Vyhláška, kterou se stanoví podrobnosti o registraci léčivých přípravků, jejich změnách, prodloužení, klasifikaci léčivých přípravků pro výdej, převodu registrace, vydávání povolení pro souběžný dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných programů s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku, včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku (registrační vyhláška o léčivých přípravcích)

Účelem této studie, která se provádí u všech druhů zvířat, pro která je přípravek určen, je provést u všech těchto druhů místní a celková hodnocení snášenlivosti určená ke stanovení tolerovaných dávek, které musí být natolik široké, aby umožnily dostatečné meze bezpečnosti, a klinických příznaků nesnášenlivosti za použití doporučené cesty nebo cest podání, pokud toho lze dosáhnout zvyšující se léčebnou dávkou nebo trváním léčby. Zprávy o těchto hodnoceních obsahují co nejpodrobnější údaje o očekávaných farmakologických účincích a nežádoucích účincích; hodnocení nežádoucích účinků se provede s nutným zohledněním skutečnosti, že použitá zvířata mohou mít velmi vysokou hodnotu.

Přípravek musí být podáván alespoň doporučenou cestou podání.

C. REZISTENCE

Údaje o výskytu rezistentních organismů jsou nezbytné v případě léčivých přípravků použitých k prevenci nebo léčbě infekčních chorob nebo parazitárních invazí zvířat.

Kapitola II

Požadavky na klinické hodnocení

• 1. Obecné zásady

Účelem klinických hodnocení je prokázat nebo doložit účinek veterinárního přípravku po podání doporučené dávky, určit jeho indikace a kontraindikace podle druhu, věku, plemene a pohlaví, pokyny k jeho použití, veškeré nežádoucí účinky, které může mít, a jeho bezpečnost a snášenlivost za normálních podmínek použití.

Pokud nejsou předloženy řádné důvody, musí být klinické hodnocení provedeno s využitím zvířat v kontrolních skupinách (kontrolovaná klinická hodnocení). Dosažený účinek se porovná s účinkem placeba nebo žádného ošetření nebo s účinkem registrovaného přípravku, o kterém je známo, že má léčebný účinek. Musí být podány zprávy o všech získaných výsledcích, příznivých i nepříznivých.

Uvedou se metody použité ke stanovení diagnózy. Výsledky se uvedou s využitím kvantitativních nebo konvenčních klinických kritérií. Použijí se a odůvodní se odpovídající statistické metody.

V případě veterinárního přípravku určeného primárně k použití jako stimulátor užitkovosti se zvláštní pozornost věnuje

– užitkovosti zvířat,

– kvalitě živočišné produkce (smyslové, výživové, hygienické a technologické vlastnosti),

– konverzi živin a růstu zvířete,

– obecnému zdravotnímu stavu zvířete.

Experimentální údaje musí být potvrzeny údaji získanými za praktických terénních podmínek.

Pokud může žadatel prokázat, že není schopen v případě konkrétních léčebných indikací předložit komplexní údaje o léčebném účinku, protože

– indikace, pro které je příslušný přípravek určen, se vyskytují tak vzácně, že u žadatele nelze oprávněně očekávat, že předloží vyčerpávající doklady,

– za aktuálního stavu vědeckých znalostí nelze předložit vyčerpávající informace,

smí být rozhodnutí o registraci vydáno pouze za následujících podmínek:

– veterinární přípravek smí být dodáván pouze na veterinární předpis a smí být v určitých případech podáván pouze za přísného veterinárního dozoru;

– příbalová informace a veškeré další informace musí upozornit praktického veterinárního lékaře na skutečnost, že v některých konkrétních ohledech nejsou dostupné údaje týkající se příslušného přípravku doposud úplné.

• 1. Provedení hodnocení

Všechna veterinární klinická hodnocení musí být provedena v souladu s plně posouzeným podrobným protokolem hodnocení, který je písemně zaznamenán před zahájením hodnocení. Pohoda zvířat zařazených do hodnocení je předmětem veterinárního dozoru a je plně zohledňována při přípravě jakéhokoliv protokolu hodnocení a v průběhu celého provádění hodnocení.

Požadují se předem vypracované systematické písemné postupy pro organizaci, provádění, sběr dat, dokumentaci a ověřování klinických hodnocení.

Před zahájením jakéhokoliv hodnocení musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas majitele zvířat. Majitel zvířat musí být zejména písemně informován o důsledcích, které má zařazení zvířat do hodnocení pro následné zacházení s ošetřenými zvířaty a pro získávání potravin od ošetřených zvířat. Kopie tohoto oznámení podepsaná a datovaná majitelem zvířat se zařadí do dokumentace hodnocení.

Pokud není hodnocení prováděno s využitím zaslepení, ustanovení zákona a jeho prováděcích předpisů (např. § 26c zákona), které se týkají údajů pro označování na obalu veterinárních přípravků, se uplatní obdobně pro označování na obalu přípravků určených k použití ve veterinárních klinických hodnoceních. Ve všech případech se v označení na obalu uvedou výrazně a nesmazatelně slova „Pouze k použití ve veterinárním klinickém hodnocení“.

Kapitola III

Údaje a dokumenty

Jako každá vědecká práce musí dokumentace týkající se účinnosti obsahovat úvod, ve kterém je definován předmět, spolu s uvedením veškerých užitečných odkazů na odbornou literaturu. Celá předklinická a klinická dokumentace musí být dostatečně podrobná, aby umožnila objektivní úsudek. Žadateli musí být podány zprávy o všech studiích a hodnoceních, příznivých i nepříznivých.

• 1. Záznamy o předklinických pozorováních

Vždy, když je to možné, uvedou se údaje o výsledcích

• a) zkoušek prokazujících farmakologické působení;

• b) zkoušek prokazujících farmakologické mechanismy, které jsou podkladem léčebného účinku;

• c) zkoušek prokazujících hlavní farmakokinetické procesy.

Pokud se v průběhu zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, tyto výsledky se podrobně popíší.

Dále se u všech předklinických studií uvedou následující údaje:

• a) shrnutí;

• b) podrobný experimentální protokol, ve kterém je uveden popis metod, použitého zařízení a látek, podrobnosti jako druh, věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie zvířat, identifikace zvířat, dávka, cesta a rozvrh podávání;

• c) případné statistické hodnocení výsledků;

• d) objektivní diskuse o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

Pokud některý z těchto údajů úplně nebo částečně chybí, podá se vysvětlení.

• 2.1. Záznamy o klinických pozorováních

Veškeré údaje každý zkoušející předloží v případě individuálního ošetření na individuálních záznamových arších a v případě hromadného ošetření na hromadných záznamových arších.

Předložené údaje mají následující formu:

• a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;

• b) místo a datum provedení ošetření; jméno a adresa majitele zvířat;

• c) podrobnosti o protokolu hodnocení s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti jako cesta podání, časový rozvrh podávání, dávka, identifikace zvířat zařazených do hodnocení, druhy, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;

• d) způsob chovu a krmení, s uvedením složení krmiva a povahy a množství všech doplňkových látek obsažených v krmivu;

• e) anamnéza (co možná nejúplnější), výskyt a průběh všech interkurentních onemocnění;

• f) diagnóza a použité prostředky pro její stanovení;

• g) příznaky a závažnost onemocnění, pokud je v souladu s konvenčními kritérii;

• h) přesné určení přípravku pro klinické hodnocení použitého v hodnocení;

• i) dávkování přípravku, způsob, cesta a frekvence podávání a případná opatření přijatá při podávání (délka podání injekce atd.)

• j) délka trvání ošetřování a období následného pozorování;

• k) veškeré podrobnosti týkající se přípravků (jiných než zkoušený přípravek), které byly podány v období, kdy jsou zvířata vyšetřována, před nebo současně se zkoušeným přípravkem, a v případě současného podání podrobnosti o pozorovaných interakcích;

• l) veškeré výsledky klinických hodnocení (včetně nepříznivých nebo negativních výsledků) s úplným uvedením klinických pozorování a výsledků objektivních zkoušek působení (laboratorní vyšetření, fyziologické zkoušky) požadovaných pro hodnocení žádosti; uvedou se použité techniky a vysvětlí se význam všech odchylek ve výsledcích (například odchylky v metodě, odchylky mezi jednotlivci nebo účinek medikace) doložení farmakodynamického účinku u zvířat není samo o sobě dostatečné k odůvodnění závěrů týkajících se jakéhokoliv léčebného účinku;

• m) veškeré údaje o všech nezamýšlených účincích, ať jsou škodlivé či nikoliv, a o všech opatřeních přijatých v jejich důsledku; pokud je to možné, prošetří se příčinný vztah;

• n) účinek na užitkovost zvířat (např. snáška vajec, produkce mléka a reprodukční ukazatele);

• o) účinky na kvalitu potravin získaných od ošetřených zvířat, zejména jde-li o přípravky určené k použití jako stimulátory užitkovosti;

• p) závěr o každém individuálním případu, nebo, u hromadného ošetřování o každém hromadném případu.

