Vyhláška, kterou se stanoví podrobnosti o registraci léčivých přípravků, jejich změnách, prodloužení, klasifikaci léčivých přípravků pro výdej, převodu registrace, vydávání povolení pro souběžný dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných programů s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku, včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku (registrační vyhláška o léčivých přípravcích)

Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno.

Výroba vakcín musí být, je-li to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro bakteriální a virové vakcíny musí být vlastnosti infekčního agens prokázány v inokulu. Pro živé vakcíny musí být dále prokázána stabilita vlastností infekčního agens v inokulu v oslabení; pokud to není prokázáno dostatečně, musí být vlastnosti v oslabení prokázány též ve stadiu výroby.

U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy musí být v souladu s ustanoveními části III této přílohy popsán a doložen původ a kritéria a postupy pro odběr, přepravu a skladování výchozího materiálu.

Musí být popsáno výrobní zařízení a vybavení.

• d) Předloží se zkoušky a kritéria přijatelnosti pro každý kritický krok, případně informace o jakosti a kontrole meziproduktů a validace procesu a/nebo hodnotící studie.

• e) Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, pokud další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno v oddíle věnovaném hodnocení virové bezpečnosti.

• f) Předloží se popis a vysvětlení významných změn provedených během vývoje ve výrobním procesu a/nebo v místě výroby léčivé látky.

• 3.2.1.3 Charakterizace léčivé látky

Předloží se údaje vyjasňující strukturu a další vlastnosti léčivé látky.

Předloží se potvrzení struktury léčivé látky založené na fyzikálně-chemických a/nebo imunochemických a/nebo biologických metodách, stejně jako informace o nečistotách.

• 3.2.1.4 Kontrola léčivé látky

Poskytnou se podrobné informace o specifikacích používaných při rutinní kontrole léčivé látky, odůvodnění volby těchto specifikací, analytické metody a jejich validace. Předloží se výsledky kontrol provedených na jednotlivých šaržích.

• 3.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály

Uvedou a podrobně se popíšou referenční standardy. Případně se použijí chemické a biologické materiály Evropského lékopisu.

• 3.2.1.6 Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření

Předloží se popis vnitřního obalu, systému či systémů jeho uzavření a jejich specifikace.

• 3.2.1.7 Stabilita léčivé látky

• a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.

• b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod.

• c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.

• 3.2.2 Konečný přípravek

• 3.2.2.1 Popis a složení konečného přípravku

Uvede se popis konečného přípravku a jeho složení. Tyto informace musí zahrnovat popis lékové formy a složení se všemi složkami konečného přípravku, jejich množství v jednotce a funkci složek pro

– léčivou látku či léčivé látky,

– pomocnou látku či pomocné látky bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně atd.,

– složky vnější vrstvy přípravků určených k vnitřnímu užití nebo jinému podání pacientovi (tvrdé tobolky, měkké tobolky, rektální tobolky, obalené tablety, potahované tablety atd.),

– tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.

„Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek přípravků, se rozumí

– v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopise jednoho z členských států, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,

– v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název (INN) doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud takový název neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název ani přesné vědecké označení, jsou popsány údaji o původu a způsobu získávání, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností,

– v případě barviv označení „E“ kódem podle zvláštního právního předpisu.^8)

Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivé látce či léčivých látkách konečných přípravků se vždy uvedou pro každou léčivou látku podle dané lékové formy hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce pro dávkování, nebo v jednotce hmotnosti či objemu.

Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo částí molekuly.

U přípravků obsahujících novou léčivou látku [§ 1 písm. g)] se vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech přípravků předkládaných v České republice k registraci po jejich registraci v některém členském státě musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno tak, jak bylo uvedeno v rámci takové registrace.

Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické účinnosti. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek, případně s využitím jednotek Evropského lékopisu.

• 3.2.2.2 Farmaceutický vývoj

Jde o informace o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit, že léková forma, složení, výrobní proces, vnitřní obal a systém jeho uzavření, mikrobiologické vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci k žádosti o registraci.

Studie popsané v této kapitole mohou být odlišné od rutinních kontrolních zkoušek prováděných podle specifikace. Musí být identifikovány a popsány kritické parametry složení a vlastnosti procesu, které mohou ovlivnit reprodukovatelnost šarží, účinky a jakost přípravku. Při případném uvedení doplňujících podpůrných údajů se provede odkaz na příslušné kapitoly modulu 4 (Zprávy o neklinických studiích) a modulu 5 (Zprávy o klinických studiích) dokumentace k žádosti o registraci.

• a) Doloží se kompatibilita léčivé látky s pomocnými látkami, stejně jako klíčové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivé látky, které mohou ovlivnit účinky konečného přípravku, nebo kompatibilita různých léčivých látek mezi sebou v případě kombinovaných přípravků.

• b) Doloží se volba pomocných látek, zejména ve vztahu k jejich funkci a koncentraci.

• c) Popíše se vývoj konečného přípravku s přihlédnutím k navrhované cestě podání a použití.

• d) Odůvodní se všechna nadsazení ve složení či složeních.

• e) Pokud jde o fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, uvede se a doloží každý parametr podstatný pro účinek konečného přípravku.

• f) Popíše se výběr a optimalizace výrobního procesu, stejně jako rozdíly mezi výrobním procesem či procesy použitými k výrobě pilotních klinických šarží a procesem použitým k výrobě navrženého konečného přípravku.

• g) Doloží se vhodnost vnitřního obalu a systému jeho uzavření použitého pro skladování, přepravu a používání konečného přípravku. Případně se vezmou v úvahu možné interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem.

• h) Ve vztahu k nesterilním a sterilním přípravkům musí být mikrobiologické vlastnosti lékové formy v souladu s Evropským lékopisem a musí být doloženy, jak tento lékopis předepisuje.

• i) Pro poskytnutí vhodných a doplňujících informací v označení na obalu musí být doložena kompatibilita konečného přípravku s rozpouštědlem či rozpouštědly k rekonstituci nebo s dávkovacím zařízením.

• 3.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku

• a) Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci (§ 24 odst. 5 písm. d) zákona) se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.

Pro tento účel musí obsahovat alespoň

• údaje o různých stupních výroby, včetně kontroly procesu a odpovídajících kritérií přijatelnosti, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,

• v případě kontinuální výroby všechny podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,

• experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek kritický,

• pro sterilní léčivé přípravky podrobnosti o používaných procesech sterilizace a/nebo aseptických postupech,

• podrobné složení šarže, včetně nadsazení.

Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.

• b) Údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění konzistence výrobního procesu.

Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytickou metodu pro zkoušení konečného přípravku, která nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, pokud podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).

Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je přípravek v podstatě definován svým způsobem výroby.

• c) Předloží se popis, dokumentace a výsledky validačních studií pro kritické kroky nebo kritická stanovení obsahu používaná ve výrobním procesu.

• 3.2.2.4 Kontrola pomocných látek

• a) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě pomocné látky či pomocných látek s vyznačením, ve kterém stádiu výrobního procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití. Barvivo musí v každém případě splňovat požadavky zvláštních právních předpisů.^9)

• b) Pro každou pomocnou látku se podrobně uvedou specifikace a jejich odůvodnění. Analytické metody musí být popsány a řádně validovány.

• c) Zvláštní pozornost musí být věnována pomocným látkám lidského nebo zvířecího původu.

S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat i pro pomocné látky, že přípravek je vyroben v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.

Soulad s výše uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií pro přenosné zvířecí spongiformní encefalopatie Evropského lékopisu nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.

• d) Nová pomocná látka:

Pro pomocnou látku či pomocné látky použité poprvé v přípravku nebo novou cestou podání musí být předloženy úplné údaje o výrobě, charakterizaci a kontrolách s křížovými odkazy na podpůrné údaje o bezpečnosti, jak neklinické, tak klinické, podle formátu výše popsaného pro léčivou látku.

