Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

Všechny části přístroje, které přicházejí do styku s přípravkem nebo disoluční kapalinou, jsou chemicky inertní, a tedy neadsorbují hodnocené látky, nereagují ani neinterferují se zkoušeným vzorkem. Všechny kovové části přístroje, které přicházejí do styku s přípravkem nebo disoluční kapalinou, jsou vyrobeny z nerezové oceli nebo chráněny vhodným inertním materiálem, který zamezí reakci nebo interferenci s přípravkem nebo disoluční kapalinou. Žádná část přístroje nebo jeho příslušenství nevykazuje vibrace nebo výkyvy, rotace hnací hřídele a průtok celou jsou plynulé.

Přístroj ke zkoušce se vybírá podle fyzikálně-chemických charakteristik zkoušené lékové formy.

Přednostně je vhodné použít přístroj, který umožňuje pozorování přípravku a míchání během zkoušky.

[image omitted]

Obr. 2.9.3-1 Přístroj s míchadlem

Rozměry v milimetrech

Přístroj s míchadly. Přístroj (obr. 2.9.3-1) se skládá:

• z válcovité nádoby s kulatým dnem z borosilikátového skla nebo jiného inertního průhledného materiálu o objemu 1000 ml; nádoba má víko k zamezení odpařování; ve víku je středový otvor pro hnací hřídel, otvor pro teploměr a otvor pro odběr a přidávání disoluční kapaliny,

• z míchadla sestávajícího z hnací hřídele a dvou lopatek na jejím spodním konci; lopatky míchadla jsou umístěny na hřídeli tak, že spodní okraj lopatek prochází přesně spodním koncem hřídele; hnací hřídel musí být vystředěna, s maximální povolenou výchylkou 2,0 mm od středové osy nádoby, a její spodní konec s lopatkami musí být umístěn ve vzdálenosti (25 ± 2) mm od dna nádoby po dobu zkoušky; horní konec hřídele je připojen k motorové jednotce s regulací otáček; míchání musí být plynulé bez znatelného chvění,

• z vodní lázně zaručující během celé zkoušky teplotu disoluční tekutiny (37 ± 0,5) °C.

Přístroj s košíčky. Přístroj (obr. 2.9.3-2) se skládá:

• z válcovité nádoby popsané u přístroje s míchadly, - z hnací hřídele, která je na spodním konci zakončená válcovitým košíčkem; košíček tvoří dvě části: horní příruba, která je na konci hnací hřídele a je opatřena jedním otvorem o průměru 2,0 mm. Pomocí tří pružných per nebo jiným vhodným způsobem se k horní přírubě připevňuje tubus košíčku, do kterého se umísťuje zkoušený přípravek. Upevnění tubusu musí být natolik pevné, aby během rotace nedocházelo k jeho vychýlení od středové osy nádoby; tubus košíčku je tvořen síťkou válcovitého tvaru zasazenou nahoře i dole do úzkých kovových prstenců; jestliže není předepsáno jinak, je síťka tvořena drátem o průměru 0,254 mm a čtverhrannými otvory o rozměru 0,381 mm; pro práce ve zředěných kyselinách může být použito košíčků pozlacených vrstvou 2,5 μm silnou; dno košíčku je umístěno po dobu zkoušky (25 ± 2) mm ode dna nádoby; horní konec hřídele je připojen k motorové jednotce s regulací otáček; rotace musí být plynulá bez znatelného chvění,

• z vodní lázně zaručující během celé zkoušky teplotu disoluční tekutiny (37 ± 0,5) °C.

[image omitted]

Obr. 2.9.3-2 Přístroj s košíčkem

Rozměry v milimetrech

Přístroj s průtokovou celou. Přístroj (obr. 2.9.3-3) se skládá:

• ze zásobní nádoby na disoluční tekutinu,

• z pumpy, která vytlačí disoluční tekutinu nahoru přes průtokovu celu,

• z průtokové cely (viz obr. 2.9.3-4 až 2.9.3-6) z průhledného materiálu umístěné vertikálně s filtračním zařízením zamezujícím průtoku nerozpuštěných částic. Průtoková cela, viz obr. 2.9.3-6, je určena pro lipofilní lékové formy, jako jsou některé čípky a měkké želatinové tobolky. Celá se skládá ze tří vzájemně spojitelných, průhledných částí. Dolní část (1) obsahuje dvě sousedící komůrky napojené na průtokové zařízení. Disoluční kapalina protéká přes komůrku A a jejím vrchem přetéká do komůrky B, kde stéká do otvoru o malé světlosti, a odtud proudí opět vzhůru k filtračnímu zařízení. Ve střední části cely (2) je dutina určená k hromadění lipofilních pomocných látek, které plavou na vlastní disoluční kapalině. Kovová mřížka je hrubým filtrem. Horní část cely (3) obsahuje filtrační jednotku pro filtry papírové, ze skleněných vláken nebo celulosy,

• z vodní lázně, udržující během celé zkoušky teplotu disoluční kapaliny (37 ± 0,5) °C.

[image omitted]

Obr. 2.9.3-3 Přístroj s průtokovou celou

Disoluční kapalina. Jestliže disoluční kapalinou je tlumivý roztok, jeho pH se upravuje v rozmezí ±0,05 jednotek od předepsané hodnoty. Před zkouškou je třeba z disoluční kapaliny odstranit rozpuštěné plyny, které by mohly být příčinou bublinek uvolňujících se během zkoušky a ovlivňujících její průběh a výsledky.

Postup zkoušky

Způsob míchadlový a košíčkový. Předepsané množství disoluční kapaliny se odměří do nádoby, sestaví se přístroj, disoluční kapalina se vytemperuje na (37 ± 0,5) °C a odstraní se teploměr.

Pro způsob míchadlový: Jednotka zkoušeného přípravku se vloží na dno nádoby před spuštěním přístroje; přípravky, které plavou nebo se vznášejí v disoluční kapalině se přidrží vodorovně u dna za použití vhodné pomůcky, jako je spirálka z drátu nebo skla.

Pro způsob košíčkový: Jednotka zkoušeného přípravku se vloží do suchého košíčku, který se upevní na hnací hřídel. Je třeba se pečlivě vyhnout vzduchovým bublinkám na povrchu zkoušeného přípravku. Otáčky přístroje se nastaví na předepsaný počet (s přesností ±4 %) a přístroj se ihned uvede do chodu.

[image omitted]

Obr. 2.9.3-4 Průtoková cela

Rozměry v milimetrech

[image omitted]

Obr. 2.9.3-5 Průtoková cela

Rozměry v milimetrech

Způsob průtokový. Cela, viz obr. 2.9.3-4 a 2.9.3-5. Do kuželového dna cely se umístí jedna skleněná kulička o průměru (5 ± 0,5) mm k ochraně vstupu disoluční kapaliny do cely a pak další skleněné kuličky vhodného rozměru, nejlépe o průměru (1 ± 0,1) mm. Do cely nebo do vrstvy kuliček se umístí jednotka zkoušeného přípravku a zatíží se držákem. K cele se připojí víko cely, v němž je umístěno filtrační zařízení. Za použití vhodného čerpadla se disoluční kapalina o teplotě (37 ± 0,5) °C nechá rovnoměrně proudit přes dno cely předepsanou rychlostí (±5 %).

Cela, viz obr. 2.9.3-6. Jednotka zkoušeného přípravku se umístí do komůrky A. Cela se zkompletuje a uzavře horní částí s filtrem. Na začátku zkoušky je třeba odstranit vzduch z komůrky A přes malý otvor vedoucí k filtračnímu zařízení. Disoluční kapalina se zahřeje na vhodnou teplotu vzhledem k teplotě tání přípravku. Za použití vhodného čerpadla vtéká ohřátá disoluční kapalina dnem cely předepsanou rychlostí (±5 %). Disoluční kapalina pak přetéká do komůrky B, vzduch uniká kapilárou a komůrka B se plní kapalinou. Přípravek se rozpadá v disolučním médiu podle svých fyzikálně-chemických vlastností.

V předepsaných a schválených případech u velkoobjemových čípků lze k disoluční zkoušce použít jejich reprezentativní úlomky.

[image omitted]

Obr. 2.9.3-6 Průtoková cela Rozměry v milimetrech

Odběr roztoku

Způsob míchadlový a košíčkový. V předepsaném čase nebo v předepsaných časových intervalech nebo průběžně se odebere předepsané množství roztoku z nádoby ve středu mezi hladinou disoluční tekutiny a horní hranou lopatky míchadla, resp. košíčku, minimálně 10 mm od stěny nádoby.

Způsob průtokový. V případě přístroje s průtokovou celou se vzorky odebírají při výstupu z cely nehledě na uzavřený nebo otevřený okruh.

Je-li předepsán odběr opakovaný, odebraný objem roztoku v případě, kdy je použita metoda s míchadly nebo košíčky, se nahradí vždy stejným objemem disoluční kapaliny, případně se počítá s jejím úbytkem, s výjimkou automatického vyhodnocování, kdy je disoluční tekutina vracena zpět do nádoby.

Odebraný roztok se zfiltruje přes inertní filtr o vhodné velikosti pórů, který neadsorbuje zkoušený vzorek z disoluční kapaliny a neobsahuje látky, které se extrahují disoluční kapalinou a interferují při použití předepsaného způsobu stanovení. Obsah se stanoví způsobem uvedeným v příslušném článku.

Hodnocení

Množství uvolněné účinné látky v předepsaném čase se vyjadřuje v procentech deklarovaného množství.

• 2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních přípravků

Podstata zkoušky. Zkouškou se stanovuje rychlost disoluce léčivých látek z transdermálních náplastí.