Pokud jedna nebo více položek a) až p) chybí, podá se odůvodnění.

Držitel rozhodnutí o registraci učiní veškerá nezbytná opatření, kterými zajistí, aby byly původní dokumenty, které tvořily základ předložených údajů, uchovány po dobu nejméně pěti roků po uplynutí platnosti registrace veterinárního přípravku.

• 2.2 Shrnutí a závěry klinických pozorování

U každého klinického hodnocení musí být klinická pozorování shrnuta v přehledu, ve kterém jsou uvedena hodnocení a jejich výsledky, s uvedením zejména

• a) počtu zvířat v kontrolních skupinách, počtu zvířat ošetřovaných individuálně nebo hromadně, s rozlišením podle druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví;

• b) počtu zvířat vyřazených předběžně z hodnocení a důvodů pro takové vyřazení;

• c) v případě zvířat z kontrolních skupin, zda

– nebyla nijak ošetřována,

– jim bylo podáváno placebo,

– jim byl podáván jiný registrovaný přípravek o známém účinku,

– jim byla podávána zkoušená léčivá látka ve formě přípravku odlišného složení nebo odlišnou cestou;

• d) frekvence pozorovaných nežádoucích účinků;

• e) pozorování týkajících se účinku na užitkovost (např. snášku vajec, produkci mléka, reprodukční ukazatele a kvalitu potravin);

• f) podrobností týkajících se pokusných zvířat, u kterých může být zvýšené riziko v důsledku jejich věku, způsobu chovu nebo krmení, nebo účelu, pro který jsou určena, nebo zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní zřetel;

• g) statistické hodnocení výsledků, pokud to požaduje program zkoušení.

Zkoušející na závěr vypracuje z experimentálních podkladů obecné závěry vyjadřující jeho stanovisko týkající se neškodnosti přípravku za navrhovaných podmínek použití, léčebného účinku přípravku, spolu s veškerými užitečnými informacemi vztahujícími se k indikacím a kontraindikacím, dávkování a průměrné délce léčby a popřípadě k veškerým pozorovaným interakcím s ostatními přípravky nebo doplňkovými látkami a veškerým zvláštním opatřením, která mají být přijímána v průběhu léčby, a klinickým příznakům předávkování.

V případě přípravků obsahujících kombinaci léčivých látek zkoušející dále vypracuje závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku ve srovnání s odděleným podáváním příslušných léčivých látek.

• 1. Závěrečná expertní zpráva

V závěrečné expertní zprávě se uvede podrobné kritické hodnocení celé předklinické a klinické dokumentace s ohledem na stav vědeckého poznání v době předložení žádosti spolu s podrobným shrnutím předložených výsledků zkoušek a hodnocení a přesnými odkazy na odbornou literaturu.

B. Požadavky na imunologické veterinární přípravky

Bez dotčení zvláštních požadavků stanovených právními předpisy a předpisy Společenství pro likvidaci a tlumení nákaz zvířat, jsou pro imunologické veterinární přípravky použitelné následující požadavky

ČÁST 1

Souhrn registrační dokumentace

A. ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE

Imunologický veterinární přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován názvem a názvem léčivých látek společně se silou a lékovou formou, způsobem a cestou podání a popisem konečného prodejního balení přípravku.

Uvede se jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou výrobce a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců léčivé látky či látek), a případně se jménem a adresou dovozce.

Žadatel uvede počet a označení svazků dokumentace předložených se žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.

K administrativním údajům se připojí kopie dokumentu, který prokazuje, že výrobce má povolení výroby imunologických veterinárních přípravků podle § 41 zákona (spolu s krátkým popisem místa výroby). Navíc uvede seznam organismů, se kterými se zachází v místě výroby.

Žadatel předloží seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace, kopie veškerých souhrnů údajů o přípravku podle § 24 odst. 5 písm. j) a § 24 odst. 10 zákona, jak byly schváleny členskými státy Společenství, a seznam zemí, ve kterých byla žádost předložena.

B. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku podle § 24 odst. 5 písm. j) a § 24 odst. 10 zákona.

Dále žadatel poskytne jeden nebo více vzorků nebo návrhů obalu imunologického veterinárního přípravku, společně s příbalovou informací, pokud je požadována.

C. ZPRÁVY EXPERTŮ

Podle § 24 odst. 11 a 12 zákona musí být zprávy expertů předloženy ke všem aspektům dokumentace.

Každá zpráva experta musí obsahovat kritické zhodnocení různých zkoušek nebo hodnocení, které byly provedeny v souladu se zákonem a jeho prováděcími předpisy, a uvést veškeré údaje významné pro hodnocení. Expert musí uvést své stanovisko, zda byly poskytnuty dostatečné záruky týkající se jakosti, bezpečnosti a účinnosti příslušného přípravku. Pouhé shrnutí faktů není dostatečné.

Všechny důležité údaje se shrnou v dodatku ke zprávě experta, včetně úpravy do tabulek nebo grafů, je-li to možné. Zpráva experta a souhrny musí obsahovat přesné křížové odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.

Každá zpráva experta musí být připravena vhodně kvalifikovanou a zkušenou osobou. Musí být podepsána a datována expertem a ke zprávě se připojí krátká informace o vzdělání, praxi a profesních zkušenostech experta. Uvede se profesní vztah experta k žadateli.

ČÁST 2

Analytické (fyzikálně-chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušky imunologických veterinárních přípravků

Všechny zkušební postupy musí odpovídat aktuálnímu stavu vědeckého pokroku a musí být validovány; předloží se výsledky validačních studií.

Všechny zkušební postupy se popíší dostatečně přesně a podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost příslušného orgánu; jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity, se dostatečně podrobně popíší, případně s přiloženým nákresem. Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo lékopise členského státu Společenství může být tento popis nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.

A. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH

Údaje a dokumentace, které musí být přiloženy k žádostem o registraci podle § 24 odst. 5 písm. c) zákona, se předkládají v souladu s následujícími požadavky.

• 1. Kvalitativní údaje

„Kvalitativními údaji“ o všech složkách přípravku se rozumí označení nebo popis

– léčivé látky či léčivých látek,

– složek adjuvans,

– pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně konzervačních látek, stabilizátorů, emulgátorů, barviv, zchutňovadel, aromatických látek, identifikátorů, atd.,

– složek lékové formy podávané zvířatům.

Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude imunologický veterinární přípravek používán nebo podáván a které budou s přípravkem dodávány.

• 1. „Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek imunologických veterinárních přípravků, se nehledě na použití ostatních ustanovení § 24 odst. 5 písm. c) zákona rozumí

– v případě látek uvedených v Evropském lékopise, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, v Českém lékopise nebo lékopise jednoho z členských států Společenství, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,

– v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací, který může být provázen jiným nechráněným názvem, nebo pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o původu a způsobu přípravy, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností,

– v případě barviv označení „E“ kódem, který je jim přidělen směrnicí Rady 78/25/EHS.

• 1. Kvantitativní údaje

Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivých látkách imunologických veterinárních přípravků je nezbytné, kdykoliv je to možné, uvádět počet organismů, obsah specifických bílkovin, hmotnost, počet mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce lékové formy, jednotce dávky, nebo v jednotce objemu, a s ohledem na adjuvans a pomocné látky hmotnost nebo objem každé z nich s náležitým přihlédnutím k podrobnostem stanoveným v oddílu B.

Pokud byla definována mezinárodní jednotka biologické účinnosti, použije se tato jednotka.

Jednotky biologické účinnosti, pro které neexistují žádné publikované údaje, se vyjádří tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek, např. uvedením imunologického účinku, na kterém je založena metoda stanovení dávky.

• 1. Farmaceutický vývoj

Předloží se vysvětlení volby složení, složek a obalu doložené vědeckými údaji o farmaceutickém vývoji. Uvede se nadsazení s jeho zdůvodněním. Musí být prokázána účinnost všech způsobů konzervace.

B. POPIS ZPŮSOBU VÝROBY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU

Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci se podle § 24 odst. 5 písm. d) zákona uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.

Pro tento účel musí obsahovat alespoň

– různá stadia výroby (včetně postupů purifikace), aby bylo možné posoudit opakovatelnost výrobního postupu a rizika nežádoucího ovlivnění konečných přípravků, jako je mikrobiologická kontaminace,

– v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity a souladu každé šarže konečného přípravku,

– uvedení látek, které nelze v průběhu výroby získat,

– podrobnosti o přípravě nerozplněného přípravku, s uvedením kvantitativních údajů o všech použitých látkách,

– uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí vzorkování pro kontrolní zkoušky v průběhu výrobního procesu.