Předloží se dokument obsahující podrobné chemické, farmaceutické a biologické informace ve stejné struktuře jako dokument týkající se léčivé látky (3.2.1.).

Informace o nové pomocné látce může být předložena jako samostatný dokument ve formátu sledujícím předcházející odstavce. Pokud žadatel není totožný s výrobcem nové pomocné látky, uvedený samostatný dokument musí být žadateli k dispozici pro předložení ústavu.

Doplňující informace o studiích toxicity s novou pomocnou látkou se předloží v modulu 4 dokumentace.

Klinické studie se předloží v modulu 5.

• 3.2.2.5 Kontrola konečného přípravku

Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství materiálu a prošly stejnou řadou výrobních a/nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.

Pokud pro to není dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku překročit v okamžiku vyrobení ±5 %.

Předloží se podrobné informace o specifikacích (pro propuštění a během doby použitelnosti), odůvodnění jejich volby, metodách analýzy a jejich validaci.

• 3.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály

Uvedou se a podrobně popíšou referenční standardy použité pro zkoušení konečného přípravku, pokud již nebyly uvedeny v oddíle týkajícím se léčivé látky.

• 3.2.2.7 Vnitřní obal konečného přípravku a systém jeho uzavření

Předloží se popis vnitřního obalu a systému či systémů jeho uzavření, včetně totožnosti všech materiálů vnitřního obalu a jejich specifikací. Specifikace musí obsahovat popis a identifikaci. Případně se předloží metody, které nejsou uvedeny v lékopise, včetně validace.

Pro materiály vnějšího obalu, který nemá žádnou funkci, se předloží jen stručný popis. Pro materiály vnějšího obalu, který má funkci, se předloží doplňující informace.

• 3.2.2.8 Stabilita konečného přípravku

• a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.

• b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod; v případě vakcín se případně předloží informace o kumulativní stabilitě.

• c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.

• 1. MODUL 4: NEKLINICKÉ ZPRÁVY

• 4.1 Formát a úprava

Modul 4 má tuto obecnou strukturu:

– obsah

– zprávy o studiích

– farmakologie

– primární farmakodynamika

– sekundární farmakodynamika

– farmakologie vztahující se k bezpečnosti

– farmakodynamické interakce

– farmakokinetika

– analytické metody a zprávy o validaci

– absorpce

– distribuce

– metabolismus

– vylučování

– farmakokinetické interakce (neklinické)

– jiné farmakokinetické studie

– toxikologie

– toxicita po jednorázovém podání

– toxicita po opakovaném podání

– genotoxicita

– in vitro

– in vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických hodnocení)

– karcinogenita

– dlouhodobé studie

– krátkodobé nebo střednědobé studie

– jiné studie

– reprodukční a vývojová toxicita

– fertilita a časný embryonální vývoj

– embryonální/fetální vývoj

– prenatální a postnatální vývoj

– studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/neboje potomstvo dále hodnoceno

– místní snášenlivost

– jiné studie toxicity

– antigenicita

– imunotoxicita

– mechanistické studie

– závislost

– metabolity

– nečistoty

– jiné

– odkazy na literaturu

• 4.2 Obsah: základní zásady a požadavky

Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.

(1) Farmakologické a toxikologické zkoušky musí ukázat

– možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí; tyto účinky by měly být hodnoceny ve vztahu k příslušnému patologickému stavu;

– farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. Všechny výsledky musí být věrohodné a obecně použitelné. Kdykoliv je to vhodné, použijí se matematické a statistické postupy při navrhování experimentálních metod a při hodnocení výsledků.

Kromě toho je nezbytné, aby byla klinickým lékařům poskytnuta informace o léčebném a toxickém potenciálu přípravku.

(2) Pro biologické léčivé přípravky, jako jsou imunologické léčivé přípravky a přípravky pocházející z lidské krve nebo plazmy, může být potřebné přizpůsobit požadavky tohoto modulu jednotlivým přípravkům; provedený program zkoušení žadatel zdůvodní. Při vytváření programu zkoušení se vezmou v úvahu následující požadavky:

– všechny zkoušky vyžadující opakované podání přípravku musí být navrženy s ohledem na možné vyvolání tvorby protilátek a interferenci s nimi,

– musí se zvážit hodnocení reprodukční funkce, embryonální/fetální a perinatální toxicity, mutagenního potenciálu a karcinogenního potenciálu. Jde-li o důsledky působení jiných složek než léčivých látek, může jejich validované odstranění nahradit příslušnou studií.

(3) Musí být hodnoceny toxikologické a farmakokinetické vlastnosti pomocné látky, která je poprvé použita ve farmaceutické oblasti.

(4) Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho skladování, musí být vyhodnoceny toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.

• 4.2.1 Farmakologie

Farmakologické studie sledují dva odlišné směry přístupu.

• 1. Musí být dostatečně prostudovány a popsány účinky týkající se navrženého léčebného použití. Pokud je to možné, použijí se uznávané a validované testy, jak in vivo, tak in vitro. Nové experimentální techniky musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat. Výsledky se vyjádří kvantitativně, např. za použití křivek dávka-účinek, čas-účinek atd. Kdykoliv je to možné, uvede se srovnání s údaji týkajícími se látky nebo látek s podobným léčebným účinkem.

• 1. Žadatel prostuduje možné nežádoucí farmakodynamické účinky látky na fyziologické funkce. Tato vyšetření se provedou při expozicích odpovídajících předpokládanému léčebnému rozsahu a vyšších. Experimentální techniky, pokud nejde o standardní postupy, musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející musí ověřit jejich platnost. Musí se vyšetřit jakékoliv podezření na změnu odezvy po opakovaném podání.

V případě farmakodynamických interakcí přípravku mohou být důvodem pro zkoušky kombinací léčivých látek buď farmakologické předpoklady, nebo údaje o léčebném účinku. V případě farmakologických předpokladů musí farmakodynamická studie prokázat ty interakce, které mohou vést k tomu, že kombinace má význam v léčebném použití. V případě údajů o léčebném účinku, pokud se vědecké zdůvodnění kombinace opírá o klinické hodnocení, musí zkoušky objasnit, zda očekávané účinky kombinace mohou být prokázány u zvířat, a musí být hodnocena alespoň významnost jakýchkoliv vedlejších účinků.

• 4.2.2 Farmakokinetika

Farmakokinetikou se rozumí studie osudu léčivé látky a jejích metabolitů v organismu a zahrnuje studie absorpce, distribuce, metabolismu (biotransformace) a vylučování léčivé látky a jejích metabolitů.

Studie těchto různých fází se provede zejména pomocí fyzikálních, chemických nebo případně biologických metod a sledováním farmakodynamického působení samotné látky.

Informace o distribuci a eliminaci jsou nezbytné ve všech případech, ve kterých jsou takové údaje nepostradatelné pro stanovení dávkování u lidí, a v případě chemoterapeutických látek (antibiotik atd.) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než jejich farmakodynamických účincích (např. četná diagnostika apod.).

In vitro studie mohou být také s výhodou provedeny s využitím lidského materiálu pro srovnání se zvířecím (vazba na bílkoviny, metabolismus, interakce mezi léky).

Farmakokinetické prostudování všech farmakologicky účinných látek je nezbytné. V případě nových kombinací známých látek, které byly prostudovány v souladu s ustanoveními této vyhlášky, nemusí být farmakokinetické studie vyžadovány, pokud zkoušky toxicity a klinické hodnocení odůvodní jejich vynechání.

Farmakokinetický program musí být navržen tak, aby umožnil srovnání a extrapolaci mezi použitými zvířecími modely a člověkem.

• 4.2.3 Toxikologie

• a) Toxicita po jednorázovém podání

Zkouškou toxicity po jednorázovém podání se rozumí kvalitativní a kvantitativní studie toxických reakcí, které mohou být důsledkem jednorázového podání léčivé látky nebo látek obsažených v přípravku, a to v poměru a fyzikálně-chemickém stavu, v jakém jsou přítomny ve skutečném přípravku. Zkouška toxicity po jednorázovém podání musí být provedena v souladu s příslušnými pokyny zveřejněnými agenturou.

