Vyhláška, kterou se stanoví podrobnosti o registraci léčivých přípravků, jejich změnách, prodloužení, klasifikaci léčivých přípravků pro výdej, převodu registrace, vydávání povolení pro souběžný dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných programů s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku, včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku (registrační vyhláška o léčivých přípravcích)

přípravky pro moderní terapii jsou založeny na výrobních procesech zaměřených na různé biomolekuly, jež jsou výsledkem genových přenosů, a/nebo na buňkách biologicky modifikovaných za terapeutickým účelem, které slouží jako léčivé látky nebo jejich složky.

Pro takové přípravky musí dokumentace předložená s žádostí o registraci splnit požadavky na formát popsané v části I této přílohy.

Použijí se moduly 1 až 5. V případě záměrného uvolnění geneticky modifikovaných organismů do životního prostředí je třeba věnovat pozornost setrvávání geneticky modifikovaného organismu u příjemce a možnou replikaci a/nebo modifikaci geneticky modifikovaného organismu po jeho uvolnění do životního prostředí. Informace týkající se rizika pro životní prostředí se uvedou v příloze k modulu 1.

• 1. PŘÍPRAVKY PRO GENOVOU TERAPII (LIDSKÉ A XENOGENNÍ)

Pro účely této přílohy se přípravkem pro genovou terapii rozumí přípravek získaný souborem výrobních postupů (prováděných buď in vivo nebo ex vivo) cílených na přenos profylaktického, diagnostického nebo terapeutického genu (tj. úsek nukleové kyseliny) do lidských nebo zvířecích buněk a jeho následná exprese in vivo. Genový přenos zahrnuje expresní systém obsažený v přenašeči neboli vektoru, který může být virového stejně jako nevirového původu. Vektor může být také vnesen do lidské nebo zvířecí buňky.

• 1.1 Rozmanitost přípravků pro genovou terapii

• a) přípravky pro genovou terapii založené na allogenních nebo xenogenních buňkách

Vektor je předem připravený a skladovaný před svým přenosem do hostitelských buněk.

Buňky jsou získány předem a mohou být zpracovány jako buněčná banka (sbírka bank nebo banky ustavené z primárních buněk) s omezenou životaschopností.

Buňky geneticky modifikované vektorem představují léčivou látku.

Za účelem získat konečný přípravek mohou být provedeny doplňující kroky. Takový přípravek je svou povahou určen k podání určitému počtu pacientů.

• b) Přípravky pro genovou terapii využívající autologní lidské buňky

Léčivou látkou je šarže předem připraveného vektoru, která je skladovaná před svým přenosem do autologních buněk.

Za účelem získat konečný přípravek mohou být provedeny doplňující kroky.

Uvedené přípravky jsou připraveny z buněk získaných od jednotlivého pacienta. Buňky jsou poté geneticky modifikovány za použití předem připraveného vektoru obsahujícího vhodný gen, který byl připraven v předstihu, a jehož produktem je léčivá látka. Přípravek je injekčně podán zpět pacientovi, přičemž je určen právě jednomu pacientovi. Celý výrobní proces od odběru buněk pacientovi až k opětovnému injekčnímu podání pacientovi se považuje za jeden zákrok.

• c) Podání předem připravených vektorů s vneseným (profylaktickým, diagnostickým nebo terapeutickým) genetickým materiálem

Léčivou látkou je šarže předem připraveného vektoru.

Za účelem získat konečný přípravek mohou být provedeny doplňující kroky. Tento typ přípravku je určen k podání více pacientům.

Přenos genetického materiálu může být proveden přímým injekčním podáním předem připraveného vektoru příjemcům.

• 1.2 Specifické požadavky týkající se modulu 3

přípravky pro genovou terapii zahrnují

– nahou nukleovou kyselinu,

– komplexní nukleovou kyselinu nebo nevirové vektory,

– virové vektory,

– geneticky modifikované buňky.

Jako u jiných přípravků lze rozlišit tři hlavní prvky výrobního procesu, tj.