C. VÝROBA A KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN

Pro účely tohoto oddílu se „výchozími surovinami“ rozumějí všechny složky použité pro výrobu imunologického veterinárního přípravku. Kultivační média použitá pro výrobu léčivé látky se považují za samostatnou výchozí surovinu.

V případě

– léčivé látky, která není popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství,

nebo

– léčivé látky, která je popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství, pokud je vyrobena způsobem, jenž může zanechat nečistoty neuvedené v lékopisné monografii, a pro kterou je monografie nedostatečná pro kontroly její kvality,

která je vyráběna osobou odlišnou od žadatele, může žadatel zajistit, aby podrobný popis způsobu výroby, kontroly jakosti během výroby a validace procesu byly dodány výrobcem léčivé látky přímo příslušným orgánům. V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být nezbytné, aby žadatel převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumentace a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají příslušným orgánům.

Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a podle § 24 odst. 6 až 8 zákona musí obsahovat výsledky zkoušek týkajících se kontroly jakosti všech použitých složek a předkládají se v souladu s následujícími ustanoveními.

• 1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisech

Monografie Evropského lékopisu se použijí pro všechny látky, které jsou v něm uvedeny.

Pokud jde o ostatní látky, lze u přípravků vyráběných v České republice uplatnit monografie Českého lékopisu a v případě přípravků vyráběných v jiných členských státech Společenství lze uplatnit požadavky příslušného lékopisu členského státu Společenství.

Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu, Českého lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států Společenství, považují se ustanovení § 24 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě může být popis analytických metod nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.

Odkaz na lékopisy třetích zemí může být uznán v případech, kdy látka není popsána ani v Evropském lékopise, ani v příslušném lékopise členského státu Společenství; v tomto případě se monografie předloží případně spolu s překladem, za který je odpovědný žadatel.

Barviva musí ve všech případech vyhovovat požadavkům směrnice 78/25/EHS.

Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopise, předloží se důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky daného lékopisu na jakost.

V případech, kdy by specifikace nebo jiná ustanovení uvedená v monografii Evropského lékopisu nebo v příslušném lékopise členského státu Společenství mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může veterinární ústav požadovat od osoby odpovědné za uvedení přípravku na trh vhodnější specifikace.

Veterinární ústav informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Žadatel o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.

V případech, kdy není výchozí surovina popsána ani v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země; v takových případech předloží žadatel kopii monografie, v případě potřeby společně s validací zkušebních postupů obsažených v monografii a případně s překladem. Pro léčivé látky se předloží průkaz schopnosti monografie kontrolovat odpovídajícím způsobem jejich jakost.

• 1. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

• 2.1. Výchozí suroviny biologického původu

Popis se uvede formou monografie.

Výroba vakcín musí být pokud možno založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro výrobu imunologických veterinárních přípravků obsahujících séra se uvede původ, obecný zdravotní stav a imunologický stav zvířat, od kterých jsou získávána; musí být používány definované směsi surovin.

Původ a veškeré kroky prováděné s výchozími surovinami se popíší a dokumentují. V případě geneticky upravených výchozích surovin tyto informace obsahují podrobnosti, jako popis výchozích buněk nebo kmenů, konstrukci expresního vektoru (název, původ, funkce replikonu, promotor a další prvky regulátora), kontrolu účinné inzerce sekvence DNA nebo RNA, oligonukleotidové sekvence plazmidového vektoru v buňkách, plazmid použitý pro kontransfekci, přidané nebo deletované geny, biologické vlastnosti konečného systému a exprimované geny, číslo kopie a genetickou stabilitu.

Inokula, včetně buněčných bank a neupraveného séra pro výrobu imunních sér, se zkoušejí na identitu a přítomnost cizích agens.

Předloží se informace týkající se všech použitých látek biologického původu ve všech stadiích výrobního postupu. Informace zahrnují

– podrobnosti o zdroji surovin,

– podrobnosti o veškerých prováděných úpravách, purifikaci a inaktivaci, společně s údaji o validaci těchto postupů a kontrolách prováděných v jednotlivých stadiích výrobního postupu,

– podrobnosti o všech zkouškách na kontaminaci prováděných u každé šarže látky.

Pokud je zjištěna přítomnost nebo existuje-li podezření na přítomnost cizích agens, musí být příslušná surovina vyřazena z výroby nebo použita pouze za velmi výjimečných okolností, když další zpracování přípravku zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci; odstranění nebo inaktivace těchto cizích agens musí být prokázáno.

Pokud jsou použity buněčné banky, musí být prokázáno, že buněčné charakteristiky zůstávají nezměněny až do nejvyšší pasáže použité pro výrobu.

V případě živých oslabených vakcín se předloží průkaz stability dosaženého oslabení inokula.

Pokud to požaduje veterinární ústav, předloží se vzorky biologické výchozí suroviny nebo činidel použitých v kontrolních postupech, aby mohl veterinární ústav zajistit provedení kontrolních zkoušek.

• 2.2. Výchozí suroviny, které nemají biologický původ

Popis se uvede formou monografie s následujícími náležitostmi

– název výchozí suroviny splňující požadavky oddílu A bodu 2 se doplní všemi obchodními nebo vědeckými synonymy,

– popis výchozí suroviny uvedený formou podobnou té, která je používána v popisné části látek v Evropském lékopise,

– funkce výchozí suroviny,

– způsob identifikace,

– čistota se popisuje ve vztahu k celkovému množství očekávaných nečistot, zejména těch, které mohou mít škodlivý účinek, a případně těch, které by s ohledem na kombinaci látek, jichž se žádost týká, mohly nežádoucím způsobem ovlivnit stabilitu přípravku nebo zkreslit analytické výsledky, předloží se krátký popis provedených zkoušek k určení čistoty každé šarže výchozí suroviny.

– uvedou se všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při skladování výchozí suroviny, a v případě potřeby maximální doba skladování.

D. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ TÝKAJÍCÍ SE PREVENCE PŘENOSU ZVÍŘECÍCH SPONGIFORMNÍCH ENCEFALOPATIÍ

Žadatel musí prokázat, že veterinární přípravek je vyráběn v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím veterinárních léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými veterinárním ústavem, který je vypracován v souladu s pokynem Komise zveřejněným ve svazku 7 publikace „Pravidla pro léčivé přípravky v Evropské unii“.

E. KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ V PRŮBĚHU VÝROBNÍHO PROCESU

• 1. Údaje a dokumenty přiložené k žádosti o registraci obsahují podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem ověření souladu výrobního procesu a konečného přípravku.

• 1. V případě inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín, musí být inaktivace či detoxikace zkoušeny v každém výrobním cyklu bezprostředně po proběhnutí procesu inaktivace či detoxikace.

F. KONTROLNÍ ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU

Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona obsahují údaje týkající se kontrolních zkoušek konečného přípravku. Pokud existují příslušné monografie a pokud se použijí zkušební postupy a limity jiné, než jsou ty, které jsou uvedeny v monografiích Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, v Českém lékopise či v lékopisu některého členského státu Společenství, předloží se průkaz, že by konečný přípravek, pokud by byl zkoušen podle daných monografií, splňoval požadavky na jakost daného lékopisu pro příslušnou lékovou formu. V žádosti o registraci se uvedou ty zkoušky, které jsou prováděny u reprezentativních vzorků každé šarže konečného přípravku. Uvede se frekvence zkoušek, které nejsou prováděny u každé šarže. Uvedou se limity pro propouštění.

• 1. Obecné vlastnosti konečného přípravku

Určité zkoušky obecných vlastností přípravku musí být vždy zařazeny mezi zkoušky konečného přípravku, a to i v případě, že byly provedeny v průběhu výrobního procesu.

Tyto zkoušky, jsou-li použitelné, se týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních nebo mikrobiologických zkoušek, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, index lomu atd. Pro každou z těchto vlastností žadatel pro každý jednotlivý případ určí specifikace s příslušnými přípustnými limity.

• 1. Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či léčivých látek

U všech zkoušek se uvede s dostatečně přesnými podrobnostmi popis metod analýzy konečného přípravku, aby je bylo možné snadno opakovat.

Stanovení biologické účinnosti léčivé látky či léčivých látek se provede buď u průměrného reprezentativního vzorku výrobní šarže, nebo u určitého počtu jednotek lékové formy analyzovaných jednotlivě.

Pokud je to nezbytné, provede se specifická zkouška identifikace.