• b) Toxicita po opakovaném podání

Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení jakýchkoliv fyziologických a/nebo anatomicko-patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.

Zpravidla se provádějí dvě zkoušky: jedna krátkodobá, trvající dva až čtyři týdny, druhá dlouhodobá. Trvání dlouhodobé zkoušky závisí na podmínkách klinického použití. Účelem této zkoušky je popsat potenciální nežádoucí účinky, jimž by měla být věnována pozornost při klinických studiích. Trvání zkoušky je stanoveno v příslušných pokynech zveřejněných agenturou.

• c) Genotoxicita

Účelem studie mutagenního a klastogenního potenciálu je odhalit změny, které může látka způsobit v genetickém materiálu jedinců nebo buněk. Mutagenní látky mohou představovat ohrožení zdraví způsobené tím, že vystavení mutagenu přináší riziko vyvolání mutací zárodečných buněk s možností dědičných onemocnění a riziko somatických mutací, včetně takových, které vedou k rakovině. Tyto studie jsou povinné pro jakoukoliv novou látku.

• d) Karcinogenita

Zpravidla jsou vyžadovány zkoušky k odhalení karcinogenních účinků:

• 1. Tyto studie se provádějí u každého přípravku, u něhož se očekává klinické používání po delší období pacientova života, buď kontinuálně nebo opakovaně s přestávkami.

• 1. Tyto studie jsou doporučené u některých přípravků, pokud existuje pochybnost o jejich karcinogenním potenciálu, např. na základě přípravku téže skupiny nebo podobné struktury jako u přípravku se známými karcinogenními účinky nebo na základě důkazu ze studií toxicity po opakovaném podání.

• 1. Studie s nesporně genotoxickými sloučeninami nejsou nutné, protože o těchto sloučeninách se předpokládá, že se jedná u všech živočišných druhů o karcinogeny, které znamenají ohrožení pro člověka. Pokud je takový přípravek určen k chronickému podávání člověku, může být potřebná chronická studie, aby byly detekovány časné tumorigenní účinky.

• e) Reprodukční a vývojová toxicita

Prostudování možného poškození samčí nebo samičí reprodukční funkce, stejně jako škodlivých účinků na potomstvo se musí provést vhodnými zkouškami. Tyto zkoušky zahrnují studie účinku na reprodukční funkci dospělých samců nebo samic, studie toxických a teratogenních účinků ve všech stádiích vývoje od početí po pohlavní zralost, stejně jako latentních účinků, byl-li hodnocený přípravek podáván březí samici. Vynechání těchto zkoušek musí být dostatečně odůvodněno. V závislosti na předpokládaném použití přípravku mohou být potřebné doplňující studie zaměřené na vývoj, v nichž je přípravek podáván potomkům.

Studie embryonální/fetální toxicity se zpravidla provádějí na dvou druzích savců, z nichž by jeden neměl být hlodavec. Peri- a postnatální studie se provedou alespoň na jednom druhu. Pokud je známo, že metabolismus přípravku je u určitého druhu podobný jako u člověka, je žádoucí zařadit tento druh. Je také žádoucí, aby jeden z druhů byl stejný jako ve studiích toxicity po opakovaném podání. Při stanovování plánu studie se vezme v úvahu stav vědeckého poznání v době předložení žádosti.

• f) Místní snášenlivost

Účelem studií místní snášenlivosti je zjistit, zda jsou přípravky (jak léčivé, tak pomocné látky) snášeny na místech těla, která mohou přijít do styku s přípravkem v důsledku jeho podání při klinickém použití. Strategie zkoušení musí být taková, aby jakékoliv mechanické účinky podání nebo čistě fyzikálně-chemické působení přípravku mohly být odlišeny od toxických a farmakodynamických účinků.

Zkoušení místní snášenlivosti se provádí s přípravkem vyvinutým pro humánní použití, přičemž u kontrolní skupiny či skupin se použije vehikulum a/nebo pomocné látky. Je-li to potřebné, zahrnou se pozitivní kontroly za použití referenčních látek.

Plán zkoušek místní snášenlivosti (výběr druhu, trvání, četnost a cesta podání, dávky) závisí na problému, který má být prostudován, a na navržených podmínkách podání v klinickém použití. Pokud je to potřebné, vyhodnotí se reverzibilita místních poškození.

Studie na zvířatech mohou být nahrazeny validovanými in vitro zkouškami za předpokladu, že výsledky zkoušek jsou srovnatelné kvality a využitelnosti pro účel hodnocení bezpečnosti.

U chemických látek používaných na kůži či sliznice (např. dermálně, rektálně, vaginálně) se vyhodnotí sensibilizační potenciál alespoň u jednoho ze současně dostupných testovacích systémů (test na morčatech nebo test na místních lymfatických uzlinách).

• 1. MODUL 5: ZPRÁVY O KLINICKÝCH STUDIÍCH

• 5.1 Formát a úprava

Modul 5 má tuto obecnou strukturu:

– obsah zpráv o klinických studiích

– tabulkový výčet klinických studií

– zprávy o klinických studiích

– zprávy o biofarmaceutických studiích

– zprávy o studiích biologické dostupnosti

– zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence

– zprávy o studiích korelace in vitro - in vivo

– zprávy o bioanalytických a analytických metodách

– zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů

– zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny

– zprávy o studiích jaterního metabolismu a studiích interakcí

– zprávy o studiích využívajících jiných lidských biomateriálů

– zprávy o farmakokinetických studiích u lidí

– zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů

– zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u pacientů

– zprávy o studiích vlivu vnitřních faktorů na farmakokinetiku

– zprávy o studiích vlivu vnějších faktorů na farmakokinetiku

– zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci

– zprávy o farmakodynamických studiích u lidí

– zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/farmakodymaniky u zdravých subjektů

– zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/farmakodymaniky u pacientů

– zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti

– zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace

– zprávy o nekontrolovaných klinických studiích

– zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie, včetně jakýchkoliv formálně integrovaných analýz, meta-analýz a překlenovacích analýz

– jiné zprávy o studiích

– zprávy o poregistrační zkušenosti

– odkazy na literaturu

• 5.2 Obsah: základní zásady a požadavky

Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:

• a) Klinické údaje, které se předkládají podle § 24 zákona, musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska o tom, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Základním požadavkem je předložení výsledků všech klinických hodnocení, jak příznivých, tak nepříznivých.

• b) Klinickým hodnocením musí vždy předcházet dostatečné farmakologické a toxikologické zkoušky provedené na zvířatech v souladu s požadavky modulu 4 této přílohy. Klinická hodnocení se provádí v souladu s ustanoveními zákona a jeho prováděcích předpisů, která zajistí, že zkoušející se seznámí se závěry vyplývajícími z farmakologických a toxikologických studií, žadatel poskytne zkoušejícímu alespoň soubor informací pro zkoušejícího, který obsahuje všechny důležité informace známé před zahájením klinického hodnocení, včetně chemických, farmaceutických a biologických údajů, toxikologických, farmakokinetických a farmakodynamických údajů u zvířat a výsledků dřívějších klinických hodnocení s dostatečnými údaji pro odůvodnění povahy, rozsahu a trvání navrženého hodnocení, přičemž úplné farmakologické a toxikologické zprávy poskytne na vyžádání. Pro materiály lidského nebo zvířecího původu se využijí všechny dostupné prostředky k zajištění bezpečnosti s ohledem na přenos infekčních agens před zahájením hodnocení.

