)-2-imidazoliumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C14H15ClN2.

Taje při asi 259 °C, za rozkladu.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru. Taje za rozkladu při teplotě asi 259 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 50,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 250,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje čtyři absorpční maxima, při 270 nm, 280 nm, 287 nm a 291 nm. Specifická absorbance v maximu při 270 nm je 230 až 245, v maximu při 280 nm je 265 až 290, v maximu při 287 nm je 190 až 200 a v maximu při 291 nm je 180 až 195.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety nafazoliniumchloridu CRL.

C. Asi 0,5 mg se rozpustí v 1 ml methanolu R a přidá se 0,5 ml čerstvě připraveného roztoku nitroprussidu sodného R (50 g/l) a 0,5 ml roztoku hydroxidu sodného R (20 g/l). Nechá se 10 min stát, přidá se 1 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného R (80 g/l); vzniká fialové zabarvení.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 20 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,6 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Naftylacetylethylendiamin. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 40 mg se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

Porovnávací roztok. 40 mg nafazoliniumchloridu CRL se rozpustí v 1 ml methanolu R (roztok a). Odděleně se rozpustí 2 mg naftylacetylethylendiamoniumchloridu CRL v 10 ml methanolu R (roztok b). 0,5 ml roztoku (a) a 0,5 ml roztoku (b) se smíchají.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R a methanolu R (1,5 + 100) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 5 min při 100 °C až 105 °C, postříká se roztokem ninhydrinu R (5 g/l) v methanolu R a zahřívá se 10 min při 100 °C až 105 °C. Na chromatogramu zkoušeného roztoku nepřevyšuje žádná skvrna odpovídající naftylacetylethylendiamoniumchloridu intenzitou odpovídající skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve směsi 50 ml lihu 96% R a 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 24,67 mg C14H15ClN2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Venenum.

†† Naphazolini nitras [image omitted]

Nafazoliniumnitrat

Synonymum. Naphazolinium nitricum

[image omitted]

C14H15N3O3	Mr 273,29	CAS 5144-52-5

Je to 4,5-dihydro-2-(1-naftylmethyl)-2-imidazoliumnitrat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C14H15N3O3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 167 °C až 170 °C.

B. 50 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 250,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje čtyři absorpční maxima; při 270 nm, 280 nm, 287 nm a 291 nm. Specifická absorbance v maximu při 270 nm je asi 215, v maximu při 280 nm je asi 250, v maximu při 287 nm je asi 175 a v maximu při 291 nm je asi 170.

C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem nafazoliniumnitratu CRL.