V určitých výjimečných případech, pokud by stanovení obsahu léčivých látek, které jsou velmi početné nebo přítomné ve velmi nízkých množstvích, vyžadovalo složité, obtížně proveditelné zkoušení každé výrobní šarže, může být stanovení obsahu jedné nebo více léčivých látek v konečném přípravku vynecháno za výslovné podmínky, že jsou taková stanovení prováděna ve stadiu meziproduktů výrobního procesu v co možná nejpozdějším stadiu výrobního procesu. Tato úleva nesmí být rozšířena na charakterizaci daných látek. Tento zjednodušený postup se doplní metodou kvantitativního hodnocení umožňující příslušným orgánům ověřit, že je imunologický veterinární přípravek v souladu se svým složením poté, co byl uveden na trh.

• 1. Identifikace a stanovení obsahu adjuvans

Pokud jsou k dispozici zkušební postupy, musí být u konečného přípravku ověřeno množství a povaha adjuvans a jeho složek.

• 1. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek

Pokud je to nutné, musí být pomocná látka či pomocné látky podrobeny alespoň zkouškám totožnosti.

Zkušební postup navržený pro identifikaci barviv musí umožnit ověření, že jsou takové látky uvedeny v seznamu přiloženém ke směrnici 78/25/EHS.

Zkoušky horního a spodního limitu je povinné pro konzervační látky; zkoušky horního limitu jsou povinné pro jakoukoliv jinou pomocnou látku, která může být příčinou nežádoucího účinku.

• 1. Zkoušky bezpečnosti

Kromě výsledků zkoušek předložených v souladu s částí 3 uvedou se údaje o zkouškách bezpečnosti. Tyto zkoušky spočívají nejlépe ve studiích předávkování prováděných alespoň u jednoho z nejcitlivějších cílových druhů a alespoň doporučenou cestou podání, která představuje největší riziko.

• 1. Zkoušky na sterilitu a čistotu

V souladu s povahou imunologického veterinárního přípravku, způsobem a podmínkami výroby se provedou příslušné zkoušky k průkazu nepřítomnosti kontaminace cizími agens nebo jinými látkami.

• 1. Inaktivace

Je-li to na místě, provede se u přípravku v konečném vnitřním obalu zkouška k ověření inaktivace.

• 1. Reziduální vlhkost

Každá šarže lyofilizovaného přípravku musí být zkoušena na obsah reziduální vlhkosti.

• 1. Soulad mezi jednotlivými šaržemi

K zajištění toho, aby byla účinnost jednotlivých šarží opakovatelná, a k průkazu splnění specifikací musí být u každého konečného nerozplněného přípravku nebo u každé šarže konečného přípravku provedeny zkoušky účinnosti, s příslušnými limity, založené na metodách prováděných in vitro nebo in vivo, včetně příslušných referenčních látek, jsou-li dostupné; za výjimečných okolností, smí být zkoušení účinnosti prováděno ve stadiu meziproduktu výrobního procesu, v co možná nejpozdější fázi výrobního procesu.

G. ZKOUŠKY STABILITY

Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. f) a h) zákona musí být předloženy v souladu s následujícími požadavky.

Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byla stanovena doba použitelnosti navržená žadatelem. Tyto zkoušky musí být vždy studiemi prováděnými v reálném čase; provedou se u dostatečného počtu šarží vyrobených v souladu s popsaným výrobním postupem a u přípravků skladovaných v konečném vnitřním obalu či konečných vnitřních obalech; tyto zkoušky zahrnují biologické a fyzikálně-chemické zkoušky stability.

Závěry musí obsahovat výsledky analýz odůvodňující navrženou dobu použitelnosti za všech doporučených podmínek skladování.

V případě přípravků podávaných v krmivu se rovněž uvedou informace o době použitelnosti přípravku v různých stadiích přimíchání do krmiva, pokud je zamícháván v souladu s doporučenými pokyny.

Pokud konečný přípravek vyžaduje před podáním rekonstituci, jsou nutné podrobnosti o navrhované době použitelnosti přípravku rekonstituovaného v souladu s doporučením. Předloží se údaje dokládající navrhovanou dobu použitelnosti rekonstituovaného přípravku.

ČÁST 3

Zkoušení bezpečnosti

A. ÚVOD

• 1. Zkoušky bezpečnosti musí prokázat možná rizika imunologického veterinárního přípravku, která se mohou vyskytnout za navržených podmínek použití u zvířat; tato rizika se hodnotí ve vztahu k možným přínosům přípravku. Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živé organismy, zejména takové, které mohou být rozšiřovány vakcinovanými zvířaty, zhodnotí se možné riziko pro nevakcinovaná zvířata stejného nebo jiného druhu, která mohou být vystavena přípravku.

• 1. Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona musí být předloženy v souladu s požadavky oddílu B.

• 1. Laboratorní zkoušky se provádí vždy ve shodě se zásadami správné laboratorní praxe.

B. OBECNÉ POŽADAVKY

• 1. Zkoušky bezpečnosti se provádějí u cílových druhů.

• 1. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro použití a obsahujícímu maximální titr nebo účinnost, pro kterou je žádost předložena.

• 1. Vzorek použitý pro zkoušení bezpečnosti se odebere z šarže nebo šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v žádosti o registraci.

C. LABORATORNÍ ZKOUŠKY

• 1. Bezpečnost podání jedné dávky

Imunologický veterinární přípravek musí být podáván v doporučené dávce a všemi doporučenými cestami podání zvířatům všech druhů a kategorií, pro které je určen, včetně nejmladších zvířat, u kterých má být podáván. Zvířata musí být pozorována a vyšetřována na příznaky systémových nebo místních reakcí. Pokud je to na místě, tyto studie zahrnují podrobné postmortální makroskopické a mikroskopické vyšetření místa podání. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.

Zvířata musí být pozorována a vyšetřována až do doby, kdy už nelze očekávat výskyt reakcí, období pozorování a vyšetřování zvířat však vždy trvá nejméně 14 dnů po podání.

• 1. Bezpečnost jednoho podání zvýšené dávky

Zvýšená dávka imunologického veterinárního přípravku musí být podána všemi doporučenými cestami podání zvířatům nejcitlivějších kategorií cílových druhů. Zvířata musí být pozorována a vyšetřována na příznaky systémových a místních reakcí. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.

Zvířata musí být pozorována a vyšetřována nejméně po dobu 14 dnů po podání.

• 1. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky

Opakované podání jedné dávky může být nezbytné k odhalení veškerých nežádoucích účinků vyvolaných takovým podáním. Tyto zkoušky se provádějí u nejcitlivějších kategorií cílových druhů, s využitím doporučené cesty podání.

Zvířata musí být pozorována a vyšetřována nejméně po dobu 14 dnů po posledním podání na příznaky systémových a místních reakcí. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.

• 1. Vyšetření reprodukčních ukazatelů

Vyšetření reprodukčních ukazatelů se zváží, pokud údaje naznačují, že výchozí surovina, ze které je přípravek odvozen, může být potenciálním rizikovým faktorem. Vyšetří se reprodukční ukazatele samců a nebřezích a březích samic po podání doporučené dávky všemi doporučenými cestami podání. Dále se vyšetří škodlivé účinky na potomstvo, včetně teratogenních a abortivních účinků.

Tyto studie mohou tvořit část studií bezpečnosti popsaných v odstavci 1.

• 1. Vyšetření imunitních funkcí

Pokud by imunologický veterinární přípravek mohl nepříznivě ovlivnit imunitní odpověď vakcinovaného zvířete nebo jeho potomstva, provedou se vhodné zkoušky imunitních funkcí.

• 1. Zvláštní požadavky na živé vakcíny

• 6.1. Šíření vakcinačního kmene

Musí být vyšetřeno šíření vakcinačního kmene z vakcínovaných na nevakcinovaná cílová zvířata, a to s využitím doporučené cesty podání, která může s největší pravděpodobností působit šíření. Navíc může být nezbytné vyšetřit šíření na necílové druhy, které by mohly být vysoce vnímavé k živému vakcinačnímu kmeni.

• 6.2. Šíření ve vakcinovaném zvířeti

Trus, moč, mléko, vejce, sekrety dutiny ústní, nosní a další sekrety musí být zkoušeny na přítomnost organismu. Dále mohou být nezbytné studie šíření vakcinačního kmene v těle, se zvláštní pozorností k predilekčním místům replikace organismu. Tyto studie se provedou v případě živých vakcín pro dobře zavedená zoonotická onemocnění zvířat určených k produkci potravin.

• 6.3. Reverze k virulenci oslabených vakcín

Reverze k virulenci musí být vyšetřena u materiálu z úrovně pasáže, která je mezi matečným inokulem a konečným přípravkem nejméně oslabena. Úvodní vakcinace se provede s použitím doporučené cesty podání, která může nejpravděpodobněji vést k reverzi k virulenci. Provede se nejméně pět následných pasáží u zvířat cílového druhu. Pokud to není technicky možné v důsledku toho, že se organismus nereplikuje odpovídajícím způsobem, u cílového druhu se provede tolik pasáží, kolik je možno provést. Pokud je to nezbytné, může být mezi dvěma pasážemi in vivo provedeno pomnožení organismů in vitro. Pasáže se provedou cestou podání, která nejpravděpodobněji povede k reverzi k virulenci.