• c) Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby základní dokumenty ke klinickému hodnocení (včetně formulářů záznamů subjektů hodnocení) kromě lékařské dokumentace subjektů hodnocení byly uchovávány vlastníky údajů

– po dobu nejméně 15 let po dokončení nebo přerušení hodnocení,

– nebo po dobu nejméně 2 let po udělení poslední registrace ve Společenství, pokud nejsou předloženy nebo není záměrem předložit žádné další žádosti o registraci ve Společenství,

– nebo po dobu nejméně 2 let po formálním přerušení klinického vývoje hodnoceného přípravku.

Lékařská dokumentace subjektů hodnocení se uchovává v souladu s právními předpisy, a to po nejdelší dobu požadovanou vnitřními předpisy zdravotnického zařízení. Dokumentace však může být uchovávána i po delší dobu, jestliže to stanoví dohoda se zadavatelem či je to vyžadováno příslušnými orgány členského státu Společenství. Zadavatel je odpovědný za informování zdravotnického zařízení o tom, že dokumentace klinického hodnocení již nemusí být dále uchovávána.

Zadavatel nebo jiný vlastník údajů uchovává veškerou další dokumentaci týkající se hodnocení do té doby, dokud je přípravek registrován. Tato dokumentace zahrnuje: protokol včetně zdůvodnění, cílů, statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je hodnocení prováděno a řízeno, a podrobností o hodnoceném přípravku, referenčním přípravku a/nebo použitém placebu; standardní operační postupy; veškerá písemná stanoviska k protokolu a postupům; soubor informací pro zkoušejícího; formuláře záznamů každého subjektu hodnocení; závěrečnou zprávu; osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici. Závěrečnou zprávu uchovává zadavatel nebo následný vlastník po dobu pěti let po skončení platnosti registrace přípravku.

Navíc pro hodnocení prováděná ve Společenství, držitel rozhodnutí o registraci musí učinit doplňující opatření pro archivaci dokumentace v souladu s ustanoveními zákona, jeho prováděcích předpisů a pokyny ústavu, Komise a agentury. Jakákoliv změna vlastnictví údajů musí být doložena. Všechny údaje a dokumenty musí být zpřístupněny na žádost ústavu.

• d) Údaje o každém klinickém hodnocení, uvedené v následujících dokumentech, musí být natolik podrobné, aby umožnily vytvoření objektivního úsudku. Jde o tyto dokumenty:

– protokol včetně odůvodnění, cílů a statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je prováděno a řízeno, a podrobností o použitém hodnoceném přípravku,

– osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici,

– seznam zkoušejících, přičemž u každého z nich musí být uvedeno jeho jméno, adresa, pracovní zařazení, kvalifikace a zastávané povinnosti při provádění klinického hodnocení, místo, kde bylo hodnocení provedeno, a souhrn informací o každém jednotlivém pacientovi, včetně formulářů záznamů každého subjektu hodnocení,

– závěrečná zpráva podepsaná zkoušejícím a u multicentrických hodnocení všemi zkoušejícími nebo hlavním zkoušejícím.

• e) Výše uvedené údaje o klinických hodnoceních se předloží ústavu. Po dohodě s ústavem však žadatel může část těchto informací vynechat. Úplná dokumentace se předloží neprodleně na vyžádání.

Zkoušející vyjádří ve svých závěrech k experimentálním výsledkům stanovisko k bezpečnosti přípravku za běžných podmínek použití, jeho snášenlivosti, účinnosti a jakékoliv účelné informace týkající se indikací, kontraindikací, dávkování a průměrného trvání léčby, stejně jako jakýchkoliv zvláštních opatření, která mají být přijata při léčbě, a klinických příznacích předávkování. Při sdělování výsledků multicentrické studie vyjádří hlavní zkoušející jménem všech zúčastněných pracovišť ve svých závěrech stanovisko k bezpečnosti a účinnosti hodnoceného přípravku.

• f) Klinická pozorování se shrnou pro každé hodnocení a uvede se

• 1. počet a pohlaví léčených subjektů,

• 1. výběr a věkové složení skupin hodnocených pacientů a srovnávací testy,

• 1. počet pacientů vyřazených předčasně z hodnocení a důvody pro takové vyřazení,

• 1. pokud byla kontrolovaná hodnocení provedena za výše uvedených podmínek, údaje o tom, zda kontrolní skupina

– nebyla vůbec léčena,

– dostávala placebo,

– dostávala jiný přípravek se známým účinkem,

– byla léčena jiným způsobem než pomocí přípravků,

• 1. četnost pozorovaných nežádoucích účinků,

• 1. podrobnosti o pacientech, kteří mohou být vystaveni zvýšenému riziku, např. starší lidé, děti, ženy během těhotenství či menstruace nebo pacienti, jejichž fyziologický či patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost,

• 1. parametry nebo kritéria hodnocení účinnosti a výsledky vztažené k těmto parametrům,

• 1. statistické hodnocení výsledků, pokud je vyžadováno plánem hodnocení, včetně variability.

• g) Zkoušející dále vždy uvede svá pozorování o

• 1. jakýchkoli příznacích návyku, závislosti nebo obtížného odvykání pacientů přípravku,

• 1. jakýchkoli pozorovaných interakcích s jinými současně podávanými přípravky,

• 1. kritériích, na jejichž základě se vyloučí určití pacienti z hodnocení,

• 1. všech úmrtích, která nastala během hodnocení nebo v období následného sledování.

• h) Údaje o nové kombinaci léčivých látek musí být totožné s těmi, které jsou požadovány pro nové přípravky, a musí prokázat bezpečnost a účinnost kombinace.

• i) Úplné nebo částečné vynechání údajů musí být vysvětleno. Pokud se v průběhu hodnocení vyskytnou neočekávané výsledky, musí být provedeny a vyhodnoceny další předklinické toxikologické a farmakologické zkoušky.

• j) Jestliže je přípravek určen pro dlouhodobé podávání, předloží se údaje o jakékoliv změně farmakologického účinku po opakovaném podání a také se stanoví dlouhodobé dávkování.

• 5.2.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích

Předloží se zprávy o studiích biologické dostupnosti, zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence, zprávy o studiích korelace in vivo - in vitro a bioanalytické a analytické metody.

Navíc se provede hodnocení biologické dostupnosti, pokud je nezbytné prokázat bioekvivalenci pro přípravky uvedené v § 24 odst. 6 a 7 zákona.

• 5.2.2 Zprávy o studiích farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů

Pro účely této přílohy se lidskými biomateriály rozumí všechny bílkoviny, buňky, tkáně a příbuzné materiály pocházející z lidských zdrojů, které se použijí in vitro nebo ex vivo k hodnocení farmakokinetických vlastností léčivé látky. Předloží se zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny, studiích jaterního metabolismu a interakcí léčivé látky a studiích využívajících jiných lidských biomateriálů.

• 5.2.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí

• a) Musí být popsány následující farmakokinetické charakteristiky:

– absorpce (rychlost a rozsah),

– distribuce,

– metabolismus,

– vylučování.

Musí být popsány klinicky významné charakteristiky, včetně důsledků údajů o kinetice pro schémata dávkování zejména u rizikových pacientů, a rozdíly mezi člověkem a zvířecími druhy použitými v předklinických studiích.

Kromě standardních farmakokinetických studií s mnohonásobnými vzorky se mohou otázkami vlivu vnitřních a vnějších faktorů na variabilitu vztahu mezi dávkou a farmakokinetickou odezvou zabývat také analýzy farmakokinetiky v populaci založené na malém počtu vzorků získaných z klinických studií. Předloží se zprávy o studiích farmakokinetiky a počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů a u pacientů, zprávy o studiích farmakokinetiky k hodnocení vlivu vnitřních a vnějších faktorů a zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci.

• b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakokinetické interakce mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo látkami.

• 5.2.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí

• a) Prokáže se farmakodynamický účinek vztažený k účinnosti, včetně

– vztahu dávky a odpovědi a jeho časového průběhu,

– zdůvodnění dávkování a podmínek podávání,

– způsobu účinku, pokud je to možné.