• 1. Disková metoda

Přístroj. Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce disoluce (2.9.3) pro pevné perorální lékové formy vybaveným navíc diskem z nerezové oceli ve formě síťky s otvory 125 pm (obr. 2.9.4-1). Disk přidržuje zkoušený přípravek u dna nádoby tak, aby mezi diskem a dnem nádoby byl minimální mrtvý prostor. Disk udržuje náplast rovnou, s povrchem uvolňování orientovaným nahoru a rovnoběžně se spodní hranou listu míchadla. Při zkoušce je mezi listem míchadla a povrchem disku vzdálenost (25 ± 2) mm (obr. 2.9.4-2). Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Nádoba je při zkoušce zakryta, aby bylo omezeno vypařování.

Postup. Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Transdermální náplast se připevní na disk tak, aby povrch náplasti, z něhož dochází k uvolňování léčivé látky, byl co možno nejvíce rovný. Zkoušený přípravek lze přilepit na disk předepsaným lepidlem nebo proužkem oboustranně lepicí pásky. Lepidlo nebo lepicí páska jsou předem vyzkoušeny z hlediska indiferentnosti k analytické metodě a adsorpci léčivé látky (látek).

Náplast se přitiskne na adhezivní stranu disku tak, aby povrchem, u něhož dochází k uvolňování, směřovala nahoru, přičemž náplast nepřesahuje okraje disku. Za předpokladu homogenity přípravku rovnoměrně naneseného na zevní krycí podložku lze pro zkoušku disoluce použít oddělenou část náplasti vhodné a přesně změřené velikosti. Postup s dělením náplasti může být nezbytný k dosažení přiměřených sink podmínek (tj. zamezení procesu sycení roztoku léčivy). Postup však nelze použít u transdermálních přípravků membránového typu. Disk s připevněnou náplastí se umístí na dno nádoby, načež se okamžitě uvede do pohybu míchadlo, např. s rychlostí 100 otáček/min. V určených intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí listu míchadla ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

[image omitted]

Obr. 2.9.4-1 Disk

Rozměry v milimetrech

Stanoví se obsah v odebraných vzorcích, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

[image omitted]

Obr. 2.9.4-2 Umístění míchadla a disku

Rozměry v milimetrech

• 1. Metoda s extrakční celou

Přístroj

Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce disoluce (2.9.3) pro pevné perorální lékové formy vybavené navíc extrakční celou.

Extrakční cela je vyrobena z chemicky inertních materiálů. Skládá se z nosiče, víka a v případě potřeby také membrány umístěné na náplasti pro její oddělení od média, které může měnit a nepříznivě ovlivňovat fyzikálně-chemické vlastnosti náplasti (viz obr. 2.9.4-3).

Nosič. Ve středové části nosiče je kruhová dutina určená k umístění náplasti. Hloubka dutiny je 2,6 mm a její průměr odpovídá rozměru zkoušené náplasti. Používají se průměry 27 mm, 38 mm, 45 mm, 52 mm, což odpovídá objemům dutin 1,48 ml, 2,94 ml, 4,13 ml a 5,52 ml.

Víko. Víko má středový otvor s průměrem voleným podle velikosti zkoušené náplasti. Náplast se proto přesně vycentruje a tím se vymezí povrch uvolňování. Lze použít víka s otvory o průměru 20 mm, 32 mm, 40 mm a 50 mm, což odpovídá plochám 3,14 cm^2 8,03 cm^2, 12,56 cm^2 a 19,63 cm^2.

Víko je připevněné k nosiči pomocí šroubů a matic. Těsnění mezi víkem a nosičem tvoří pryžový prstenec umístěný na obvodu dutiny.

Extrakční cela udržuje náplast rovnou s povrchem uvolňování orientovaným nahoru a rovnovnoběžným s dolní hranou listu míchadla. Vzdálenost mezi listem míchadla a povrchem náplasti je (25 ± 2) mm (obr. 2.9.4-4). Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Nádoba může být při zkoušce zakryta, aby bylo omezeno vypařování.

Postup

Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Náplast s povrchem uvolňování směřujícím nahoru se umístí přesně do středu dutiny extrakční cely. Pokud je nezbytné, cela se utěsní hydrofobním materiálem (např. vazelínou) naneseným na ploché povrchy a napást se jím fixuje. Extrakční cela se uzavře a s víkem směřujícím nahoru se vloží na dno nádoby. Ihned se uvede do pohybu míchadlo, např. s počtem otáček 100/min. V určených časovým intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí listu míchadla ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

Stanoví se obsah v odebraných vzorcích, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

[image omitted]

Obr. 2.9.4-3 Extrakční cela

• 1. Metoda rotujícího válce

Přístroj. Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce pro disoluci (2.9.3) pevných perorálních lékových forem. List míchadla a hřídel se nahradí válcem z nerezové oceli (obr. 2.9.4-5). Na začátku každé zkoušky se náplast umístí na válec. Vzdálenost mezi dnem nádoby a válcem činí (25 ± 2) mm. Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Pro omezení odpařování je nádoba při zkoušce zakryta.

[image omitted]

Obr. 2.9.4-4 Umístění míchadla a extrakční cely

Rozměry v milimetrech

Postup. Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Z náplasti se odstraní ochranná krycí vrstva a náplast se přilepí adhezivní vrstvou na vhodnou porézní inertní membránu, která na všech stranách přesahuje náplast nejméně o 1 cm. Náplast se umístí na čistý povrch válce tak, aby okraje membrány byly ve styku s tímto povrchem.

Lze použít dva způsoby přilepení náplasti na válec:

• na okraje membrány se nanese vhodné lepidlo, je-li třeba, nanese se i na zadní stranu náplasti,

• na vnější stranu válce se přilepí oboustranná lepicí páska.

Mírným tlakem se náplast zadní, neadhezivní stranou opatrně přilepí na lepicí pásku tak, aby povrch, u něhož dochází k uvolňování přípravku, byl ve styku s disoluční tekutinou a delší osa náplasti (není-li kruhová) směřovala po obvodu válce.

Lepidlo nebo páska jsou předem vyzkoušeny z hlediska indiferentnosti k analytické metodě a adsorpci léčivé látky (látek).

Válec se připojí k přístroji a ihned se uvede do rotačního pohybu, např. s počtem otáček 100/min. V určených časových intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí rotujícího válce ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

Stanoví se obsah v odebraných vzorcích podle pokynů v příslušném článku, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

Hodnocení. Přípravek vyhovuje, jestliže množství léčivé látky (látek) uvolněné z náplasti v určeném čase, vyjádřené jako množství na jednotku plochy povrchu náplasti za jednotku času, je v požadovaném rozmezí.

[image omitted]

Obr. 2.9.4-5 Rotační válec

Rozměry v centimetrech

• 2.9.5 Hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem

Podstata zkoušky. Při stanovení hmotnostní stejnoměrnosti v předepsaném počtu jednotek pevných jednodávkových lékových forem se zjišťují hmotnosti jednotlivých jednotek zkoušené lékové formy. Vypočítají se odchylky jednotlivých hmotností od nalezené průměrné hmotnosti a určí se, zda jsou tyto odchylky v povolených mezích.

Postup zkoušky. 20 náhodně odebraných jednotek zkoušeného přípravku se jednotlivě zváží a stanoví se jejich průměrná hmotnost. U tobolek a prášků pro parenterální použití se postupuje následovně.

Tobolky

Neporušená tobolka se zváží a otevře se tak, aby nedošlo ke ztrátě částí obalu. Obsah se beze zbytku vyprázdní a obal měkké tobolky se omyje etherem nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Po odpaření rozpouštědla se obal zváží. Hmotnost obsahu se vypočítá z rozdílu hmotnosti neporušené tobolky a hmotnosti obalu tobolky.

Prášky pro parenterální použití

Papírový štítek z nádobky jednotky lékové formy se odstraní a povrch nádobky se pečlivě omyje a osuší. Nádobka se otevře a ihned se zváží se všemi oddělenými částmi. Nádobka se vyprázdní jemným poklepáním, je-li třeba, vypláchne se vodou R nebo lihem 96% R a suší se při 100 °C až 105 °C po dobu 1 h. Jestliže materiál nádobky nedovoluje zahřátí na tuto teplotu, suší se nádobka při nižší teplotě do konstantní hmotnosti a po vychladnutí v exsikátoru se zváží. Hmotnost obsahu nádobky se vypočítá z rozdílu hmotnosti nádobky s obsahem a hmotnosti nádobky bez obsahu.

Hodnocení. Z 20 jednotlivě stanovených hmotností jednotek pevné lékové formy se smí nejvýše dvě hmotnosti lišit od povolené odchylky uvedené v tabulce 2.9.5-1. Žádná jednotlivě stanovená hmotnost se nesmí lišit o více než dvojnásobek této odchylky.

Tab. 2.9.5-1

Léková forma	Průměrná hmotnost	Odchylky jednotlivých hmotností v %
tablety neobalené a potahované	80 mg nebo méně	10
více než 80 mg a méně než 250 mg	7,5
250 mg nebo více	5
tobolky, zrněné prášky neobalené (jednodávkové) a prášky (jednodávkové)	méně než 300 mg	10
300 mg nebo více	7,5
prášky pro parenterální použití (jednodávkové)*	více než 40 mg	10
čípky a globule	všechny hmotnosti	5

^* Jestliže je průměrná hmotnost přípravku nižší nebo rovna 40 mg, neprovádí se zkouška hmotnostní stejnoměrnosti, provede se zkouška obsahové stejnoměrnosti.

• 2.9.6 Obsahová stejnoměrnost jednodávkových lékových forem

Podstata zkoušky. Ve zkoušce na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem se jednotlivě stanoví obsah účinné látky v předepsaném počtu jednotek zkoušeného léčivého přípravku. Vypočítají se odchylky jednotlivých obsahů od průměrného obsahu účinné látky a určí se, zda jsou tyto odchylky v povolených mezích.

Zkouška se neprovádí u polyvitaminových přípravků, u přípravků se stopovými prvky nebo v jiných, zdůvodněných a povolených případech.