• 6.4. Biologické vlastnosti vakcinačního kmene

K co možná nejpřesnějšímu stanovení charakteristických biologických vlastností vakcinačního kmene (např. neurotropismus) může být potřebné provedení dalších zkoušek.

• 6.5. Rekombinace nebo předávání genomu kmenů

Musí být diskutována pravděpodobnost rekombinace nebo předávání genomu s terénními nebo dalšími kmeny.

• 1. Studie reziduí

U imunologických veterinárních přípravků není za běžných okolností nutné provést studii reziduí. Pokud jsou však při výrobě imunologického veterinárního přípravku použity adjuvans a/nebo konzervační látky, posoudí se možnost veškerých reziduí, která zůstávají v potravinách. Pokud je to nezbytné, prošetří se účinky těchto reziduí. V případě živých vakcín proti zoonotickým onemocněním může být dále kromě studií popsaných v odstavci 6.2 požadováno stanovení reziduí v místě podání.

Předloží se návrh na ochrannou lhůtu a dostatečnost ochranné lhůty musí být diskutována ve vztahu k veškerým studiím reziduí, které byly provedeny.

• 1. Interakce

Musí být uvedeny veškeré známé interakce s dalšími přípravky.

D. STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH

S výjimkou odůvodněných případů, laboratorní výsledky se doplní podpůrnými údaji ze studií prováděných v terénních podmínkách.

E. EKOTOXICITA

Účelem studie ekotoxicity imunologického veterinárního přípravku je zhodnotit možné škodlivé účinky, které může použití přípravku způsobit životnímu prostředí, a stanovit veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být nezbytná k omezení těchto rizik.

Hodnocení ekotoxicity je, s výjimkou žádostí předkládaných podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona, povinné pro všechny žádosti o registraci imunologického veterinárního přípravku.

Toto hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou fázích.

První fáze hodnocení se provede vždy: zkoušející zhodnotí možný rozsah vystavení životního prostředí přípravku, jeho léčivým látkám nebo významným metabolitům, při zohlednění

– cílových druhů a navrhovaného způsobu použití (např. hromadné podání nebo podání jednotlivému zvířeti),

– způsobu podání, zejména pravděpodobného rozsahu, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,

– možného vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo významných metabolitů ošetřenými zvířaty do životního prostředí, přetrvávání v těchto výměšcích,

– nakládání s nepoužitým přípravkem nebo odpady z tohoto přípravku.

Pokud závěry první fáze poukazují na možné vystavení životního prostředí přípravku, žadatel přikročí k druhé fázi a zhodnotí možnou ekotoxicitu přípravku. Pro tento účel posoudí rozsah a délku trvání vystavení životního prostředí přípravku a informace o fyzikálně-chemických, farmakologických a toxikologických vlastnostech látky získané při provádění dalších zkoušek a hodnocení požadovaných zákonem a jeho prováděcími předpisy. Pokud je to nezbytné, provedou se další vyšetření vlivu přípravku (půda, voda, vzduch, vodní systémy, necílové organismy).

Tato další vyšetření týkající se imunologických veterinárních přípravků nebo léčivých látek nebo případných vylučovaných metabolitů se provedou v souladu se zkušebními protokoly stanovenými v příloze V směrnice Rady 67/548/EHS ze dne 27. června 1967 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se klasifikace, balení a označování nebezpečných látek, nebo pokud tyto protokoly dostatečně nepostihují celou problematiku, v souladu s dalšími mezinárodně uznávanými protokoly. Počet a typy zkoušek a kritéria pro jejich hodnocení závisí na stavu vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost.

ČÁST 4

Zkoušky účinnosti

A. ÚVOD

• 1. Účelem hodnocení popsaných v této části je prokázat nebo potvrdit účinnost imunologického veterinárního přípravku. Veškerá tvrzení uváděná žadatelem s ohledem na vlastnosti, účinky a použití přípravku musí být v celém rozsahu podpořena výsledky specifických hodnocení obsažených v žádosti o registraci.

• 1. Údaje a dokumenty, které jsou předkládány s žádostí o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona, musí být předloženy v souladu s níže uvedenými ustanoveními.

• 1. Veškerá veterinární klinická hodnocení se provádějí v souladu s plně posouzeným podrobným protokolem hodnocení, který musí být písemně zaznamenán před zahájením hodnocení. Pohoda zvířat zařazených do hodnocení je předmětem veterinárního dozoru a je plně zohledněna při přípravě jakéhokoliv protokolu hodnocení a v průběhu celého provádění hodnocení. Požadují se předem vypracované systematické písemné postupy pro organizaci, provádění, sběr údajů, dokumentaci a ověřování klinických hodnocení.

• 1. Před zahájením jakéhokoliv hodnocení musí být získán a dokumentován informovaný souhlas majitele zvířat, která mají být zařazena do hodnocení. Majitel zvířat musí být zejména písemně informován o následcích zařazení ošetřovaných zvířat do hodnocení s ohledem na další zacházení s těmito zvířaty nebo s ohledem na získávání potravin od ošetřených zvířat. Kopie tohoto oznámení podepsaná a datovaná majitelem zvířat je součástí dokumentace hodnocení.

• 1. Pokud není hodnocení prováděno s využitím zaslepení, použijí se ustanovení zákona a jeho prováděcích předpisů pro označování přípravků (například § 26c zákona) obdobně pro označení přípravků určených k použití ve veterinárních klinických hodnoceních. Ve všech případech se v označení uvedou výrazně a nesmazatelně slova „Pouze pro použití ve veterinárním klinickém hodnocení“

B. OBECNÉ POŽADAVKY

• 1. Volba vakcinačního kmene musí být zdůvodněna na základě epizootologických údajů.

• 1. Hodnocení účinnosti prováděné v laboratoři se provádí formou kontrolovaných hodnocení, s využitím neošetřovaných zvířat v kontrolních skupinách. Obecně jsou tato hodnocení doplněna hodnoceními prováděnými za terénních podmínek, včetně neošetřovaných kontrolních zvířat. Veškerá hodnocení se popíší pomocí dostatečně přesných podrobností, aby je bylo možno zopakovat v kontrolních hodnoceních prováděných na žádost příslušných orgánů. Zkoušející prokáže platnost veškerých použitých technik. Všechny výsledky se uvedou tak přesně, jak je to jen možné. Musí být podány zprávy o všech získaných výsledcích, příznivých i nepříznivých.

• 1. Účinnost imunologického veterinárního přípravku se prokáže pro všechny kategorie všech druhů, pro které je vakcinace doporučena, všemi doporučenými cestami podání a s využitím navrženého časového rozvrhu podávání. Odpovídajícím způsobem se zhodnotí vliv pasivně získaných a mateřských protilátek na účinnost vakcíny. Veškerá tvrzení týkající se nástupu a trvání ochrany se doloží údaji z hodnocení.

• 1. Musí být prokázána účinnost každé složky polyvalentních a kombinovaných imunologických veterinárních léčivých přípravků. Pokud je přípravek doporučen k podání v kombinaci s dalším veterinárním léčivým přípravkem nebo k současnému podání s dalším veterinárním přípravkem, musí být prokázáno, že jsou tyto přípravky kompatibilní.

• 1. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu navrženého žadatelem, musí být prokázán účinek primovakcinace či revakcinace nebo přispění přípravku k účinnosti celého schématu.

• 1. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro použití a obsahujícímu minimální titr nebo účinnost, pro kterou je žádost předložena.

• 1. Vzorky použité pro hodnocení účinnosti se získávají z šarže nebo šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v žádosti o registraci.

• 1. V případě diagnostických imunologických veterinárních přípravků podávaných zvířatům žadatel uvede, jak mají být interpretovány reakce na přípravek.

C. HODNOCENÍ PROVÁDĚNÁ V LABORATOŘI

• 1. Prokázání účinnosti se zásadně provádí za řádně kontrolovaných laboratorních podmínek čelenží po podání imunologického veterinárního přípravku cílovému zvířeti za doporučených podmínek použití. Pokud je to možné, musí podmínky, za kterých je čelenž provedena, napodobovat přirozené podmínky infekce, například s ohledem na množství čelenžních organismů a způsob podání čelenže.

• 1. Pokud je to možné, stanoví se a dokumentuje imunitní mechanismus (buněčná/humorální imunita, místní/generalizovaná odpověď, třídy imunoglobulinů), který je zahájen po podání imunologického veterinárního přípravku cílovým zvířatům doporučenou cestou podání.