Popíše se farmakodynamické působení, které se nevztahuje k účinnosti. Prokázání farmakodynamických účinků u lidí není samo o sobě dostačující ke zdůvodnění závěrů vztahujících se k jakémukoli potenciálnímu léčebnému účinku.

• b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakodynamické interakce mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo léčivými látkami.

• 5.2.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti

• 5.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace

Obecně se klinická hodnocení provádí jako „kontrolovaná klinická hodnocení“ a pokud možno randomizovaně a případně proti placebu a proti zavedenému přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou; jakékoliv jiné uspořádání musí být zdůvodněno. Kontrolní léčba se při hodnocení bude lišit případ od případu a bude též záviset na etických úvahách a terapeutické oblasti; v některých případech může být vhodnější porovnávat účinnost nového přípravku s účinností zavedeného přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou spíše než s účinkem placeba.

– Pokud je to možné, a zejména při hodnoceních, při kterých nemůže být účinek přípravku objektivně měřen, musí být podniknuty kroky k vyloučení zkreslení, včetně využití postupů randomizace a zaslepení.

– Protokol hodnocení musí obsahovat důkladný popis použitých statistických metod, počet pacientů a důvody pro jejich zařazení (včetně výpočtů vypovídací síly hodnocení), hladinu významnosti, která má být použita, a popis statistické jednotky. Musí být doložena opatření přijatá k vyloučení zkreslení, zejména způsoby randomizace. Zahrnutí velkého počtu subjektů do hodnocení nesmí být považováno za dostatečnou náhradu řádně kontrolovaného hodnocení.

Údaje o bezpečnosti se přezkoumají s přihlédnutím k pokynům zveřejněným Komisí, se zvláštním zřetelem k příhodám, které vyústí do změn dávky nebo potřeby současného podávání dalších přípravků, k závažným nežádoucím příhodám, k příhodám vedoucím k vyloučení subjektu a smrti. Musí být identifikováni všichni pacienti nebo skupiny pacientů, kterým hrozí vyšší riziko, a zvláštní pozornost musí být věnována potenciálně zranitelným pacientům, např. dětem, těhotným ženám, slabým starším lidem, lidem s významnými anomáliemi metabolismu nebo vylučování, kteří mohou být přítomni v malých počtech. Popíše se dopad hodnocení bezpečnosti na možná použití přípravku.

• 5.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích

Předloží se uvedené zprávy.

• 5.2.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti

Pokud je již přípravek registrován ve třetích zemích, uvedou se informace týkající se nežádoucích účinků daného přípravku v těchto zemích a přípravků obsahujících stejnou léčivou látku či léčivé látky, pokud možno ve vztahu k výši spotřeby.

• 5.2.7 Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech

Pokud se podle příslušných pokynů agentury předkládají formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech, předloží se ve stejném pořadí jako zprávy o klinických studiích a označené identifikátorem studie.

ČÁST II

SPECIFICKÉ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE A POŽADAVKY

Některé přípravky vykazují natolik specifické vlastnosti, že je třeba veškeré požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v části I této přílohy přizpůsobit. V těchto zvláštních situacích musí žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou formu dokumentace.

• 1. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ

Pro přípravky, jejichž léčivá látka či léčivé látky mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona se použijí tato zvláštní pravidla. Žadatel předloží moduly 1, 2 a 3 popsané v části I této přílohy. V modulech 4 a 5 se doloží neklinické a klinické vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií. Dobře zavedené léčebné použití se doloží následujícími specifickými pravidly:

• a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání „dobře zavedeného léčebného použití“ složek přípravků, jsou:

– doba, po kterou je látka používána,

– kvantitativní aspekty používání látky,

– stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a

– soulad vědeckých hodnocení.

Pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití různých látek mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití složky přípravku nesmí být kratší než 10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky jako přípravku ve Společenství;

• b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled příslušné literatury, přičemž se přihlédne ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předkládá se veškerá dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem na ustanovení o dobře zavedeném léčebném použití je zejména nutné vysvětlit, že jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou sloužit „bibliografické odkazy“ na jiné zdroje důkazů (studie po uvedení na trh, epidemiologické studie atd.) a nikoliv jen údaje ze zkoušek a hodnocení, pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno použití těchto zdrojů informací;

• c) zvláštní pozornost musí být věnována jakýmkoliv chybějícím informacím a musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti a/nebo účinnosti, přestože některé studie chybí;

• d) v neklinickém a klinickém přehledu musí být vysvětlena relevance všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Musí být rozhodnuto, zda může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace i přes existující rozdíly;

• e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují stejné složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást zvláštní důraz.

• 1. V ZÁSADĚ PODOBNÉ PŘÍPRAVKY

• a) Žádosti založené na § 24 odst. 6 písm. a) zákona musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy za předpokladu, že žadatel obdržel souhlas k odkazu na obsah modulů 4 a 5 od držitele původní registrace.

• b) Žádosti založené na § 24 odst. 6 písm. c) zákona (tzv. generika) musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy společně s údaji prokazujícími biologickou dostupnost a bioekvivalenci s původním přípravkem za předpokladu, že původní přípravek není biologickým léčivým přípravkem (bod 4).

U těchto přípravků jsou neklinické a klinické přehledy a souhrny zejména zaměřeny na tyto prvky:

– opodstatnění zásadní podobnosti,

– souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či léčivých látek, stejně jako konečného přípravku (a případně příslušných rozkladných produktů vznikajících během skladování), jak je navrženo pro přípravek určený na trh, společně s hodnocením těchto nečistot,

– hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč nebyly studie provedeny s ohledem na pokyn „Hodnocení biologické dostupnosti a bioekvivalence“,

– aktualizovaný seznam zveřejněné literatury týkající se látky a předložené žádosti. Pro tento účel je přijatelný odkaz na články publikované v časopisech s odborným posouzením,

– každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo odvoditelné z vlastností původního přípravku a/nebo jeho terapeutické skupiny, by mělo být probráno v neklinických a klinických přehledech a souhrnech a doloženo zveřejněnou literaturou a/nebo doplňujícími studiemi,

– případně by měl žadatel k prokázání zásadní podobnosti předložit doplňující údaje dokládající ekvivalenci vlastností různých solí, esterů nebo derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti.

• 1. DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE POŽADOVANÉ VE SPECIFICKÝCH SITUACÍCH

Pokud léčivá látka v zásadě podobného přípravku obsahuje stejnou terapeuticky účinnou složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem, musí být doloženo, že u složky nedochází k takové změně farmakokinetiky, farmakodynamiky a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost. Pokud ke změně profilu bezpečnost/účinnost dochází, považuje se toto spojení za novou léčivou látku.

Pokud je v zásadě podobný přípravek určen pro odlišné léčebné použití než původní registrovaný přípravek nebo je předložen v odlišné lékové formě nebo má být podáván odlišnou cestou, v odlišných dávkách či s odlišným dávkováním, musí být předloženy výsledky odpovídajících toxikologických a farmakologických zkoušek a/nebo klinických hodnocení.

• 1. PODOBNÉ BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Pokud údaje požadované podle ustanovení § 24 odst. 6 písm. c) zákona neumožňují důkaz podobné povahy dvou biologických léčivých přípravků, musí být předloženy doplňující údaje, zejména toxikologický a klinický profil.

Pokud žadatel předloží po uplynutí období ochrany údajů k registraci biologický léčivý přípravek, jak je definovaný v části I bodě 3.2 této přílohy, s odkazem na původní přípravek registrovaný ve Společenství, použije se tento postup:

– údaje, které mají být předloženy nesmí být omezeny na moduly 1, 2 a 3 (farmaceutické, chemické a biologické údaje), doplněné údaji o bioekvivalenci a biologické dostupnosti.