Postup zkoušky. Za použití vhodné analytické metody se stanoví jednotlivě obsah účinné látky u 10 namátkově vybraných jednotek zkoušeného přípravku a vypočítají se odchylky jednotlivých obsahů od průměrného obsahu účinné látky.

Zkouška A

Tablety, prášky pro parenterální použití, suspenze pro injekce. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže obsah účinné látky v každé jednotlivé jednotce je v rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu. Přípravek nevyhovuje zkoušce, jestliže více než jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo toto rozmezí nebo jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

Jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 85 % až 115 % a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 %, stanoví se jednotlivě obsah účinné látky ve 20 jiných, náhodně vybraných jednotkách. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky ze 30 jednotek zkoušeného přípravku je mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

Zkouška B

Tobolky, zrněné prášky, prášky pro jiné než parenterální použití, čípky a globule. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže nejvýše jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky. Přípravek nevyhovuje zkoušce, jestliže více než tři jednotlivé obsahy jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu nebo jestliže je jeden nebo více jednotlivých obalů mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu.

Jestliže nejvýše tři jednotlivé obsahy účinné látky jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 %, stanoví se jednotlivě obsah účinné látky u náhodně vybraných dalších 20 jednotek zkoušeného přípravku. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže nejvýše tři jednotlivé obsahy z 30 jednotek zkoušeného přípravku jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a žádný jednotlivý obsah účinné látky není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

Zkouška C

Transdermální náplasti. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže průměrný obsah deseti zkoušených jednotek je v rozmezí 90 % až 110 % deklarovaného obsahu a jednotlivé obsahy všech jednotek jsou v rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu.

• 2.9.7 Oděr neobalených tablet

Podstata zkoušky. Oděrem se rozumí poškození neobalených tablet mechanickým namáháním za definovaných podmínek, při kterém jsou vystaveny vzájemnému odírání, nárazům a pádům, čímž dochází k narušování jejich povrchu, lámání a štěpení tablet.

Přístroj. Používá se bubínek, viz obr. 2.9.7-1, o vnitřním průměru přibližně 286 mm a hloubce přibližně 39 mm, zhotovený z průhledného plastu s hladkým vnitřním povrchem. Bubínek a jedna jeho strana jsou odnímatelné.

Tablety klouzají a převalují se při každé otáčce bubínku po zakřivené přepážce, která vede ze středu bubínku k jeho vnější obvodové stěně.

Bubínek je ve středu připevněn k vodorovné hřídeli pohonu, který zabezpečuje otáčení bubínku přibližně 25krát za minutu.

Tablety pak při každé otáčce bubínku klouzají, převalují se po přepážce a padají přibližně z výšky 130 mm na obvodovou stěnu bubínku nebo narážejí navzájem na sebe.

Postup zkoušky. Pro tablety do hmotnosti 0,65 g/ks včetně se jako zkoušený vzorek bere 20 tablet, pro tablety o hmotnosti větší než 0,65 g/ks je zkoušený vzorek 10 tablet.

Z tablet se na sítu č. 1000 odstraní volný prach třením jemným kartáčkem nebo profouknutím tlakovým vzduchem. Tablety se potom přesně zváží, umístí do bubínku a spustí se otáčení. Po 100 otáčkách bubínku se tablety vyjmou a odstraní se z nich volný prach stejným způsobem, jak je popsáno výše. Pokud není žádná tableta rozbita, rozlomena nebo její větší část odštípnuta, zváží se tablety s přesností na miligramy.

[image omitted]

Obr. 2.9.7-1 Otočný bubínek

Rozměry v milimetrech

U tablet o průměru 13 mm a větším se může vyskytnout problém s reprodukovatelností výsledků díky častému nepravidelnému pohybu tablet. Některé tablety se mohou dotýkat a navzájem se chránit před volným pádem v bubínku. V těchto případech se vyhovujících reprodukovatelných výsledků dosáhne nakloněním bubínku. Obvykle dostatečné je takové nastavení, při kterém osa tvoří úhel 100 se základnou.

Hodnocení. Oděr tablet se vyjadřuje jako procentuální úbytek výchozí hmotnosti tablet. Zaznamená se počet zkoušených tablet.

Obvykle se zkouška provádí jednou. Pokud nejsou výsledky jednoznačné nebo pokud je úbytek hmotnosti tablet větší než 1 %, opakuje se zkouška dvakrát a stanovuje se průměr ze všech tří zkoušek. Úbytek hmotnosti zkoušených tablet nejvýše do 1 % se pro většinu přípravků považuje za vyhovující výsledek.

• 2.9.8 Pevnost tablet

Podstata zkoušky. Zkouškou se zjišťuje odolnost tablet proti rozdrcení za definovaných podmínek. Měří se síla potřebná k rozdrcení tablety.

Přístroj. Přístroj se skládá ze dvou proti sobě postavených čelistí, z nichž se jedna pohybuje směrem k druhé. Rovné a hladké povrchy čelistí jsou kolmé na směr pohybu. Plocha čelisti musí být větší, než je plocha kontaktu čelistí s tabletou. Přístroj je kalibrován s přesností na 1 newton.

Postup zkoušky. Tableta se umístí mezi čelisti, a to v případě potřeby s ohledem na tvar, půlicí rýhu a značení. Zkouška se provede s 10 tabletami. Při měření jsou jednotlivé tablety orientovány vždy identicky vzhledem k působící síle. Je třeba dbát, aby před každým měřením byly z čelistí i z prostoru mezi nimi odstraněny všechny zbytky rozdrcených tablet.

Uvedený postup se nepoužívá, pokud je použito plně automatické zařízení.

Vyjádření výsledků. Výsledek zkoušky se vyjadřuje v průměrné, minimální a maximální hodnotě naměřené síly vždy v jednotkách newton.

Nutno zaznamenat typ použitého přístroje a v případě, že byly tablety nějakým způsobem mezi čelistmi přístroje orientovány, i způsob orientace tablet.

• 2.9.9 Měření konzistence penetrometricky

Podstata zkoušky. Při zkoušce se měří hloubka průniku (penetrace) předepsaného tělesa do výrobku za stanovených a valutovaných podmínek. Měření je prováděno v nádobce určitého tvaru a velikosti.

Přístroj. Přístroj se skládá z penetrometru, který je připevněn na stojanu, a penetračního tělesa. Vhodný přístroj je vyobrazen na obr. 2.9.9-1.

Skládá se z:

• vertikálního držáku, který přidržuje a vede penetrační těleso,

• horizontálního stolku,

• zařízení, které zajistí vertikální polohu penetračního tělesa,

• zařízení, kterým lze zkontrolovat horizontální polohu stolku,

• zařízení, které přidržuje a uvolní penetrační těleso,

• stupnice ukazující hloubku průniku, s rozlišením na desetiny milimetru.

Penetrační těleso je vyrobeno z vhodného materiálu, má hladký povrch a je charakterizováno svým tvarem, velikostí a hmotností.

Vhodná penetrační tělesa jsou na obrázcích 2.9.9-2 a 2.9.9-3.

[image omitted]

Obr. 2.9.9-1 Penetrometr

A. stupnice znázorňující hloubku průniku, s přesností na desetiny milimetru,

B. vertikální držák, který přidržuje a vede penetrační těleso,

C. zařízení, které přidržuje a automaticky uvolní penetrační těleso na konstantní dobu,

D. zařízení, které zajistí vertikální polohu penetračního tělesa a horizontální polohu stolku,

E. penetrační těleso (viz obr. 2.9.9-2 a 2.9.9-3,

F. nádobka,

G. horizontální stolek,

H. vodováha pro kontrolu horizontální polohy stolku.

[image omitted]

Obr. 2.9.9-2

Rozměry v milimetrech

Mikrokužel (m = 7,0 g), předepsaná nádobka a držák (1=116 mm; m 16,8 g).

Postup zkoušky. Zkoušené vzorky se připraví jedním z následujících postupů:

A. Pečlivě se naplní tři nádobky po okraj tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny. Je-li zapotřebí, uhladí se povrch do roviny. Vzorky se uchovávají 24 hod při teplotě (25 ± 0,5) °C, pokud není předepsáno jinak.

B. Tři vzorky se uchovávají 24 hod při teplotě (25 ± 0,5) °C. Poté se míchají vhodným způsobem po dobu 5 min. Pečlivě se naplní tři nádobky po okraj tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny, a je-li zapotřebí, uhladí se povrch do roviny.

C. Roztaví se tři vzorky a pečlivě se naplní do tří nádobek tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny. Vzorky se uchovávají při teplotě (25 ± 0,5) °C po dobu 24 h, pokud není předepsáno jinak.

Stanovení penetrace. Zkoušené vzorky se umístí na stolek penetrometru. Ověří se, zda je povrch vzorku kolmý ke svislé ose penetračního tělesa. Poloha penetračního tělesa vytemperovaného na teplotu (25 ± 0,5) °C se upraví tak, aby se jeho hrot právě dotýkal povrchu vzorku. Penetrační těleso se uvolní přesně na dobu 5 s. Pak se zachytí a odečte se hloubka průniku. Stejným způsobem se změří oba zbývající vzorky.

Hodnocení. Konzistence se vyjadřuje jako průměr tří penetrometrických měření s přesností na desetiny milimetru. Jestliže se některý výsledek odchyluje od průměru o více než ±3 %, je třeba zkoušku opakovat a vyhodnotit výsledky šesti měření jako jejich průměr s relativní směrodatnou odchylkou.

[image omitted]

Obr. 2.9.9-3

Rozměry v milimetrech

Kužel (m = 102,5 g), předepsaná nádobka (d = 102 mm nebo 75 mm, h ≥ 62 mm) a držák (1 = 162 mm; m = 47,5 g).

• 2.9.10 Stanovení obsahu ethanolu v tekutých přípravcích a lihová tabulka

Podstata zkoušky. Ethanol se z tekutého léčivého přípravku obsahujícího ethanol ve směsi látek oddestiluje a ze zjištěné hustoty destilátu se z lihové tabulky odečte obsah ethanolu v destilátu a přepočítá se na obsah ethanolu ve zkoušeném léčivém přípravku.