D. HODNOCENÍ PROVÁDĚNÁ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH

• 1. S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních hodnocení doplní údaji hodnocení prováděných v terénních podmínkách.

• 1. Pokud laboratorní hodnocení nemohou poskytnout podklady pro hodnocení účinnosti, je možné uznat pouze hodnocení provedená v terénních podmínkách.

ČÁST 5

Údaje a dokumenty týkající se zkoušení bezpečnosti a hodnocení účinnosti imunologických veterinárních léčivých přípravků

A. ÚVOD

Jako každá vědecká práce musí dokumentace týkající se bezpečnosti a účinnosti obsahovat úvod, ve kterém je definován předmět a jsou uvedeny zkoušky, které byly provedeny v souladu s částmi 3 a 4, a shrnutí, spolu s odkazy na publikovanou literaturu. Pokud nejsou některé ze zkoušek či hodnocení uvedených v částech 3 či 4 uvedeny, podá se odůvodnění.

B. LABORATORNÍ STUDIE

U všech studií musí být uvedeny následující údaje:

• 1. shrnutí;

• 1. název osoby, která studie provedla;

• 1. podrobný experimentální protokol, ve kterém je uveden popis metod, použitých zařízení a látek, podrobnosti, jako je druh, plemeno nebo linie zvířat, kategorie zvířat, odkud byla získána, jejich identifikace a počet, podmínky, za kterých byla držena a krmena (mimo jiné s uvedením, zda byla prosta specifikovaných patogenů nebo specifikovaných protilátek, typu a množství veškerých doplňkových látek obsažených v krmivu), dávka, cesta, rozvrh a data podání, popis použitých statistických metod;

• 1. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována;

• 1. všechna obecná a individuální pozorování a získané výsledky (s uvedením průměrů a standardních odchylek), příznivé i nepříznivé. Údaje se popíší dostatečně podrobně, aby bylo možné výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem. Primární údaje se předloží ve formě tabulek. K vysvětlení a doložení mohou být výsledky provázeny reprodukcemi záznamů, mikrosnímky atd.;

• 1. povaha, frekvence a trvání pozorovaných vedlejších účinků;

• 1. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií a důvody pro jejich vyřazení;

• 1. statistické hodnocení výsledků, pokud to požaduje program zkoušení, a rozptyl v datech;

• 1. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění;

• 1. veškeré podrobnosti týkající se přípravků (jiných než zkoušený přípravek), které musely být podány v průběhu studie;

• 1. objektivní diskuse o získaných výsledcích, která vede k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

C. STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH

Údaje týkající se studií prováděných v terénních podmínkách musí být dostatečně podrobné, aby bylo možné přijmout objektivní stanovisko.Musí obsahovat následující náležitosti:

• 1. shrnutí;

• 1. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného zkoušejícího;

• 1. místo a datum podání, jméno a adresu majitele zvířete či zvířat;

• 1. podrobnosti o protokolu hodnocení, s uvedením popisu metod, použitých zařízení a látek, podrobnosti jako cesta podání, rozvrh podávání, dávka, kategorie zvířat, délka pozorování, sérologická odpověď a další vyšetření provedená u zvířat po podání;

• 1. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřena;

• 1. identifikaci ošetřených zvířat a zvířat v kontrolních skupinách (podle situace hromadná nebo individuální), jako je druh, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;

• 1. krátký popis způsobu chovu a výživy, s uvedením typu a množství veškerých doplňkových látek obsažených v krmivu;

• 1. veškeré údaje týkající se pozorování, parametrů užitkovosti a výsledků (s uvedením průměrů a směrodatných odchylek); pokud byly prováděny zkoušky a měření u jednotlivých zvířat, uvedou se individuální údaje;

• 1. veškerá pozorování a výsledky studií, příznivé i nepříznivé, s kompletním uvedením pozorování a výsledků objektivních zkoušek působení požadovaných pro hodnocení přípravku; uvedou se použité techniky a vysvětlí se význam všech odchylek ve výsledcích;

• 1. účinek na užitkovost zvířat (např. snášku vajec, mléčnou produkci, reprodukční ukazatele);

• 1. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií a důvody pro jejich vyřazení;

• 1. povahu, frekvenci a trvání pozorovaných nežádoucích účinků;

• 1. výskyt a průběh jakýchkoliv interkurentních onemocnění;

• 1. veškeré podrobnosti týkající se přípravků (jiných než zkoušený přípravek), které byly podány před nebo současně se zkoušeným přípravkem nebo v období pozorování; podrobnosti o všech pozorovaných interakcích;

• 1. objektivní diskusi o získaných výsledcích, vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

D. OBECNÉ ZÁVĚRY

Uvedou se obecné závěry týkající se výsledků zkoušek a hodnocení provedených v souladu s částmi 3 a 4. Musí obsahovat objektivní diskusi o všech získaných výsledcích a vést k závěru o bezpečnosti a účinnosti imunologického veterinárního přípravku.

E. ODKAZY NA LITERATURU

Uvedou se podrobně odkazy na literaturu zmiňované ve shrnutí uvedeném v rámci oddílu A.

ODDÍL II

POŽADAVKY NA OBSAH A ČLENĚNÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTACE PŘIKLÁDANÝCH K ŽÁDOSTI O ZJEDNODUŠENOU REGISTRACI VETERINÁRNÍCH HOMEOPATICKÝCH PŘÍPRAVKŮ V SOULADU S § 24b ZÁKONA

K žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních homeopatických přípravků se přikládají údaje a dokumenty dokládající zejména farmaceutickou jakost a homogenitu šarží příslušného přípravku.

K žádosti se přikládají vždy alespoň:

• 1. Administrativní údaje, obsahující

– název přípravku,

– označení základní látky či látek s uvedením vědeckého názvu nebo lékopisného názvu základní látky,

– stupeň či stupně ředění,

– způsob a cestu podání,

– cílové druhy zvířat,

– velikost balení, druh obalu,

– obchodní firma, popřípadě název, a sídlo žadatele o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště žadatele o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a stejné údaje o výrobci či výrobcích, neshoduje-li se s osobou žadatele o registraci,

– počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristiku předložených vzorků,

– uvedení všech míst výroby a pro každé místo výroby s uvedením výrobních operací, které jsou zde prováděny a s dokladem, že výrobce je držitelem platného povolení k výrobě veterinárních přípravků v příslušném rozsahu,

– seznam zemí, kde je přípravek zaregistrován nebo kde je o jeho registraci žádáno, včetně kopií veškerých rozhodnutí o registraci či jiných povoleních k uvádění na trh, a seznam zemí, kde byla žádost o registraci přípravku zamítnuta či vzata zpět z důvodu bezpečnosti přípravku,

– jeden nebo více vzorků nebo návrh vnitřního a vnějšího prodejního obalu přípravku.

• 1. Dokumentace obsahující údaje o způsobu výroby a kontroly základní látky či látek a dokládající údaje o homeopatické povaze základní látky či látek s odkazem na odbornou literaturu; v případě homeopatických imunologických veterinárních přípravků obsahujících látky biologického původu se dále uvede popis opatření k zajištění nepřítomnosti patogenních organismů v přípravku.

• 1. Výrobní a kontrolní dokumentace pro každou lékovou formu a popis způsobu ředění a potenciace.

• 1. Údaje prokazující stabilitu přípravku.

ODDÍL III

KRITÉRIA PRO DOKLÁDÁNÍ DOBŘE ZAVEDENÉHO LÉČEBNÉHO POUŽITÍ SLOŽKY ČI SLOŽEK VETERINÁRNÍHO PŘÍPRAVKU V SOULADU S § 24 ODST. 6 PÍSM. B) ZÁKONA

K doložení, že složka či složky veterinárních přípravků, nejde-li o složky imunologických veterinárních přípravků, u kterých se dobře zavedené léčebné použití neuplatní, mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti, se použijí tato pravidla:

• a) doloží se doba, po kterou je složka či složky, které obsahuje veterinární přípravek, používány při poskytování veterinární péče, přičemž tato doba nezbytná pro doložení dobře zavedeného léčebného použití je obvykle alespoň deset roků od prvního systematického a dokumentovaného používání složky na území České republiky či členských států Společenství,

• b) doloží se veškeré aspekty bezpečnosti a účinnosti složky či složek pro všechny cílové druhy zvířat podle Oddílu I této přílohy formou odkazů na odbornou literaturu, kopií plných textů publikovaných v literatuře, monografií a přehledů publikované odborné literatury, popřípadě doplněnými studiemi či hodnoceními provedenými žadatelem; předloží se veškeré dostupné příznivé i nepříznivé údaje,

• c) zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím údajům a předloží se zdůvodnění, že je doložena účinnost či přijatelná úroveň bezpečnosti pro jednotlivé cílové druhy zvířat, i když chybí některé údaje,

• d) předloží se podrobný popis postupu, který byl použit při vyhledávání publikované literatury a zdůvodnění pro zařazení příslušných odkazů k dané žádosti,

• e) zpráva experta zdůvodní závažnost a využitelnost všech předložených údajů, včetně údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh; zváží se, zda přípravek, pro který existují údaje v odborné literatuře, může být navzdory existujícím rozdílům považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace,

• f) v předložené dokumentaci se dále zohledňují zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh.