Druh a množství doplňujících údajů (tj. toxikologických a dalších neklinických a vhodných klinických údajů) se stanoví případ od případu podle příslušných vědeckých pokynů,

– kvůli rozmanitosti biologických léčivých přípravků musí být ústavem definována potřeba určitých studií, které jsou předpokládány v modulech 4 a 5, s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem každého jednotlivého přípravku.

Obecné postupy, které se mají použít, jsou předmětem pokynu zveřejněného agenturou, který zohledňuje vlastnosti daných biologických léčivých přípravků. V případě, že původní registrovaný přípravek má více než jednu indikaci, musí být účinnost a bezpečnost přípravku, deklarovaného jako podobný, odůvodněna nebo případně prokázána odděleně pro každou deklarovanou indikaci.

• 1. PŘÍPRAVKY S FIXNÍ KOMBINACÍ

Žádosti založené na § 24 odst. 8 zákona se týkají nových přípravků, které sestávají alespoň ze dvou léčivých látek, jež nebyly dříve registrovány jako přípravek s fixní kombinací.

Při takových žádostech se předloží úplná dokumentace (moduly 1 až 5) pro přípravek s fixní kombinací. V případě potřeby se předloží informace o místech výroby a hodnocení bezpečnosti vzhledem k cizím agens.

• 1. DOKUMENTACE PŘEDKLÁDANÁ S ŽÁDOSTMI ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Pokud v souladu s ustanovením § 26 odst. 6 písmeno a) zákona žadatel prokáže, že není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných podmínek použití, protože

– indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují tak zřídka, že nelze od žadatele oprávněně očekávat, že poskytne úplný důkaz, nebo

– za současného stavu vědeckého poznání nemohou být úplné informace poskytnuty, nebo

– shromažďování takových informací by bylo v rozporu s obecně přijatými zásadami lékařské etiky,

může být registrace udělena s určitými specifickými podmínkami.

Tyto podmínky mohou zahrnovat následující:

– žadatel ukončí ve lhůtě určené ústavem vymezený program studií, jehož výsledky vytvoří základ pro přehodnocení profilu prospěšnost/riziko,

– daný přípravek smí být vydáván pouze na lékařský předpis a může být v určitých případech podáván jen za přísného lékařského dozoru, případně v nemocnici, a u radiofarmak k tomu oprávněnou osobou,

– příbalová informace a jakékoliv lékařské informace upozorní praktického lékaře na skutečnost, že údaje dostupné pro daný přípravek jsou zatím v určitých vymezených ohledech nedostatečné.

• 1. KOMBINOVANÉ ŽÁDOSTI O REGISTRACI

Kombinovanými žádostmi o registraci se rozumí žádosti o registraci předkládané s dokumentací, jejíž modul 4 a/nebo 5 sestává z kombinace zpráv o omezených neklinických a/nebo klinických studiích provedených žadatelem a z bibliografických odkazů. Všechny ostatní moduly jsou v souladu se strukturou popsanou v části I této přílohy. Vhodnost formátu dokumentace posoudí v jednotlivých případech ústav.

ČÁST III

ZVLÁŠTNÍ PŘÍPRAVKY

V této části jsou stanoveny specifické požadavky ve vztahu k povaze určitých přípravků.

• 1. BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

• 1.1 Přípravky pocházející z plazmy

U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy mohou být odchylně od ustanovení modulu 3 požadavky na dokumentaci k výchozím materiálům získaným z lidské krve či plazmy uvedené v „Informacích týkajících se výchozích materiálů a surovin“ nahrazeny základním dokumentem o plazmě (plasma master file), který má vystaven certifikát podle této části.

• a) Zásady

Pro účely této přílohy:

– základním dokumentem o plazmě se rozumí samostatný dokument oddělený od registrační dokumentace, který poskytuje veškeré podrobné informace o vlastnostech veškeré lidské plazmy použité jako výchozí materiál a/nebo surovina pro výrobu subfrakcí či mezioperačních frakcí, složek pomocných látek a léčivé látky či léčivých látek, které jsou součástí léčivých přípravků nebo zdravotnických prostředků;

– každé zařízení pro frakcionaci/zpracování lidské plazmy připraví a udržuje aktualizovaný soubor příslušných podrobných informací uvedených v základním dokumentu o plazmě;

– základní dokument o plazmě předloží žadatel o registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci agentuře nebo ústavu. Není-li žadatel o registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci totožný s držitelem základního dokumentu o plazmě, zajistí, aby mu byl základní dokument o plazmě zpřístupněn za účelem předložení ústavu. V případech podle druhé odrážky písmene c), nejde-li o specifický případ podle poslední odrážky téhož písmene, ústav vyčká s rozhodnutím o žádosti, až agentura vydá certifikát;

– každá registrační dokumentace obsahující složku pocházející z lidské plazmy se musí odkázat na základní dokument o plazmě odpovídající plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina.

• b) Obsah

Základní dokument o plazmě musí obsahovat informace o plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina, zejména:

• 1. Původ plazmy

– Informace o střediskách nebo zařízeních, v nichž se provádí odběr krve/plazmy, včetně inspekcí a schválení a epidemiologických údajů o infekcích přenosných krví.

– Informace o střediskách nebo zařízeních, v nichž se provádí zkoušení odběrů a směsí plazmy, včetně informací o inspekcích a schválení.

– Kritéria pro výběr a vyloučení dárců krve/plazmy.

– Zavedený systém, který umožňuje sledovat cestu každého odběru od zařízení pro odběr krve/plazmy až ke konečným přípravkům a naopak.

• 1. Jakost a bezpečnost plazmy

– Soulad s monografiemi Evropského lékopisu.

– Zkoušení odběrů krve/plazmy a směsí na přítomnost infekčních agens, včetně informací o zkušebních metodách a v případě směsí plazmy údaje o validaci použitých zkoušek.

– Technické charakteristiky vaků pro odběr krve a plazmy, včetně informací o použitých antikoagulačních roztocích.

– Podmínky skladování a přepravy plazmy.

– Postupy pro karanténní sklad a/nebo dobu karantény.

– Charakterizace směsí plazmy.

• 1. Systém zavedený mezi výrobcem přípravku pocházejícího z plazmy a/nebo jednotkou, která zpracovává či frakcionuje plazmu, na jedné straně a středisky nebo zařízeními, které odebírají a zkoušejí krev/plazmu, na druhé straně, definující podmínky jejich spolupráce a schválené specifikace.

Dále musí základní dokument o plazmě obsahovat seznam přípravků, pro které platí, ať jsou registrované nebo jsou v registračním řízení, včetně hodnocených přípravků.

• c) Hodnocení a certifikace

– U dosud neregistrovaných přípravků předloží žadatel o registraci ústavu úplnou dokumentaci s přiloženým odděleným základním dokumentem o plazmě, pokud již tento dokument neexistuje.

– Základní dokument o plazmě je předmětem vědeckého a technického hodnocení, které provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát shody základního dokumentu o plazmě s právními předpisy Společenství, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Vydaný certifikát je použitelný v celém Společenství.

– Základní dokument o plazmě musí být vždy po roce aktualizován a nově certifikován.

– Změny následně provedené v základním dokumentu o plazmě musí být hodnoceny podle podmínek a postupem stanoveným příslušným předpisem Společenství^10) o posuzování změn registrace.

– Při hodnocení přípravku ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo změně základního dokumentu o plazmě pro daný přípravek nebo dané přípravky.

– Odchylně od ustanovení druhé odrážky tohoto písmene v případech, kdy základní dokument o plazmě se týká pouze přípravků pocházejících z krve či plazmy, jejichž registrace je omezena na Českou republiku, vědecké a technické hodnocení daného základního dokumentu o plazmě provede ústav.

• 1.2 Vakcíny

U humánních vakcín, je-li využit systém základního dokumentu o antigenu vakcíny (vaccine antigen master file), se odchylně od ustanovení pro léčivou látku či léčivé látky v modulu 3 použijí následující požadavky.

Dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, kromě vakcíny proti lidské chřipce, musí obsahovat základní dokument o antigenu vakcíny pro každý antigen vakcíny, který je léčivou látkou této vakcíny.

• a) Zásady

Pro účely této přílohy:

– základním dokumentem o antigenu vakcíny se rozumí samostatná část dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, která obsahuje veškeré důležité biologické, farmaceutické a chemické údaje ke každé z léčivých látek, jež jsou součástí této vakcíny. Samostatná část může být společná pro jednu nebo více monovalentních a/nebo kombinovaných vakcín předložených tímtéž žadatelem nebo držitelem rozhodnutí o registraci;

– vakcína může obsahovat jeden nebo více odlišných antigenů vakcíny. Každý antigen obsažený ve vakcíně se považuje za léčivou látku;

– kombinovaná vakcína obsahuje alespoň dva odlišné antigeny vakcíny, které mají vyvolat ochranu vůči jedné nebo více infekčním nemocem;

– monovalentní vakcína je vakcína, která obsahuje jeden antigen vakcíny, jenž má vyvolat ochranu vůči jedné infekční nemoci.

• b) Obsah

Základní dokument o antigenu vakcíny musí obsahovat následující informace vyňaté z příslušné části (Léčivá látka) modulu 3 pro údaje o jakosti, jak je popsáno v části I této přílohy:

Léčivá látka

• 1. Obecné informace, včetně souladu s příslušnou monografií či monografiemi Evropského lékopisu.

• 1. Informace o výrobě léčivé látky: zde musí být zahrnut výrobní proces, informace o výchozích materiálech a surovinách, specifická opatření pro hodnocení bezpečnosti vůči TSE a cizím agens, stejně jako výrobní zařízení a vybavení.

• 1. Charakterizace léčivé látky.

• 1. Kontrola jakosti léčivé látky.

• 1. Referenční standardy a materiály.

• 1. Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření.

• 1. Stabilita léčivé látky.

• c) Hodnocení a certifikace

– U nových vakcín, které obsahují nový antigen vakcíny, předloží žadatel ústavu úplnou dokumentaci k žádosti o registraci, včetně všech základních dokumentů o antigenu vakcíny odpovídajících každému jednotlivému antigenu vakcíny, který je součástí nové vakcíny, pokud již základní dokument pro jednotlivý antigen vakcíny neexistuje. Vědecké a technické hodnocení každého základního dokumentu o antigenu vakcíny provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát shody s právními předpisy Společenství pro každý základní dokument o antigenu vakcíny, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Certifikát je použitelný v celém Společenství.

– Ustanovení první odrážky se použijí i pro každou vakcínu, která sestává z nové kombinace antigenů vakcíny, bez ohledu na to, zda je nebo není jeden nebo více těchto antigenů vakcíny součástí vakcín již registrovaných ve Společenství.

– Změny obsahu základního dokumentu o antigenu vakcíny registrované ve Společenství podléhají vědeckému a technickému hodnocení prováděnému agenturou podle postupu stanoveného příslušným předpisem Společenství^4). V případě pozitivního hodnocení vydá agentura certifikát shody základního dokumentu o antigenu vakcíny s právními předpisy Společenství. Certifikát je použitelný v celém Společenství.

– Odchylně od ustanovení první až třetí odrážky tohoto bodu (hodnocení a certifikace) v případech, kdy základní dokument o antigenu vakcíny se týká pouze vakcíny, jejíž registrace nebyla či nebude udělena postupem Společenství, a za předpokladu, že registrovaná vakcína obsahuje antigeny vakcíny, které nebyly hodnoceny postupem Společenství, vědecké a technické hodnocení daného základního dokumentu o antigenu vakcíny a jeho následné změny provede ústav.

– Při hodnocení přípravku ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo změně základního dokumentu o antigenu vakcíny pro daný přípravek nebo dané přípravky.

• 1. RADIOFARMAKA A PREKURZORY

• 2.1 Radiofarmaka

Pro účely této kapitoly se s žádostmi podle § 23 odst. 3 zákona předloží úplná dokumentace, která musí obsahovat následující specifické podrobnosti:

Modul 3

• a) V souvislosti s kitem pro radiofarmaka, který má být radioaktivně značen po dodání výrobcem, se považuje za léčivou látku ta složka, která je určena jako nosič nebo k vazbě radionuklidu. Popis způsobu výroby kitu pro radiofarmaka zahrnuje též podrobnosti o výrobě kitu a podrobnosti o jeho doporučeném konečném zpracování na radioaktivní přípravek. Nezbytné specifikace radionuklidu se případně popíšou podle obecné nebo specifické monografie Evropského lékopisu. Dále se uvedou všechny sloučeniny podstatné pro radioaktivní značení. Popíše se také struktura radioaktivně značené sloučeniny.

U radionuklidů se vysvětlí příslušné jaderné reakce.

U generátoru se považují za léčivé látky jak mateřský, tak dceřinný radionuklid. Uvede se obecný popis systému společně s podrobným popisem složek, které mohou ovlivnit složení nebo jakost přípravku s dceřinným radionuklidem, a dále kvalitativní a kvantitativní údaje o eluátu nebo sublimátu.

• b) Uvedou se podrobnosti o povaze radionuklidu, totožnost izotopu, pravděpodobné nečistoty, nosič, celková a měrná aktivita.

• c) Mezi výchozí materiály patří ozařované terče.

• d) Uvedou se úvahy o chemické/radiochemické čistotě a jejím vztahu k biodistribuci.

• e) Popíše se radionuklidová čistota, radiochemická čistota a měrná aktivita.

• f) U generátorů jsou požadovány podrobnosti o zkoušení mateřského a dceřinného radionuklidu. Pro eluáty generátoru musí být předloženy zkoušky pro mateřské radionuklidy a pro další složky generátorového systému.

• g) Požadavek, aby byl obsah léčivých látek vyjadřován hmotností účinných částí, platí pouze pro kity pro radiofarmaka. Pro radionuklidy se vyjadřuje radioaktivita v jednotkách becquerel k danému datu a případně času s odkazem na časové pásmo. Uvede se typ záření.

• h) U kitů musí specifikace konečného přípravku obsahovat zkoušky ověření radioaktivního značení. Zahrnou se vhodné kontroly radiochemické a radionuklidové čistoty radioaktivně značené sloučeniny. Uvede se a stanoví se obsah jakéhokoliv materiálu podstatného pro radioaktivní značení.

• i) Uvede se informace o stabilitě u radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy a radioaktivně značených přípravků. Doloží se stabilita radiofarmak ve vícedávkových lahvičkách během používání.

Modul 4

Vezme se v úvahu, že toxicita může být spojena s radiační dávkou. V diagnostice jde o následek použití radiofarmak; při léčbě jde o žádoucí vlastnost. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti radiofarmak musí zohlednit požadavky na přípravky a aspekty radiační dosimetrie Doloží se orgánová/tkáňová expozice radiaci. Odhady absorbované radiační dávky se vypočtou podle definovaného, mezinárodně uznávaného systému podle příslušné cesty podání.

Modul 5

Předloží se výsledky klinických hodnocení, pokud přichází v úvahu; jestliže výsledky nejsou předloženy, uvede se odůvodnění v klinických souhrnech.

• 2.2 Prekurzory radiofarmak pro účely radoaktivního značení

Ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení je primárním cílem předložit informace, které zohlední možné důsledky nízké účinnosti radioaktivního značení nebo in vivo rozkladu radioaktivně značeného produktu, tj. otázky týkající se účinku volného radionuklidu u pacienta. Dále se vždy předloží příslušné informace týkající se bezpečnosti při práci, tj. expozice/vystavení radiaci nemocničního personálu a životního prostředí. Zejména se předloží následující informace, jsou-li uplatnitelné:

Modul 3

Ustavení modulu 3 platí při registraci prekurzoru radiofarmak tak, jak je uvedeno výše [bod 2.1 písm. a) až i)], jsou-li uplatnitelná.