Pokud by při destilaci přípravku mohly přecházet do destilátu i jiné látky než ethanol a voda, je nutno v příslušném článku upravit postup.

Obsah ethanolu ve zkoušené kapalině se vyjadřuje jako počet objemových dílů ethanolu obsažených ve 100 objemových dílech zkoušené tekutiny, přičemž objemy se měří při (20 ± 0,1) °C. Takto vyjádřený obsah se označuje jako "objemový obsah v procentech" (% V/V). Obsah lze také vyjádřit v gramech ethanolu na 100 g zkoušené tekutiny. V tomto případě se jedná o "hmotnostní obsah v procentech" (% m/m).

Vztah mezi hustotou při (20 ± 0,1) °C, relativní hustotou (korigovanou na vakuum) a obsahem ethanolu ve směsi voda a ethanol je dán tabulkami vydanými International Organization for Legal Metrology (1972), International Recommendation No. 22.

Přístroj. Přístroj (viz obr. 2.9.10-1) se skládá z baňky s kulatým dnem (A) spojené s destilačním nástavcem (B) s odlučovačem vody z páry a vertikálním chladičem (C). Chladič je opatřen v dolní části trubicí (D), která přivádí destilát do dolní části odměrné baňky o objemu 100 ml nebo 250 ml. Odměrná baňka je ponořena ve směsi vody s ledem (E) po celou dobu destilace. Pod baňkou (A) je umístěn kotouč s kruhovým otvorem o průměru 6 cm; jeho funkcí je omezit nebezpečí pyrolytického rozkladu rozpuštěných látek.

Pyknometrický postup. Do destilační baňky se při (20 ±0,1) °C odměří 25,0 ml zkoušené kapaliny, zředí se 100 ml až 150 ml vody destilované R a přidá se několik kousků pemzy. Na baňku se nasadí destilační nástavec a chladič a destiluje se do získání nejméně 90 ml destilátu ve 100ml odměrné baňce. Baňka s destilátem se vytemperuje na (20 ± 0,1) °C a zředí se při (20 ±0,1) °C vodou destilovanou R na 100,0 ml. Stanoví se relativní hustota roztoku při (20 ± 0,1) °C za použití pyknometru.

Odpovídající hodnoty uvedené v tabulce 2.9.10-1 ve 3. sloupci se vynásobí čtyřmi, tím se získá objemový obsah ethanolu v procentech ve zkoušeném přípravku. Po výpočtu obsahu ethanolu podle tabulky se zaokrouhlí výsledek na jedno desetinné místo.

[image omitted]

Obr. 2.9.10-1 Přistroj na stanovení obsahu ethanolu

Rozměry v milimetrech

Hustoměrný postup. Do destilační baňky se při (20 ± 0,1) °C odměří 50,0 ml zkoušeného přípravku, přidá se 200 ml až 300 ml vody destilované R a destiluje se výše uvedeným postupem do získání nejméně 180 ml destilátu v odměrné baňce na 250 ml. Baňka s destilátem se vytemperuje na (20 ± 0,1) °C a zředí vodou destilovanou R při (20 ± 0,1) °C na 250,0 ml. Destilát se přelije do válce, jehož průměr je alespoň o 6 mm širší než dolní část hustoměru. Pokud objem destilátu nestačí, vezme se dvojnásobný objem zkoušeného přípravku a destilát se zředí vodou destilovanou R při (20 ± 0,1) °C na 500,0 ml.

Po odečtu obsahu ethanolu z tabulky 2.9.10-1 se výsledek násobí pěti (korekce na zředění zkoušeného přípravku) a zaokrouhlí se na jedno desetinné místo.

Tab. 2.9.10-1 Vztah mezi hustotou, relativní hustotou a obsahem ethanolu

ϱ20 (kg.m-3)	Relativní hustota destilátu měřená na vzduchu d2020	Obsah ethanolu % V/V při 20 °C
968,0	0,9697	25,09
968,5	0,9702	24,64
969,0	0,9707	24,19
969,5	0,9712	23,74
970,0	0,9717	23,29
970,5	0,9722	22,83
971,0	0,9727	22,37
971,5	0,9733	21,91
972,0	0,9738	21,45
972,5	0,9743	20,98
973,0	0,9748	20,52
973,5	0,9753	20,05
974,0	0,9758	19,59
974,5	0,9763	19,12
975,0	0,9768	18,66
975,5	0,9773	18,19
976,0	0,9778	17,73
976,5	0,9783	17,25
977,0	0,9788	16,80
977,5	0,9793	16,34
978,0	0,9798	15,88
978,5	0,9803	15,43
979,0	0,9808	14,97
979,5	0,9813	14,52
980,0	0,9818	14,07
980,5	0,9823	13,63
981,0	0,9828	13,18
981,5	0,9833	12,74
982,0	0,9838	12,31
982,5	0,9843	11,87
983,0	0,9848	11,44
983,5	0,9853	11,02
984,0	0,9858	10,60
984,5	0,9863	10,18
985,0	0,9868	9,76
985,5	0,9873	9,35
986,0	0,9878	8,94
986,5	0,9883	8,53
987,0	0,9888	8,13
987,5	0,9893	7,73
988,0	0,9898	7,34
988,5	0,9903	6,95
989,0	0,9908	6,56
989,5	0,9913	6,17
990,0	0,9918	5,79
990,5	0,9923	5,42
991,0	0,9928	5,04

Tab. 2.9.10-1 Pokračování

ϱ20 (kg.m-3)	Relativní hustota destilátu měřená na vzduchu d2020	Obsah ethanolu % V/V při 20 °C
991,5	0,9933	4,67
992,0	0,9938	4,30
992,5	0,9943	3,94
993,0	0,9948	3,58
993,5	0,9953	3,22
994,0	0,9958	2,86
994,5	0,9963	2,51
995,0	0,9968	2,16
995,5	0,9973	1,82
996,0	0,9978	1,47
996,5	0,9983	1,13
997,0	0,9988	0,80
997,5	0,9993	0,46
998,0	0,9998	0,13

Stanovení ethanolu v tekutých přípravcích plynovou chromatografií[image omitted]

Podstata zkoušky. Ethanol se stanoví plynovou chromatografií (2.2.28) ve zředěných tekutých léčivých přípravcích za použití 1-propanolu R jako vnitřního standardu.

Postup.

Zkoušený roztok (a). Přesně odvážené množství zkoušeného přípravku odpovídající asi 0,500 g ethanolu se zředí vodou R na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). K přesně odváženému množství zkoušeného přípravku odpovídajícímu asi 0,5000 g ethanolu se přidá 0,5000 g 1-propanolu R (vnitřní standard) a zředí se vodou R na 50,0 ml.

Porovnávací roztok. K 0,5000 g ethanolu R se přidá 0,5000 g 1-propanolu R a zředí se vodu R na 50,0 ml.

Roztok vnitřního standardu. 0,5000 g 1-propanolu R se zředí vodou R na 50,0 ml. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 1,2 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzenem kopolymerem R (125 μm až 150 μm),

• dusíku pro chromatografií R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 40 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 130 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 180 °C. Nastřikuje se po 2 μl každého roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) se ověří, že se zde nevyskytuje žádný pík se stejným retenčním časem, jaký má vnitřní standard.

Zkoušku lze hodnotit pouze v případě, že symetrie píku odpovídajících ethanolu a 1-propanolu je větší než 0,8 a menší než 1,3 a opakovatelnost nástřiků porovnávacího roztoku má relativní směrodatnou odchylku menší než 3.

Metodou vnitřního standardu se provede výpočet obsahu ethanolu. Není-li uvedeno jinak, zkoušený přípravek obsahuje 95 % až 105 % deklarovaného množství ethanolu.

• 2.9.11 Stanovení methanolu a 2-propanolu v tekutých přípravcích

Podstata zkoušky. Methanol a 2-propanol se stanoví plynovou chromatografií (2.2.28) po destilaci zkoušeného tekutého léčivého přípravku.

Postup.

Zkoušený roztok. K určitému množství destilátu (2.9.10) se přidají 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a upraví se obsah ethanolu na 10,0 % (V/V) zředěním vodou R na 50,0 ml nebo přidáním ethanolu Rl (90% V/V).

Porovnávací roztok. Připraví se 50,0 ml roztoku obsahujícího 2,0 ml roztoku vnitřního standardu, 10,0 % (V/V) ethanolu Rl, 0,05 % (V/V) 2-propanolu R a dostatečně methanolu bezvodého R, aby vzniklý roztok obsahoval 0,05 % (V/V) methanolu; při výpočtu se bere v úvahu obsah methanolu v použitém ethanolu Rl.

Roztok vnitřního standardu. Připraví se roztok obsahující 2,5 % (V/V) 1-propanolu R.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (125 μm až 150 μm),

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 130 °C, teplota nástřikového prostoru na 200 °C a teplota detektoru na 220 °C.

Nastřikuje se po 1 μl každého roztoku.

Vypočítá se obsah methanolu a 2-propanolu ve zkoušeném léčivém přípravku.

Při použití této metody může být detegováno i méně než 0,025 % (V/V) methanolu a 2-propanolu.

Stanovení methanolu a 2-propanolu v tekutých přípravcích plynovou chromatografií[image omitted]

Podstata zkoušky. Methanol a 2-propanol se stanoví plynovou chromatografií (2.2.28) head-space nástřikem plynné fáze nad zkoušeným přípravkem.

Postup

Zkoušený roztok (a). 2,5 ml zkoušeného přípravku se smíchá s 2,5 ml vody R.

Porovnávací roztok (a). Připraví se 50,0 ml roztoku obsahujícího 0,05 % (V/V) methanolu R (počítá se i s methanolem obsaženým v použitém ethanolu Rl), 0,05 % (V/V) 2-propanolu R a 0,005 % (V/V) mravenčanu ethylnatého R.