ODDÍL IV

SESTAVENÍ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE

Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci jsou před předložením veterinárnímu ústavu sestaveny odborníky s nezbytnou technickou nebo odbornou kvalifikací.

Podle jejich příslušné kvalifikace je úlohou odborníků:

• a) provádět takovou činnost, která spadá do jejich specializace (analytická činnost, farmakologie a podobné experimentální vědy, klinická hodnocení), a popisovat objektivně získané výsledky kvalitativním a kvantitativním způsobem;

• b) popisovat svá pozorování v souladu s touto přílohou a uvádět

• 1. v případě analytiků, zda veterinární přípravek odpovídá uvedenému složení, a uvést zdůvodnění kontrolních metod použitých výrobcem,

• 1. v případě farmakologů a příslušně kvalifikovaných specialistů toxicitu veterinárního přípravku a pozorované farmakologické vlastnosti a dále, zda po podání veterinárního přípravku, za běžných podmínek použití a při dodržení doporučené ochranné lhůty, neobsahují potraviny získané od ošetřených zvířat rezidua, která by mohla představovat riziko pro zdraví spotřebitele,

• 1. v případě klinických lékařů, zda u zvířat ošetřených veterinárním přípravkem zjistili účinky odpovídající informacím předloženým výrobcem podle § 24 odst. 5 až 8 zákona, zda je veterinární přípravek dobře snášen, jakou dávku navrhují a jaké jsou kontraindikace a případné nežádoucí účinky;

• c) předkládat odůvodnění pro případné využití odkazů na zveřejněné údaje podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona.

Příloha č. 3 k vyhlášce č. 288/2004 Sb.

Obsah a členění souhrnu údajů o přípravku

A. V případě humánních přípravků se v souhrnu údajů o přípravku uvádějí následující údaje:

• 1. Název přípravku

• 1. Kvalitativní i kvantitativní složení

Uvádějí se léčivé látky, a to za použití jejich běžných názvů v latinské verzi; v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí obvyklé běžné názvy. Pomocné látky se uvedou pouze v případě, že jsou významné pro vlastnosti přípravku a jejich znalost je podstatná pro správné použití přípravku.

• 1. Léková forma

Lékovou formou se rozumí výsledná podoba přípravku, která je určena farmaceutickou formou přípravku, způsobem jeho podání, popřípadě i druhem obalu. Dále se uvádí popis přípravku.

• 1. Klinické údaje

• 4.1 Terapeutické indikace

Indikace se vztahují co nejpřesněji k výsledkům provedených klinických hodnocení. Vyznačuje se použití: léčba, prevence nebo diagnóza.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Uvádí se

• dávkování pro každou indikaci pro jednotlivé věkové kategorie a dávkování při jaterním či ledvinném selhání nebo při dialýze; dávkování se popíše velikostí dávky, intervalem mezi dávkami a dobou trvání léčby,

• nejvyšší denní dávka a nejvyšší dávka pro celou léčbu,

• doporučení pro sledování plazmatických hladin léčiva či jiných ukazatelů jeho účinků.

• 4.3 Kontraindikace

• 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Uvádějí se

– upozornění na nežádoucí účinky farmakodynamické skupiny, do které je daný přípravek řazen, nebo daného přípravku za běžného způsobu užití,

– upozornění na nežádoucí účinky, ke kterým dochází ve zvláštních případech, zejména u starších osob a při ledvinném, jaterním nebo srdečním selhání,

– popis způsobu použití přípravku u rizikových skupin pacientů,

– postupy, jak předcházet nežádoucím účinkům,

– zvláštní opatření, která musí učinit pacient či osoba, která s přípravkem zachází, jde-li o imunobiologický přípravek.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Uvádějí se pouze klinicky významné interakce s přípravky použitými pro tutéž indikaci, interakce s přípravky pro jiné indikace a interakce související se způsobem života, např. interakce s potravinami.

Pro každou interakci se uvádí mechanismus, je-li známý; vliv na hladinu léčivé látky v plazmě a na laboratorní a klinické parametry; upozornění na kontraindikaci současného podání s jinými léčivy a případná opatření při současném užívání s jinými léčivy, zejména úprava dávkování.

• 4.6 Těhotenství a kojení

Uvádějí se

• výsledky reprodukčních a fertilitních studií na zvířatech; jde-li o humánní přípravek, zkušenosti s léčivem u lidí a posouzení rizika v jednotlivých obdobích těhotenství,

• možnost použití přípravku u těhotných žen a u žen ve fertilním věku,

• doporučení, zda pokračovat v kojení s udáním pravděpodobnosti a závažnosti výskytu nežádoucích účinků pro dítě; tyto údaje se uvádějí, jsou-li léčivá látka nebo její metabolity vylučovány do mateřského mléka.

Z pohledu vlivu na plod je třeba hodnotit všechny složky přípravku, nejen léčivou látku.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Uvede se údaj o ovlivnění pozornosti. Na základě farmakodynamického profilu, hlášených nežádoucích účinků a ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů se rozdělují přípravky do 3 skupin ovlivnění pozornosti

• bezpečné nebo s nepravděpodobným ovlivněním,

• s pravděpodobností mírného ovlivnění,

• s pravděpodobností výrazného ovlivnění, potenciálně nebezpečné.

V případech pravděpodobného mírného nebo výrazného ovlivnění pozornosti se uvede varování.

• 4.8 Nežádoucí účinky

Uvede se výčet nežádoucích účinků, jejich četnost a závažnost. Uvedou se poznatky o konkrétním přípravku i poznatky o jeho jednotlivých složkách. Uvádí se též možnost vzniku závislosti.

• 4.9 Předávkování

Uvádějí se zkušenosti s předávkováním u zvířat; zkušenosti s předávkováním u lidí; léčba předávkování u lidí.

• 1. Farmakologické vlastnosti

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Uvádějí se

– farmakoterapeutická skupina, ATC kód

– mechanismus účinku, je-li znám,

– farmakodynamické vlastnosti, pokud mají vztah k použití přípravku.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Uvádějí se

– podstatné informace o vlastnostech léčivé látky, zejména její absorpce a biologická dostupnost z lékové formy přípravku, včetně vlivu potravy, dále se uvádějí údaje o distribuci v organismu, biotransformaci a eliminaci,

– údaje získané u pacientů, zejména jakékoliv známé vztahy mezi plazmatickou či krevní koncentrací a terapeutickými či nežádoucími účinky a vliv věku, polymorfního metabolismu a patologických stavů na farmakokinetické ukazatele.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Uvádějí se veškeré informace, které jsou důležité pro lékaře z hlediska bezpečnosti přípravku při použití ve schválených indikacích a které nejsou uvedeny v jiné části souhrnu údajů o přípravku.

• 5.4 Dozimetrické údaje

Uvádějí se pouze v případě radiofarmak.

• 1. Farmaceutické údaje

• 6.1 Seznam pomocných látek

Uvedou se kvalitativně v českém názvosloví všechny pomocné látky obsažené v přípravku.

• 6.2 Inkompatibility

Uvádějí se

– fyzikální nebo chemické inkompatibility, které přicházejí v úvahu při mísení přípravků nebo při současném podávání,

– významnější problémy sorpce na injekční stříkačky.

• 6.3 Doba použitelnosti

Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu a, pokud je to potřebné, též po naředění, po přípravě dle návodu nebo po prvním otevření.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uvedou se zvláštní opatření potřebná pro uchovávání přípravku, týkající se zejména teploty, světelných podmínek a vlhkosti, nebo se uvede, že uchovávání přípravku zvláštní opatření nevyžaduje.

• 6.5 Druh obalu a velikost balení

• 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Uvádějí se

– údaje o úpravě přípravku, jestliže přípravek není určen k přímému užití a je potřebné jej před podáním upravit,

– speciální pokyny v případě zvláštního způsobu použití nebo druhu obalu,

– nutnost použití speciálního zařízení k aplikaci přípravku,

– další požadavky na radiofarmaka připravovaná v čase potřeby, včetně kontroly jakosti připraveného radiofarmaka a popřípadě maximální doba uchovávání, po kterou bude jakýkoli meziprodukt nebo radiofarmakum připravené k použití odpovídat příslušným specifikacím.