– výchozí materiály: materiály, z nichž je vyrobena léčivá látka, jako např. příslušné geny, expresní plazmidy, buněčné banky a virová inokula nebo nevirové vektory,

– léčivá látka: rekombinantní vektor, virus, nahé nebo komplexní plazmidy, buňky produkující viry, geneticky modifikované buňky in vitro,

– konečný přípravek: léčivá látka ve svém konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Podle typu přípravku pro genovou terapii mohou cesta podání a podmínky použití vyžadovat ex vivo ošetření buněk odebraných pacientovi (bod 1.1.b této části).

Zvláštní pozornost musí být věnována těmto požadavkům:

• a) Předloží se informace o příslušných charakteristikách přípravku pro genovou terapii, včetně jeho exprese v cílové buněčné populaci. Uvedou se informace týkající se zdroje, konstrukce, charakterizace a ověření kódující genové sekvence, včetně její integrity a stability. Uvede se kompletní sekvence i jiných genů než terapeutického, regulační prvky a kostra vektoru.

• b) Uvedou se informace o charakterizaci vektoru použitého k přenosu a k dopravě genu. Musí být uvedena i jeho fyzikálně-chemická charakterizace a/nebo biologicko-imunologická charakterizace. U přípravků, které využívají mikroorganismů jako bakterií nebo virů k usnadnění genového přenosu (biologický genový přenos), se předloží údaje o patogenitě rodičovského kmene a o jeho tropismu pro specifické typy tkání a buněk, stejně jako o interakci v závislosti na buněčném cyklu. U přípravků, které využívají nebiologické prostředky k usnadnění genového přenosu, se uvedou fyzikálně-chemické vlastnosti složek jednotlivě a v kombinaci.

• c) Zásady pro vytvoření a charakterizaci systémů buněčné banky a systému jednotné inokulace se případně použijí na přípravky pro genovou terapii.

• d) Uvede se zdroj hostitelských buněk pro rekombinantní vektor. Doloží se charakterizace lidského zdroje, jako je pohlaví, věk, výsledky mikrobiologického a virového zkoušení, vylučovací kritéria a země původu. Pro buňky zvířecího původu se uvedou podrobné informace k následujícím bodům:

– původ zvířat,

– chovy zvířat a péče o ně,

– transgenní zvířata (metodika tvorby, charakterizace transgenních buněk, povaha vneseného genu),

– opatření k prevenci a sledování infekcí u zvířecích zdrojů/dárců,

– zkoušení na přítomnost infekčních agens,

– zařízení,

– kontrola výchozích materiálů a surovin.

Doloží se popis metod odběru buněk, včetně odběrových míst, typu tkání, operačního procesu, přepravy, skladování a sledovatelnosti, stejně jako kontrol provedených v průběhu procesu odběru.

• e) Hodnocení virové bezpečnosti, stejně jako sledovatelnosti přípravků od dárce ke konečnému přípravku, je podstatnou součástí předkládané dokumentace. Např. musí být vyloučena přítomnost virů schopných replikace v zásobách virových vektorů, které nejsou replikace schopné.

• 1. PŘÍPRAVKY PRO SOMATO-BUNĚČNOU TERAPII (LIDSKÉ A XENOGENNÍ)

Pro účely této přílohy se přípravkem pro somato-buněčnou terapii rozumí humánní použití autologních (pocházejících od pacienta samotného), allogenních (pocházejících od jiného člověka) nebo xenogenních (pocházejících ze zvířete) somatických živých buněk, jejichž biologické vlastnosti byly významně změněny v důsledku manipulace za účelem docílit terapeutického, diagnostického nebo preventivního účinku metabolickou, farmakologickou a imunologickou cestou. Tato manipulace zahrnuje expanzi nebo aktivaci autologních buněčných populací ex vivo (např. adoptivní imunoterapie) nebo použití allogenních a xenogenních buněk ve spojení se zdravotnickými prostředky užívanými ex vivo nebo in vivo (např. mikrokapsule, nosné struktury vnitřní matrice, jak biologicky odbouratelné tak neodbouratelné).

Specifické požadavky pro přípravky pro buněčnou terapii týkající se modulu 3

Přípravky pro somato-buněčnou terapii zahrnují:

– buňky manipulované za účelem modifikace jejich imunologických, metabolických anebo jiných funkčních vlastností ať už z kvalitativního nebo kvantitativního hlediska,

– buňky tříděné, vybírané a manipulované a následně podrobené výrobnímu procesu tak, aby byl získán konečný přípravek,

– buňky manipulované a kombinované s nebuněčnými složkami (např. biologickými nebo inertními matricemi nebo zdravotnickými prostředky) a uplatňující princip zamýšleného působení v konečném přípravku,

– autologní buněčné deriváty exprimované in vitro za specifických podmínek kultivace,

– buňky geneticky modifikované nebo jinak manipulované za účelem exprese dříve neexprimovaných homologních nebo nehomologních funkčních vlastností.