Porovnávací roztok (b). 2,50 ml zkoušeného přípravku se smíchá s 2,50 ml porovnávacího roztoku (a).

Porovnávací roztok (c). K 2,5 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 2,5 ml ethanolu Rl zředěného přibližně na stejnou koncentraci, jako je ve zkoušeném přípravku.

Do lahviček pro opakovaný odběr vhodného objemu (10 ml až 25 ml) se vzduchotěsně uzavře zvolený objem zkoušeného roztoku (a), porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a lahvičky se zahřívají 20 min při teplotě 40 °C.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 2,5 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné ethyvinylbenzen-divinyl-benzenem kopolymerem R (125 μm až 150 μm),

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 40 ml/mim,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 140 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 180 °C.

Nastřikuje se po 0,50 ml plynné fáze nad jednotlivými roztoky. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je rozlišení mezi píkem 2-propanolu a mravenčanu ethylnatého nejméně 1,3 a poměr signálu píku odpovídajících methanolu a 2-propanolu k šumu je nejméně 3.

Hodnocení. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) výška píku odpovídajícího methanolu a výška píku odpovídajícího 2-propanolu nepřevyšují jednotlivě polovinu plochy odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (nejvýše 0,05 % (V/V) methanolu a nejvýše 0,05 % (V/V) 2-propanolu).

• 2.9.12 Klasifikace velikostí částic prášků síťováním

Podstata zkoušky. Stupeň jemnosti prášku lze vyjádřit vztažně k sítům vyhovujícím požadavkům na neanalytická síta (2.1.4).

Postup zkoušky. Sestaví se síta a postupuje se vhodným způsobem do prakticky úplného rozdělení zkoušeného vzorku podle velikosti částic. Oddělené frakce prášku se zváží.

Vyjádření výsledku. Stupeň jemnosti prášku určený síťováním se vyjadřuje odborným názvem, který má vztah k číselnému označení síta. Pokud není možno stupeň jemnosti prášku označit odborným názvem, vyjadřuje se jako podíl prášku v procentech (m/m) procházející použitým sítem (síty).

K označení prášků se používají následující odborné názvy:

Hrubý prášek. Nejméně 95 % prochází sítem číslo 1400 a nejvýše 40 % prochází sítem číslo 355.

Středně jemný prášek. Nejméně 95 % prochází sítem č. 355 a nejvýše 40 % prochází sítem č. 180.

Jemný prášek. Nejméně 95 % prochází sítem č. 180 a nejvýše 40 % prochází sítem č. 125.

Velmi jemný prášek. Nejméně 95 % prochází sítem č. 125 a nejvýše 40 % prochází sítem č. 90.

Pokud je uvedeno jedno číslo síta, prochází sítem s tímto číslem nejméně 97 % prášku, není-li předepsáno jinak.

• 2.9.13 Mikroskopické stanovení limitní velikosti částic

Podstata zkoušky. Za pomoci vhodného mikroskopu se stanoví počet částic větších, než je předepsaný limit.

Postup. Naváží se vhodné množství zkoušeného prášku (např. 10 mg až 100 mg) a disperguje se v 10 ml vhodné kapaliny, ve které se prášek nerozpouští. V případě potřeby se přidá vhodné smáčedlo. Část homogenní suspenze se přenese do vhodné odečítací komůrky a pod mikroskopem se prohlédne plocha odpovídající 10 μg zkoušeného prášku. Počítají se všechny částice, jejichž největší rozměr je větší než předepsaný limit velikosti částic. Velikostní limit a přípustný počet částic přesahující tento limit jsou uvedeny v příslušném článku.

• 2.9.14 Stanovení měrné plochy povrchu pomocí průniku vzduchu

Podstata zkoušky Měrný povrch částic suchých prášků v oblasti pod velikostmi lékopisných sít vyjádřený vm^2/g se stanoví pomocí doby permeace předepsaného objemu vzduchu přes standardní výlisek o známých parametrech ze zkoušeného materiálu. Ke zkoušce se použije suchý, prosátý prášek. Ve vztahu pro výpočet měrného povrchu se nebere v úvahu vliv molekulárního toku, který se může projevit při hodnocení prášků s částicemi menšími než několik mikrometrů.

Přístroj

Přístroj ke stanovení má dvě části, permeační celu a manometr.

Permeační cela (obr. 2.9.14-1) je skleněný nebo kovový válec z nekorodujícího materiálu o vnitřním průměru (12,6 ± 0,1) mm (A). Spodní konec cely je vzduchotěsně spojen s manometrem, např. pomocí vhodného nástavce (obr. 2.9.14-2). Ve vzdálenosti (50 ± 15) cm od horního konce cely je 0,5 mm až 1 mm silná objímka, buď součást cely nebo samostatná, ale vzduchotěsně připojená. Podpírá kovový kotouč z nekorodujícího materiálu (B) o síle (0,9 ± 0,1) mm, perforovaný třiceti až čtyřiceti otvory o průměru 1 mm pravidelně rozloženými po ploše kotouče.

Do cely lze zasunout kovový píst z nekorodujícího materiálu (C) tak, že vůle mezi pístem a celou není větší než 0,1 mm. Plocha dolní části pístu s ostrými okraji svírá s hlavní osou cely pravý úhel. Na jedné straně pístu je 3 mm dlouhý a 0,3 mm hluboký zářez umožňující únik vzduchu. Horní část pístu je rozšířena, takže když je píst zcela zasunut do cely, dosedá rozšíření na její horní okraj a vzdálenost mezi spodní plochou pístu a perforovaným kotoučem (B) je (15 ± 1) mm.

Průměr kroužků z filtračního papíru (D) s rovnými okraji se shoduje s průměrem cely.

Skleněný manometr ve tvaru U-trubice (E) (obr. 2.9.14-2) se standardními stěnami má jmenovitý vnější průměr trubice 9 mm, vnitřní 7 mm. Na horní konec jednoho ramene manometru lze připojit permeační celu (F). Na rameni manometru připojeném k permeační cele je 125 mm až 145 mm od postranní trubice vyleptaný kroužek. Ve vzdálenostech 15 mm, 70 mm a 110 mm od této značky směrem k hornímu konci trubice jsou vyleptané další kroužky (G). Rameno manometru připojené k permeační cele se evakuuje pomocí postranní trubice umístěné 250 mm až 305 mm od spodní části manometru. Postranní trubici lze uzavřít kohoutkem, jehož vzdálenost od manometrické trubice nepřesahuje 50 mm.

Manometr je upevněn ve vertikální poloze a až ke spodní značce je naplněn dibutylftalatem R obsahujícím lipofilní barvivo.

[image omitted]

Obr. 2.9.14-1 Permeační cela

Rozměry v milimetrech

[image omitted]

Obr. 2.9.14-2 Manometr

Rozměry v milimetrech

Postup zkoušky

Je-li předepsáno, zkoušený prášek se vysuší a pak se proseje přes vhodné síto (např. č. 125), aby se rozrušily shluky částic. Hmotnost zkoušeného prášku M se vypočte dle vztahu:

M=V.ρ.1-ε, (1)

v němž značí:

V - objem výlisku prášku,

ρ - hustotu zkoušené látky v g/ml,

ε - porozitu výlisku prášku.

Do vzorce (1) se nejprve dosadí předpokládaná hodnota porozity 0,5 a vypočte se hmotnost zkoušeného prášku.

Na perforovaný kovový kotouč (B) permeační cely se položí kroužek filtračního papíru a zkoušený prášek o vypočtené hmotnosti se naváží s přesností na 1 mg. Pak se prášek pečlivě přenese do vyčištěné odvážené permeační cely a opatrně se setřepe tak, aby jeho hladina byla vodorovná. Povrch prášku se pak pokryje dalším kroužkem filtračního papíru. Prášek se potom pomalu stlačuje pístem tak, aby nedošlo k rotačnímu pohybu, až je píst úplně zasunut do permeační cely. Nepodaří-li se píst zcela zasunout, sníží se množství použitého prášku. Jestliže naopak stlačovaný prášek neklade dostatečný odpor, množství prášku se zvýší. V takovém případě se znovu vypočte porozita, viz vzorec (1). Píst se odstraní nejdříve po 10 s.

Permeační cela se vzduchotěsně připojí k trubici manometru a pomocí gumového balonku se z manometru odstraňuje vzduch, dokud hladina zbarvené tekutiny nedosáhne nejvyšší značky. Pak se kohoutek uzavře a horní část cely se utěsní, například gumovou zátkou, a ověří se, zda je zařízení vzduchotěsné. Zátka se potom odstraní a stopkami se změří doba potřebná k tomu, aby tekutina poklesla od druhé ke třetí značce.

Po změření doby průtoku se měrný povrch (S), vyjádřený v m^2/g, vypočte podle vzorce:

S=k.ε3.tρ.(1-ε).η, (2)

v němž značí:

t - dobu průtoku v sekundách,

η - dynamickou viskozitu vzduchu v milipascalsekundách (mPa.s), viz tab. 2.9.14-1,

K - přístrojovou konstantu stanovenou podle vzorce (4),

ρ - hustotu zkoušené látky v g/ml,

ε - porozitu výlisku prášku.

Kalibrace přístroje

Objem výlisku prášku se stanoví metodou náhrady rtutí:

Do permeační cely se vloží dva kroužky filtračního papíru a jejich okraje se stlačí tyčinkou o průměru málo menším, než je průměr cely tak, aby kroužky dosedly celou plochou na perforovaný kovový kotouč. Pak se cela naplní rtutí, ze stěny cely se odstraní vzduchové bublinky a přebytek rtuti se odstraní, aby povrch rtuti na konci cely byl rovný. Jestliže je cela z materiálu, který tvoří se rtutí amalgam, potře se cela i kovový kotouč nejdříve tenkou vrstvou tekutého parafinu. Potom se rtuť vylije do odvážené kádinky a stanoví se její hmotnost (MA) a teplota.