• 1. Držitel rozhodnutí o registraci

Uvádí se obchodní firma, popřípadě název, a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště, jde-li o fyzickou osobu.

• 1. Registrační číslo

• 1. Datum první registrace / prodloužení registrace

• 1. Datum revize textu

B. V případě veterinárních přípravků se v souhrnu údajů o přípravku uvádějí následující údaje:

• 1. Název přípravku

• 1. Složení kvalitativní i kvantitativní

V případě léčivých látek se uvádějí úplné údaje, tj. kvalitativní i kvantitativní složení. V případě látek pomocných se uvádí pouze složení kvalitativní, další údaje se uvádějí v případě, že je to nezbytné z důvodu bezpečného používání přípravku.

Názvy látek se uvádějí mezinárodními nechráněnými názvy doporučenými Světovou zdravotnickou organizací; v případě že tyto názvy nejsou stanoveny, použijí se generické názvy či jiné odborné názvy.

• 1. Léková forma

Je popsána v souladu s Evropským lékopisem či Českým lékopisem. Pokud lékopis příslušné lékové formy neuvádí, smí být kombinací standardních lékových forem uvedených v lékopise takováto léková forma vytvořena.

• 1. Farmakologické vlastnosti, v případě veterinárních imunobiologických přípravků imunologické vlastnosti

Uvádí se zejména souhrnná prezentace každé léčivé látky, s uvedením:

– názvu léčivé látky,

– terapeutické skupiny v souladu se systémem klasifikace ATC vet,

– farmakologického účinku,

– skupiny látek, do které příslušné léčivé látky náleží,

– farmakodynamických vlastností - uvádí se farmakodynamická aktivita léčivé látky(látek) včetně mechanismu účinku,

– farmakokinetických vlastností,

– informací důležitých pro správné používání přípravku, zejména

– absorpce,

– distribuce,

– biotransformace,

– eliminace,

– vliv na životní prostředí.

Uvádí se ucelená informace týkající se možného nepříznivého působení na životní prostředí, včetně veškerých omezení při nakládání s odpady pocházejícími z ošetřených zvířat.

V případě přípravků používaných přímo v prostředí (např. přípravky pro ryby) se uvádí ucelená informace o vlivu na životní prostředí, jako např. akumulace, distribuce a eliminace v jednotlivých složkách životního prostředí.

V případě veterinárních imunobiologických přípravků se uvádí popis imunologických vlastností a charakteristik léčivé látky (látek) jako:

– vyvolání aktivní imunitní odpovědi,

– vyvolání aktivní imunitní odpovědi za účelem zajištění pasivní imunity pro potomstvo,

– zajištění pasivní imunity,

– diagnostika stavu imunity proti příslušné infekci v případě přípravků používaných k in vivo diagnostice,

– ovlivnění fyziologických funkcí cílových zvířat prostřednictvím ovlivnění imunitního systému,

– ovlivnění funkce imunitního systému cílových zvířat.

• 1. Klinické údaje

• 5.1 Cílové druhy

Uvádějí se druhy a kategorie zvířat.

• 5.2 Indikace s uvedením cílových druhů zvířat

Uvádějí se podrobně všechny indikace, pro které je veterinární přípravek určen. Dále se uvede, zda je přípravek určen pro profylaktické, léčebné či diagnostické účely.

• 5.3 Kontraindikace

Uvádějí se absolutní kontraindikace, kdy veterinární přípravek nesmí být podáván.

Uvádějí se kontraindikace zejména ve vztahu k cílovým druhům a kategoriím zvířat, ke způsobu a cestě podání či současnému podání jiných přípravků včetně jiných veterinárních přípravků. Kontraindikace mohou dále představovat konkrétní klinické diagnózy, interkurentní onemocnění, věk nebo pohlaví.

Pokud přípravek obsahuje léčivé látky, pro něž nebyly stanoveny maximální limity reziduí pro mléko či vejce, obsahuje tento oddíl příslušné informace a odkaz na bod 5.11 Ochranné lhůty.

• 5.4 Nežádoucí účinky

Uvádějí se ucelené informace o veškerých vedlejších, zvláště nežádoucích účincích, vyvolaných podáním příslušného veterinárního přípravku.

V tomto bodě se uvádí zejména:

– obecný popis,

– opatření, která jsou přijímána, aby se předešlo vzniku nežádoucímu účinku - s odkazem na bod 5.5,

– nežádoucí účinky objevující se s velmi nízkou frekvencí nebo s opožděným nástupem klinických příznaků, nebo které doposud nemusely být pozorovány v souvislosti s používáním příslušného přípravku, ale které se obecně vyskytují u jiných léčivých látek dané skupiny. Skutečnost, že se jedná o účinky vztažené na celou skupinu, musí být uvedena.

• 5.5 Zvláštní upozornění

Uvádějí se veškeré informace spojené se změnou bezpečnosti a účinnosti daného přípravku ve zvláštních situacích, jako například v případě ledvinného, jaterního, srdečního selhání, mladých a starých věkových kategorií zvířat apod.

Obecně se nejdříve uvádí relativní kontraindikace následovaná zvláštním upozorněním.

• 5.6 Březost a laktace

Uvádějí se informace nutné k bezpečnému používání veterinárního přípravku v období gravidity a laktace a v případě nosnic v období snášky.

Pokud je přípravek v období laktace či snášky kontraindikován, musí být tyto informace uvedeny v bodu 5.3

Informace týkající se vlivu na fertilitu u obou pohlaví se uvádějí v bodech 5.3., 5.4 nebo 5.10.

• 5.7 Interakce s dalšími léčivy a další formy interakce

Uvádějí se klinicky významné interakce s dalšími použitými přípravky a veterinárními přípravky.

Uvádějí se informace o charakteru, mechanismu a účincích těchto interakcí a nápravných opatření.

• 5.8 Dávkování a způsob podávání

Dávkování pro jednotlivé cílové druhy zvířat, případně věkové kategorie, se popíše velikostí dávky, intervalem mezi podáním jednotlivých dávek a délkou léčby.

Dávka se uvádí v množství léčivé látky na kg živé hmotnosti. Kromě toho se uvádí i další způsoby dávkování, maximální dávka na místo podání, maximální denní dávku apod.

Uvádí se způsob podávání včetně cesty a místa podávání včetně instrukce pro správné použití (např. asepticky, nalačno, apod.). Dále se uvedou veškeré speciální pomůcky nutné k podání veterinárního přípravku. U veterinárních přípravků, které jsou podávány v krmivu nebo ve vodě se specifikují veškeré úpravy dávky pro zvířata trpící nechutenstvím.

• 5.9 Předávkování (příznaky, první pomoc, antidota)

Uvádějí se následující informace:

– klinické příznaky, jejich charakter, nástup, závažnost, trvání,

– první pomoc,

– antidota,

– dostupná symptomatická léčba.

• 5.10 Zvláštní upozornění pro každý cílový druh

Uvádějí se podrobné, jasné a přesné informace o veškerých fyzikálně chemických, farmakologických, toxikologických či klinických údajích, jejichž znalost je nezbytná k zajištění bezpečného a účinného používání veterinárního přípravku.

• 5.11 Ochranné lhůty

Uvádí se doba od skončení podávání veterinárního přípravku, po kterou jím může být nepříznivě ovlivněna zdravotní nezávadnost živočišných produktů.

Ochranné lhůty se uvádí ve dnech, v případě mléka mohou být vyjádřeny v hodinách, u ryb se uvádí ve stupňodnech.

• 5.12 Zvláštní opatření určené osobám, které podávají veterinární přípravek zvířatům

Uvádí se rizika plynoucí z charakteru přípravku, při jeho přípravě a používání.

Uvádějí se ochranné prostředky, pokyny pro první pomoc při kontaktu s veterinárním přípravkem, upozornění na možnou hypersensitivitu a další.

• 1. Farmaceutické údaje

• 6.1 Inkompatibility

Uvádí se informace o fyzikálních nebo chemických inkompatibilitách přípravku s dalšími přípravky, se kterými bude daný přípravek pravděpodobně ředěn, míšen nebo které budou podávány současně s daným přípravkem.

V případě přípravků ředěných před parenterálním podáním se dále uvádí adsorpce přípravku na injekční stříkačky, či velkoobjemové parenterální obaly.

V případě medikovaných premixů se dále uvádí veškerá omezení týkající se typu krmiva, pro které je premix určen.

• 6.2 Doba použitelnosti

Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu, po naředění či rekonstituci dle návodu k použití a nebo po prvním otevření. Tyto informace se uvádějí i v případě vícedávkových veterinárních přípravků, medikovaných premixů a medikovaných krmiv.

• 6.3 Uchovávání