Modul 4

Pokud jde o toxicitu po jednorázovém podání a po opakovaném podání, předloží se výsledky studií provedených v souladu s požadavky správné laboratorní praxe, pokud není odůvodněno jinak.

Studie mutagenity radionuklidu nejsou v tomto zvláštním případě považovány za užitečné.

Předloží se informace týkající se chemické toxicity a biodistribuce příslušného „studeného“ nuklidu.

Modul 5

Klinické informace získané ze studií s použitím prekurzoru samotného nejsou považovány ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení za relevantní.

Předloží se však informace prokazující klinickou prospěšnost prekurzoru radiofarmak po připojení na příslušnou molekulu nosiče.

• 1. HOMEOPATICKÉ PŘÍPRAVKY

Tento oddíl stanoví specifická ustanovení pro použití modulů 3 a 4 pro homeopatické přípravky, jak jsou definovány v § 2 odst. 10 zákona.

Modul 3

Ustanovení modulu 3 se použijí pro dokumenty předložené při zjednodušeném postupu registrace homeopatických přípravků s následujícími modifikacemi.

• a) Názvosloví

Latinský název homeopatické základní látky popsaný v dokumentaci předložené s žádostí o registraci musí být v souladu s latinským názvem Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, lékopisu členského státu. Případně se poskytne tradiční název nebo tradiční názvy používané v ostatních členských státech.

• b) Kontrola výchozích materiálů

Údaje a dokumentace k výchozím materiálům, tj. všem použitým materiálům včetně surovin a meziproduktů až do konečného ředění, zpracovaného do konečného přípravku, které jsou předkládány s žádostí, musí být doplněny dalšími údaji o homeopatické základní látce.

Obecné požadavky na jakost se použijí pro veškeré výchozí materiály a suroviny, stejně jako mezistupně výrobního procesu až do konečného ředění, které je zpracováno do konečného přípravku. Je-li to možné, požaduje se začlenění stanovení obsahu, pokud jsou přítomné toxické látky a pokud nelze jakost kontrolovat v konečném ředění kvůli jeho vysokému stupni. Každý krok výrobního procesu od výchozích materiálů po konečné ředění, které je zpracováno do konečného přípravku, musí být plně popsán.

V případě, že je zahrnuto ředění, musí být tyto kroky ředění provedeny podle homeopatických výrobních postupů stanovených v příslušné monografii Evropského lékopisu nebo, neexistuj e-li, lékopisu členského státu.

• c) Kontrolní zkoušky konečného přípravku

Obecné požadavky na jakost se použijí pro homeopatické konečné přípravky, jakákoliv výjimka musí být žadatelem řádně odůvodněna.

Musí být stanovena totožnost a obsah všech toxikologicky významných složek. Lze-li odůvodnit, že identifikace a/nebo stanovení obsahu všech toxikologicky významných složek nejsou možné, např. kvůli jejich zředění v konečném přípravku, prokáže se jakost kompletní validací výrobního procesu a procesu ředění.

• d) Zkoušky stability

Musí být doložena stabilita konečného přípravku. Údaje o stabilitě homeopatických základních látek jsou obecně přenosné pro ředění/triturace z nich získané. Pokud není možná identifikace nebo stanovení obsahu léčivé látky pro vysoký stupeň ředění, mohou být vzaty v úvahu údaje o stabilitě lékové formy.

Modul 4

Ustanovení modulu 4 se použijí při zjednodušeném postupu registrace homeopatických přípravků s následujícím upřesněním. Jakákoliv chybějící informace musí být odůvodněna, např. musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti, přestože některé studie chybí.

• 1. ROSTLINNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

S žádostmi pro rostlinné léčivé přípravky se předloží úplná dokumentace, v níž musí být zahrnuty následující specifické podrobnosti:

Modul 3

Při registraci rostlinného léčivého přípravku se použijí ustanovení modulu 3, včetně souladu s monografií či monografiemi Evropského lékopisu. Vezme se v úvahu stav vědeckých znalostí v době, kdy je žádost předložena. Zváží se následující aspekty specifické pro rostlinné léčivé přípravky:

• 1. Rostlinné látky a rostlinné přípravky

Pro účely této přílohy se pojmy „rostlinné látky a rostlinné přípravky“ považují za rovnocenné pojmům „rostlinné drogy a přípravky z rostlinných drog“, jak jsou definovány v Evropském lékopise.

S ohledem na názvosloví rostlinné látky se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinné látky, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.

S ohledem na názvosloví rostlinného přípravku se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinného přípravku, poměr rostlinné látky a rostlinného přípravku, rozpouštědlo či rozpouštědla k extrakci, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.

K dokumentaci oddílu o struktuře rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků se uvede fyzikální forma, popis složek se známou léčebnou účinností nebo markerů (molekulární vzorec, relativní molekulová hmotnost, strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie), stejně jako dalších složek.

K dokumentaci oddílu o výrobci rostlinné látky se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého dodavatele, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do pěstování/sběru a zkoušení rostlinné látky, přichází-li v úvahu.

K dokumentaci oddílu o výrobě rostlinného přípravku se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do výroby a zkoušení rostlinného přípravku, přichází-li v úvahu.

S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinnou látku se předloží informace přiměřeně popisující pěstování a sběr rostliny, včetně geografického zdroje léčivé rostliny a kultivace, sklizně, sušení a skladovacích podmínek.

S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinný přípravek se předloží informace přiměřeně popisující výrobní proces rostlinného přípravku, včetně popisu zpracování, rozpouštědel a činidel, purifikačních stupňů a standardizace.

S ohledem na vývoj výrobního procesu se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků s přihlédnutím k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se uvedou výsledky srovnání fytochemického složení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků obsažených jako léčivá látka či léčivé látky v rostlinném léčivém přípravku, který je předmětem žádosti.

S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinné látky se uvedou informace o botanické, makroskopické, mikroskopické a fytochemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.

S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinného přípravku se uvedou informace o fytochemické a fyzikálně-chemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.

Předloží se specifikace pro rostlinnou látku či rostlinné látky a případně rostlinný přípravek či rostlinné přípravky.

Předloží se analytické metody použité pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.

S ohledem na validaci analytických metod se předloží informace o analytické validaci, včetně experimentálních údajů pro analytické metody použité pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.

S ohledem na analýzy šarží se předloží popis šarží a výsledky analýz šarží pro rostlinnou látku či rostlinné látky a případně rostlinný přípravek či rostlinné přípravky, včetně látek uvedených v lékopise.

Uvede se odůvodnění specifikací rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.

Předloží se informace o referenčních standardech nebo referenčních materiálech použitých pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.

Pokud je rostlinná látka nebo rostlinný přípravek předmětem monografie, může žadatel požádat o certifikát shody udělovaný Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv.

• 1. Rostlinné léčivé přípravky

S ohledem na vývoj složení se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinného léčivého přípravku, přičemž se přihlédne k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se uvedou výsledky srovnání fytochemického složení přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinného léčivého přípravku, který je předmětem žádosti.

• 1. PŘÍPRAVKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ

– V případě přípravku pro vzácná onemocnění podle předpisu Společenství^11) se mohou použít obecná ustanovení části II bodu 6 (výjimečné okolnosti). Žadatel pak musí odůvodnit v neklinických a klinických souhrnech důvody, pro které není možné poskytnout úplné informace, a předložit odůvodnění poměru prospěšnost/riziko daného přípravku pro vzácná onemocnění.

– Pokud se žadatel o registraci přípravku pro vzácná onemocnění odvolává na ustanovení § 24 odst. 6 písm. b) zákona a části II bodu 1 této přílohy (dobře zavedené léčebné použití), může se systematické a dokumentované použití dané látky výjimečně odkázat na použití této látky podle § 5a odst. 3 zákona.

ČÁST IV

PŘÍPRAVKY PRO MODERNÍ TERAPII