Připraví se výlisek z referenčního prášku a cela se doplní rtutí tak, aby na konci cely vznikl rovný povrch. Rtuť se pak vylije do odvážené kádinky a stanoví se její hmotnost (MB)

Objem výlisku prášku se vypočte podle vzorce:

V=MA-MBρHg, (3)

v němž značí:

MA - MB - rozdíl mezi hmotnostmi rtuti v g,

ρHg - hustotu rtuti při teplotě stanovení v g/ml.

Celý pokus se opakuje dvakrát, vždy s novou dávkou prášku, přičemž se vypočtené objemy nesmí od sebe lišit více než o 0,01 ml. Pro další výpočty se použije průměr ze třech popsaným způsobem provedených stanovení.

Přístrojová konstanta K se stanoví pomocí referenčního prášku o známém měrném povrchu a o známé hustotě následovně:

Potřebné množství referenčního prášku k pokusu (vzorec 1) se vypočte pomocí zjištěné hustoty a stanoveného objemu výlisku (vzorec 3).

Prášek se zhomogenizuje a rozvolní dvouminutovým třepáním v prachovnici na 100 ml. Pak se připraví výlisek prášku a změří se doba průtoku vzduchu, jak již bylo popsáno dříve. Přístrojová konstanta (K) se vypočte podle vzorce:

K=Ssp.ρ(1-ε).ηε3.t, (4)

v němž značí:

Ssp - zjištěný měrný povrch referenčního prášku,

ρ - hustotu zkoušené látky v g/ml,

ε - porozitu výlisku prášku,

t - dobu průtoku v sekundách,

η - dynamickou viskozita v milipascalsekundách, viz tab. 2.9.14-1.

Hustotu rtuti a viskozitu vzduchu za různé teploty uvádí následující tabulka.

Tab. 2.9.14-1

Teplota (°C)	Hustota rtuti (g/ml)	Viskozita vzduchu η (mPa.s) η
16	13,56	0,01800	0,1342
17	13,56	0,01805	0,1344
18	13,55	0,01810	0,1345
19	13,55	0,01815	0,1347
20	13,55	0,01819	0,1349
21	13,54	0,01824	0,1351
22	13,54	0,01829	0,1353
23	13,54	0,01834	0,1354
24	13,54	0,01839	0,1356

• 2.9.15 Zdánlivý objem

Podstata zkoušky. Zkouškou se stanoví za definovaných podmínek zdánlivé objemy před a po setřesení, míra setřesení a zdánlivé hustoty rozdrobněných nebo jiným způsobem upravených pevných látek (např. prášků, granulí).

Přístroj, viz obr. 2.9.15-1, se skládá:

• ze zařízení schopného uskutečnit za 1 min (250 ± 15) klepnutí z výšky (3 ± 0,2) mm. Opěrka a držák odměrného válce mají hmotnost (450 ± 5) g,

• z odměrného válce na 250 ml kalibrovaného po 2 ml o hmotnosti (220 ± 40) g.

Postup. Do suchého odměrného válce se nasype bez stlačení 100,0 g (mg) zkoušené látky. Není-li to možné, zvolí se zkoušený vzorek o zdánlivém objemu od 50 ml do 250 ml a jeho hmotnost se uvede při vyjádření výsledků. Odměrný válec se upevní do držáku a odečte se zdánlivý objem V0 zaokrouhlený na celý mililitr. Provede se 10, 500 a 1250 sklepnutí a odečtou se odpovídající zdánlivé objemy V10, V500 a V1250 zaokrouhlené na celý mililitr. Je-li rozdíl mezi V500 a V1250 větší než 2 ml, provede se dalších 1250 sklepnutí.

[image omitted]

Obr. 2.9.15-1

Vyjádření výsledků

• a) Zdánlivé objemy

• zdánlivý objem před setřesením (sypný objem): V0 ml,

• zdánlivý objem po setřesení (setřesný objem): V1250 ml nebo V2500 ml.

• b) Míra setřesení: rozdíl V10 ml - V500 ml.

• c) Zdánlivé hustoty

• zdánlivá hustota před setřesením (sypná hustota): m/V0 (g/ml),

• zdánlivá hustota po setřesení (setřesná hustota): m/V1250 nebo m/V2500 (g/ml).

• 2.9.16 Sypnost

Podstata zkoušky. Zkouškou se sleduje vlastnost rozdrobněných nebo jiným způsobem upravených tuhých látek (např. prášků a zrněných prášků) vertikálně téci (sypat)za předepsaných podmínek.

Přístroj. Podle sypných vlastností zkoušeného materiálu se použije násypka s vhodným úhlem a průměrem hrdla, bez stonku nebo se stonkem. Násypka je udržována pomocí vhodného zařízení ve svislé poloze a celá sestava musí být chráněna před otřesy. Typické násypky jsou na obr. 2.9.16-1 a 2.9.16-2.

[image omitted]

Obr. 2.9.16-1 Násypka s výměnnou dolní částí (koncovka)

Koncovka vyrobena z nerezavějící kyselinovzdorné oceli (V4A, CrNi).

Rozměry v milimetrech

Tab. 2.9.16-1

Koncovka	Průměr (d) dolního otvoru v mm
1	10 ± 0,01
2	15 ± 0,01
3	25 ± 0,01

Postup. Do suché násypky, jejíž dolní otvor je vhodným způsobem uzavřen, se nasype bez stlačování zkoušený vzorek zvážený s přesností 0,5 %. Množství vzorku závisí na zdánlivém objemu a použitém přístroji. Dolní otvor násypky se otevře a měří se doba sypání celého množství vzorku. Provedou se tři stanovení.

Vyjádření výsledků. Sypnost se vyjadřuje jako doba sypání 100 g vzorku v sekundách a desetinách sekundy.

Výsledky závisejí na podmínkách uchovávání zkoušeného materiálu.

Výsledky se mohou vyjádřit jako:

• a) aritmetický průměr měření, jestliže se žádná naměřená hodnota neodchyluje od průměrné hodnoty o více než ± 10 %,

• b) rozmezí hodnot, jestliže se jednotlivé hodnoty liší od průměrné hodnoty o více než ± 10 %,

• c) graf závislosti hmotnosti na době sypání,

• d) nekonečný čas, jestliže se nevysype celý vzorek.

[image omitted]

Obr. 2.9.16-2

Rozměry v milimetrech

• 2.9.17 Zkouška na využitelný objem

Podstata zkoušky. Zkouškou se sleduje u injekčních a infuzních přípravků využitelný objem tekutin pro parenterální podání v jednotlivých nádobách.

Injekční přípravky

Jednodávkové injekční přípravky se dodávají v obalech pro jedno použití, náplních nebo v předem naplněných injekčních stříkačkách.

Obaly pro jedno použití

Objem injekční tekutiny injekčního přípravku v obalu pro jedno použití musí být dostatečný pro odebrání jmenovité dávky. Nadbytek této tekutiny nesmí být takový, aby představoval riziko v případě, že by byl podán celý obsah balení.

Dodržení požadavku na využitelný objem se zajišťuje tím, že objem injekční tekutiny jednodávkových obalů je větší než jmenovitý objem, a to v míře určené vlastnostmi léčivého přípravku.

Suspenzní a emulzní injekční přípravky se musí před odebráním injekční tekutiny a před stanovením hustoty důkladně protřepat.

Olejovité a viskózní injekční přípravky, je-li to potřebné, je možno bezprostředně před odebráním injekční tekutiny zahřát a důkladně protřepat. Před vlastním stanovením objemu se injekční tekutina ochladí.

Obaly s jmenovitým objemem menším než 5 ml

Postup zkoušky. Ke zkoušce se použije šest jednotek injekčního přípravku. Pět se použije pro vlastní měření a jedna se použije k propláchnutí použité injekční stříkačky a jehly.

Injekční stříkačka se zvolí taková, aby její objem nebyl větší než dvojnásobek měřeného objemu a nasadí se příslušná jehla. Z jednotky určené k propláchnutí se do injekční stříkačky nasaje malé množství zkoušené injekční tekutiny a ta se vytlačí z injekční stříkačky držené vertikálně jehlou směřující vzhůru, aby se odstranil všechen vzduch.

Z jedné z pěti jednotek, určených pro vlastní měření, se odebere injekční stříkačkou co možná nejvíce injekční tekutiny, vytlačí se všechen vzduch a tekutina se přenese do předem vysušené a odvážené vhodné váženky, aniž by se vyprázdnila injekční jehla. Váženka se zkoušenou injekční tekutinou se zváží a stanoví se hmotnost této tekutiny. Postup se opakuje s dalšími čtyřmi jednotkami zkoušeného přípravku.

Stanoví se hustota injekční tekutiny při teplotě, při níž se provádí vlastní zkouška. Využitelný objem zkoušeného injekčního přípravku se vypočítá z podílu hmotností injekční tekutiny jednotlivých obalů a hustoty.

Hodnocení. Injekční přípravek vyhovuje zkoušce na využitelný objem, jestliže objem stanovený jednotlivě v pěti jednotkách není menší než jmenovitý objem.

Obaly s jmenovitým objemem 5 ml a více

Postup zkoušky. Ke zkoušce se použije šest jednotek injekčního přípravku. Pět se použije pro vlastní měření a jedna se použije k propláchnutí použité injekční stříkačky a jehly.

Injekční stříkačka se zvolí taková, aby její objem nebyl větší než dvojnásobek měřeného objemu a nasadí se příslušná jehla. Z jednotky určené k propláchnutí se do injekční stříkačky nasaje malé množství zkoušené injekční tekutiny a ta se vytlačí z injekční stříkačky držené vertikálně jehlou směřující vzhůru, aby se odstranil všechen vzduch.

Z jedné z pěti jednotek, určených pro vlastní měření, se odebere injekční stříkačkou co možná nejvíce injekční tekutiny, vytlačí se všechen vzduch a roztok se přenese do suchého odměrného válce, jehož objem je takový, že měřený objem injekční tekutiny zaplňuje nejméně 40 % jmenovitého objemu válce. Změří se objem zkoušené injekční tekutiny. Postup se opakuje s dalšími čtyřmi jednotkami zkoušeného injekčního přípravku.

Hodnocení. Injekční přípravek vyhovuje zkoušce na využitelný objem, jestliže objem stanovený jednotlivě v pěti jednotkách není menší než jmenovitý objem.

Náplně a předem naplněné injekční stříkačky

Objem injekční tekutiny obsažené v náplni nebo předem naplněné injekční stříkačce má být takový, aby umožnil odebrání jmenovité dávky.

Suspenzní a emulzní injekční přípravky se musí před odebráním injekční tekutiny a před stanovením hustoty důkladně protřepat.

Olejovité a viskózní injekční přípravky, je-li to potřebné, je možno bezprostředně před odebráním injekční tekutiny zahřát a důkladně protřepat. Před vlastním stanovením objemu se injekční tekutina ochladí.

Postup zkoušky. Ke zkoušce se použije pět jednotek injekčního přípravku. V případě potřeby se první zkoušená jednotka opatří příslušenstvím potřebným pro její použití (jehla, válec, injekční stříkačka) a pomalým stlačováním pístu se přenese celý objem injekční tekutiny bez vyprázdnění injekční jehly do předem vysušené a zvážené váženky. Váženka se zkoušenou injekční tekutinou se zváží a stanoví se hmotnost této tekutiny. Postup se opakuje s dalšími čtyřmi jednotkami.

Stanoví se hustota injekční tekutiny při teplotě, při níž se provádí vlastní zkouška. Využitelný objem zkoušeného injekčního přípravku se vypočítá z podílu hmotností injekční tekutiny jednotlivých obalů a hustoty.

Hodnocení. Injekční přípravek vyhovuje zkoušce na využitelný objem, jestliže objem stanovený jednotlivě v pěti jednotkách není menší než jmenovitý objem.

Infuzní přípravky

Postup zkoušky. Zkouší se jedna jednotka zkoušeného infuzního přípravku. Infuzní tekutina se přemístí do suchého odměrného válce tak velikého, aby objem měřené tekutiny zaplnil nejméně 40 % jmenovitého objemu válce. Změří se objem infuzní tekutiny zkoušeného infuzního přípravku.

Hodnocení. Infuzní přípravek vyhovuje zkoušce na využitelný objem, jestliže stanovený objem není menší než jmenovitý objem.

• 2.9.18 Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic

Podstata zkoušky. Zkouškou se stanovuje podíl jemných částic v aerodisperzích vytvářených přípravky k inhalaci.

Pokud není uvedeno a schváleno jinak, použijí se ke zkoušce níže uvedené přístroje a zkušební postupy.

Přístroj A (skleněný odlučovač částic)

Přístroj je vyobrazen na obr. 2.9.18-1, viz i tab. 2.9.18-1.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-1 Přístroj A pro aerodynamické stanovení jemných částic

Rozměry v milimetrech

Tab. 2.9.18-1

Označení	Předmět	Popis	Rozměry*
A	nástavec pro aplikátor	tvarovaný gumový nástavec pro zasunutí aplikátoru s ventilem
B	vstupní hrdlo	upravená baňka s kulatým dnem	50 ml
vstupní otvor se zábrusem	29/32
kónická výpust se zábrusem	24/29
C	spojovací hrdlo	tvarovaný skleněný nástavec
vstupní otvor se zábrusem	24/29
kónická výpust se zábrusem	24/29
spodní část výpusti ve tvaru trubičky
o vybrané světlosti
vnitřní průměr	14
tenkostěnná skleněná trubička
vnější průměr	17
D	horní odlučovací komora	upravená baňka s kulatým dnem	100 ml
vstupní otvor se zábrusem	24/29
kónická výpust se zábrusem	24/29
E	spojovací trubička	středně silná skleněná trubička
skleněný kónický zábrus	14/23
ohnutý a horní svislý díl
vnější průměr	13
spodní svislý díl
vnější průměr	8
F	šroubový uzávěr, postranní rameno s nástavcem	plastický šroubový uzávěr	28/13
silikonový gumový kroužek	28/11
podložka z PTFE	28/11
skleněný závit, velikost	28
postranní výpust k odsávacímu zařízení
minimální průměr otvoru	5
G	soubor spodní trysky	upravený polypropylenový držák filtru spojený se spodní svislou částí spojovací trubice pomocí spojky z PTFE	viz obr. 2.9.18-1
plastový disk s otvory pro 4 trysky sestavené v kruhu o průměru 5,3 mm okolo distančního výstupku	10
průměr výstupku	2
výška výstupku	2
H	spodní odlučovací komora	kónická baňka	250 ml
vstupní otvor se zábrusem	24/29

^* Rozměry v milimetrech, není-li uvedeno jinak.

Postup pro rozprašovače

Do horní odlučovací komory se odměří 7 ml, do dolní 30 ml vhodného rozpouštědla.

Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zda je řádně upevněný přístroj ve svislé poloze a zda se rozpěrný výstupek trysky dolní tryskové soustavy právě dotýká dna spodní odlučovací komory. K výpusti přístroje se připojí vhodné odsávací zařízení opatřené filtrem o přiměřené velikosti pórů a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu protékalo hrdlem (60 ± 5) litrů vzduchu/min. Nádržka rozprašovače se naplní tekutým přípravkem k inhalaci a pomocí nástavce (adaptéru) se k přístroji připojí k tomu uzpůsobený aplikátor.

Pak se zapne odsávací zařízení a po 10 s i rozprašovač. Není-li uvedeno jinak, rozprašovač se po 60 s vypne, počká se asi 5 s a pak se vypne i odsávací zařízení přístroje. Potom se přístroj rozebere a po omytí vnitřního povrchu horní odlučovací komory se promývací tekutina převede do odměně baňky. Pak se omyje vnitřní povrch spodní odlučovací komory a promývací tekutina se převede do jiné odměrné baňky. Nakonec se promyje filtr před odsávacím zařízením a jeho spojení s dolní odlučovací komorou a takto získaná tekutina se připojí k promývací tekutině získané promytím spodní odlučovací komory. V každé z obou baněk s promývací tekutinou se stanoví obsah účinné složky. Výsledky získané z obou částí přístroje se samostatně vyjádří v procentech vztažených na celkové množství účinné složky.

Postup pro tlakové inhalátory

Nástavec (adaptér) pro připojení tlakového ventilu se posune ke konci hrdla, takže když se aplikátor ventilu zasune do hloubky asi 10 mm, má souhlasnou polohu s horizontální osou hrdla a konec ventilu s tlakovou nádobkou směřuje nahoru a shodně s celým přístrojem leží ve vertikální rovině.

Do horní odlučovací komory se odměří 7 ml, do dolní 30 ml vhodného rozpouštědla.

Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zda je řádně upevněný přístroj ve svislé poloze a zda se rozpěrný výstupek trysky dolní tryskové soustavy právě dotýká dna spodní odlučovací komory. K výpusti přístroje se připojí vhodné odsávací zařízení a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu protékalo hrdlem (60 ± 5) litrů vzduchu/min.

Dávkovací ventil se připraví k činosti tak, že se tlakovým inhalátorem třepe po dobu 5 s a jedna dávka se odstříkne stranou. Nejdříve po 5 s se inhalátorem znovu třepe a opět se dostříkne jedna dávka. To se opakuje ještě třikrát.

Pak se třepe asi 5 s, zapne se odsávací zařízení a po zasunutí aplikátoru nasazeného na ventil do nástavce (adaptéru) se hned vystříkne jedna dávka. Sestavený inhalátor se potom oddělí od nástavce, třepe se jím po dobu nejméně 5 s, znovu se zakončení aplikátoru spolu s ventilem vrátí do nástavce a opět se vystříkne jedna dávka. Postup při vystřikování jednotlivých dávek se zopakuje ještě osmkrát, přičemž se pokaždé před vystříknutím dávky třepe inhalátorem. Po vystříknutí desáté dávky se čeká nejméně 5 s a odsávací zařízení se vypne. Potom se přístroj rozloží.

Vnitřní povrch přívodní trubice do horní odlučovací komory a její vnější povrch zasahující do komory se omyjí vhodným rozpouštědlem a promývací tekutina se shromáždí v dolní odlučovací komoře. V tomto roztoku se stanoví obsah účinné složky. Vypočte se množství účinné složky shromážděné v dolní odlučovací komoře po uvedení ventilu v činnost a výsledky se vyjádří v procentech vztažených na dávku uvedenou na štítku.

Postup pro inhalátory prášku

Do horní odlučovací komory se odměří 7 ml, do dolní 30 ml vhodného rozpouštědla.

Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zda je řádně upevněný přístroj ve svislé poloze a zda se rozpěrný výstupek trysky dolní tryskové soustavy právě dotýká dna spodní odlučovací komory. Aniž by se na přístroj nasadil inhalátor, připojí se k výpusti přístroje vhodné odsávací zařízení a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu protékalo hrdlem (60 ± 5) litrů vzduchu/min. Inhalátor se připraví k použití a pomocí vhodného spojovacího nástavce se k přístroji připojí aplikátor inhalátoru. Pak se na 5 s zapne odsávací zařízení. Po vypnutí odsávacího zařízení se inhalátor vyjme. Vystříknutí se opakuje ještě devětkrát a potom se přístroj rozebere.

Vnitřní povrch přívodní trubice do dolní odlučovací komory a její vnější povrch zasahující do komory se omyjí vhodným rozpouštědlem, promývací tekutina se shromáždí v dolní odlučovací komoře a v roztoku se stanoví obsah účinné složky. Vypočte se množství účinné složky shromážděné po vystříknutí v dolní odlučovací komoře a výsledky se vyjádří v procentech vztažených na dávku uvedenou na štítku.

Přístroj B (kovový odlučovač částic)

Přístroj je vyobrazen na obr. 2.9.18-2 a 2.9.18-3.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-2 Přístroj B pro aerodynamické stanovení jemných částic

Rozměry v milimetrech

A - tlaková nádobka inhalátoru	B - aplikátor
C - spojovací nástavec (adaptér)	D - hrdlo
E - tryska	F - odlučovací komora
G - kotouč ze slinutého skla (BS porozita č. 1)	H - upevnění filtru z nerezavějící oceli
J - skleněná filtrační sestava	K - odsávací zařízení
L - hliníkové víko odlučovací komory	M - kroužek gumového těsnění

Postup pro rozprašovače

Usazování emitovaných kapiček se zkouší pomocí odlučovacího přístroje spojeného s naplněným rozprašovačem prostřednictvím vhodného spojovacího nástavce (adaptéru). Výpust přístroje vedoucí k odsávacímu zařízení je opatřena vhodným filtrem, např. o velikosti pórů 0,25 μm.

Při tomto postupu se pracuje se suchou odlučovací komorou. Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zda je spodní část přístroje umístěna na rovné horizontální, řádně upevněné podložce. K výpusti přístroje se připojí vhodné odsávací zařízení a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu procházelo hrdlem (60 ± 5) litrů vzduchu/min.

Nádržka rozprašovače se naplní tekutým přípravkem k inhalaci. Připraví se aplikátor a připojí se ke spojovacímu nástavci zařízení.

Zapne se odsávací zařízení přístroje a po 10 s se uvede do chodu rozprašovač. Po 60 s, není-li uvedeno jinak, se vypne rozprašovač a přibližně po dalších 5 s i odsávací zařízení a přístroj se rozebere. Pak se omyje vnitřní povrch hrdla i horní a spodní část komory a promývací tekutiny se převedou do odměrné baňky. Pak se vhodným rozpouštědlem promyje filtr a filtrační zařízení a tekutina se opět převede do vhodné odměrné baňky. V obou roztocích se stanoví obsah účinné složky. Výsledky se vyjádří samostatně pro obě části přístroje v procentech vztažených na celé množství účinné látky.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-3 Přístroj B pro aerodymanické stanovení jemných částic

(pohled na vrchní desku shora)

Postup pro tlakové inhalátory

Spojovací nástavec (adaptér) pro nasazení ventilu se posune ke konci hrdla tak, že po nasazení aplikátoru má zařízení souhlasnou polohu s horizontální osou hrdla a konec ventilu s tlakovou nádobkou směřuje nahoru a shodně s celým přístrojem leží ve vertikální rovině.

Při tomto postupu se pracuje se suchou odlučovací komorou. Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zda je spodní část přístroje umístěna na rovné horizontální, řádně upevněné podložce tak, že konec ventilu s tlakovou nádobkou je ve vertikální poloze. K výpusti přístroje se připojí vhodné odsávací zařízení a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu procházelo hrdlem (60 ± 5) litrů vzduchu/min.

Dávkovači ventil se připraví k činnosti tak, že se tlakovým inhalátorem třepe po dobu 5 s a jedna dávka se odstraní odstříknutím. Nejdříve za 5 s se inhalátorem znovu třepe a opět se jedna dávka odstříkne. To se opakuje ještě třikrát.

Pak se tlakovým inhalátorem třepe po dobu asi 5 s, zapne se odsávací zařízení a bezprostředně po zasunutí aplikátoru s ventilem do nástavce (adaptéru) se vystříkne jedna dávka. Sestavený inhalátor se pak vysune ze spojovací části přístroje, opět se jím třepe asi 5 s a po opětném zasunutí konce aplikátoru s ventilem do spojovací části se vystříkne další dávka. Celý postup se opakuje ještě osmkrát, vždy po protřepání mezi jednotlivými dávkami. Po vystříknutí desáté dávky se počká asi 5 s a odsávací zařízení se vypne. Přístroj se potom rozebere.

Filtr a filtrační zařízení se promyjí vhodným rozpouštědlem a stanoví se obsah účinné složky v promývacím roztoku. Pak se vypočte množství účinné složky získané z filtračního zařízení po uvedení ventilu do činnosti a výsledky se vyjádří v procentech vztažených na dávku uvedenou v označení na obalu.

Postup pro inhalátory prášku

Do odlučovací komory se odměří 25 ml vhodného rozpouštědla tak, aby pokrylo kotouč ze slinutého skla.

Všechny součásti přístroje se spojí a ověří se, zdaje spodní část odlučovače částic umístěna na rovné horizontální, řádně upevněné podložce. Aniž by se zasunul inhalátor, připojí se k výpusti přístroje vhodné odsávací zařízení a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby na přívodu procházelo hrdlem (60 ± 5) litrů vzduchu/min.

Inhalátor se připraví k použití a pomocí vhodného spojovacího nástavce (adaptéru) se k přístroji připojí aplikátor. Potom se na 5 s zapne odsávací zařízení. Po vypnutí odsávání se inhalátor vyjme. Vystříkne se dalších devět dávek a přístroj se rozebere.

Filtrační zařízení se včetně filtru promyje vhodným rozpouštědlem a v roztoku se stanoví obsah účinné složky. Poté se vypočte množství účinné složky získané po vystříknutí z filtračního zařízení a výsledky se vyjádří v procentech vztažených na dávku účinné složky uvedenou v označení na obalu.

Přístroj C (vícestupňový kapalinový odlučovač)

Přístroj je vyobrazen na obr. 2.9.18-4, 2.9.18-5 a 2.9.18-6.

Přístroj se skládá ze skleněného vstupního hrdla (A), ze třech odlučovacích pater (1, 2 a 3) a z filtračního patra (4), které s nimi tvoří celek.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-4 Přístroj C pro aerodynamické stanovení jemných částic

[image omitted]

Obr. 2.9.18-5 Detail přístroje C

K odlučovacímu patru patří horní kovová přepážka (B), kterou prochází vstupní kovová trubice (C) s odlučovací deskou (D), skleněný válec (E) opatřený kontrolním okénkem (F), tvořící svislou stěnu patra, a vodorovná spodní kovová přepážka (G), kterou prostupuje trubice (H) spojující patro s nejbližším nižším patrem. Odlučovací deska (D) je zajištěna kovovým rámem (J) upevněným dvěma dráty k objímce (L) na přepadové trubce (C). Vodorovný povrch sběrné desky je kolmý k ose přepadové trubky. Sběrné desky mají soustředné uspořádání. Horní povrch odlučovací desky poněkud převyšuje okraj kovového rámu. Vybrání podél obvodu vodorovné příčky slouží ke správnému umístění skleněného válce. Skleněné válce jsou v přepážkách zajištěny těsněním (M) a dohromady jsou sepnuty šesti svorníky (N). Kontrolní okénka jsou uzavřena zátkami. Spodní strana nižší přepážky třetího patra má soustředný výstupek opatřený gumovým kroužkem, který utěsňuje okraj filtru zachycený v držáku filtru. Držák filtru (R) je konstruován jako miska se soustředným vybráním, v němž je zapuštěna perforovaná podpěra filtru (S). Soustava odlučovacích pater je sepnuta s držákem filtru pomocí dvou úchytných uzávěrů (T). Držák filtru je upraven pro filtry o průměru 7,6 mm. Podrobnosti a rozměry přístroje ukazují tabulky 2.9.18-2 a 2.9.18-3.

[image omitted]

Obr. 2.9.18-6 Detaily filtračního patra přístroje C (4. patro)

Rozměry v milimetrech

Postup pro rozprašovače

Do každého ze tří horních pater přístroje se odměří 20 ml vhodného rozpouštědla. Na patro č. 4 se položí vhodný filtr a přístroj se sestaví. Na konec vstupního hrdla se upevní vhodný nástavec (adaptér) do takové polohy, aby konec aplikátoru rozprašovače byl po zasunutí ve vodorovné poloze shodné s osou hrdla a rozprašovač byl v poloze odpovídající jeho použití. Výpust přístroje se spojí s vhodným odsávacím zařízením a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby vstupem do hrdla procházelo (60 ± 5) litrů vzduchu/min. Pak se průtok vzduchu vypne.

Nádržka vhodného rozprašovače se naplní tekutým přípravkem k inhalaci a rozprašovač se připraví k činnosti. Aplikátor rozprašovače se připojí ke spojovacímu nástavci (adaptéru) přístroje.

Deset sekund po zapnutí odsávacího zařízení se zapne rozprašovač. Za 60 s, není-li uvedeno jinak, se rozprašovač vypne a asi po 5 s se vypne průtok vzduchu přístrojem.

Čtvrté patro přístroje se rozebere, opatrně se vyjme filtr, vloží se do nádobky s rozpouštědlem a účinná složka se rozpouštědlem vyextrahuje. Pak se z přístroje vyjme vstupní hrdlo a spojovací část pro aplikátor, rovněž se vloží do nádobky s rozpouštědlem a účinná složka se opět vyextrahuje. Vnitřek trubičky vedoucí na první patro se propláchne rozpouštědlem, které je na prvním patře a které se pak nechá stéci na patro zpět. Účinná složka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a sběrných desek všech tří horních pater přístroje vždy do roztoku, který je na daném patře tak, že se přístroj naklání a otáčí, přičemž je třeba dbát na to, aby tekutina nepřetekla na jiné patro.

Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství účinné složky obsažené v každém z pěti objemů roztoku. Použitá metoda musí přitom umožnit provedení korekce na odpařené rozpouštědlo.

Vypočte se množství účinné složky zachycené na každém ze čtyř pater a ve vstupním hrdle a výsledky se vyjádří v procentech vztažených na celé množství. Lze též kombinovat výsledky získané z 3. a 4. patra a výsledky ze vstupního hrdla s výsledky 1. a 2. patra.

Tab. 2.9.18-2 Detaily přístroje C