Celý výrobní proces od odběru buněk pacientovi (autologní situace) až k opětovnému injekčnímu podání pacientovi se považuje za jeden samostatný postup. Jako u jiných přípravků lze rozlišit tři prvky výrobního procesu:

– výchozí materiály: materiály, z nichž je vyrobena léčivá látka, tj. orgány, tkáně, tělní tekutiny nebo buňky,

– léčivá látka: manipulované buňky, buněčné lyzáty, proliferující buňky a buňky použité ve spojení s inertními matricemi a zdravotnickými prostředky,

– konečný přípravek: léčivá látka v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití.

• a) Obecné informace o léčivé látce

Léčivé látky přípravků pro buněčnou terapii sestávají z buněk, které v důsledku zpracování in vitro vykazují profylaktické, diagnostické nebo terapeutické vlastnosti, odlišné od původních fyziologických a biologických vlastností.

V tomto oddílu se popíše, o jaké typy buněk a kultur se jedná. Doloží se, z jakých tkání, orgánů nebo biologických tekutin buňky pocházejí, stejně jako autologní, allogenní nebo xenogenní povaha odběru a jeho geografický původ. Uvedou se podrobnosti o odběru buněk, vzorkování a skladování před dalším zpracováním. U allogenních buněk se věnuje zvláštní pozornost prvnímu kroku procesu, který pokrývá výběr dárců. Uvede se typ prováděné manipulace a fyziologická funkce buněk, které jsou použity jako léčivá látka.

• b) Informace týkající se výchozích materiálů pro léčivou látku či léčivé látky.

• 1. Lidské somatické buňky

Humánní přípravky pro somato-buněčnou terapii se zhotovují z definovaného počtu (směs) životaschopných buněk, které jsou získány ve výrobním procesu počínajícím buď na úrovni orgánů nebo tkání odebraných od lidí, nebo na úrovni dobře definovaného systému buněčné banky, kde směs buněk vychází z kontinuálních buněčných linií. Pro účely této kapitoly se léčivou látkou rozumí výchozí směs lidských buněk a konečným přípravkem se rozumí výchozí směs lidských buněk připravená pro zamýšlené lékařské použití.

Výchozí materiály a každý krok výrobního procesu musí být plně dokumentované, včetně aspektů virové bezpečnosti.

– Orgány, tkáně, tělní tekutiny a buňky lidského původu

Doloží se charakterizace lidského zdroje, jako je věk, pohlaví, mikrobiologický stav, kriteria pro vyloučení zdroje a země původu. Doloží se popis vzorkování, včetně míst odběru, typu tkáně, operačního procesu, sběru, přepravy, skladování a sledovatelnosti, stejně jako kontrol provedených v průběhu vzorkování.

– Systémy buněčných bank

Pro přípravu a kontrolu jakosti systémů buněčných bank se použijí příslušné požadavky uvedené v části I, které jsou podstatné pro allogenní a xenogenní buňky.

– Pomocné materiály nebo pomocné zdravotnické prostředky

Předloží se informace o použití jakýchkoliv surovin (např. cytokiny, růstové faktory, kultivační média) nebo o možných pomocných produktech a zdravotnických prostředcích, např. separátory buněk, biokompatibilní polymery, matrice, vlákna, kuličky s ohledem na jejich biokompatibilitu a funkci, stejně jako riziko infekčních agens.

• 1. Zvířecí somatické buňky (xenogenní)

Uvedou se podrobné informace týkající se následujících bodů:

– původ zvířat,

– chovy zvířat a péče o ně,

– transgenní zvířata (metodika tvorby, charakterizace transgenních buněk, povaha vneseného nebo vyřazeného (knock out) genu),

– opatření k prevenci a sledování infekcí u zvířecích zdrojů/dárců,

– zařízení,

– zkoušení na přítomnost infekčních agens, včetně vertikálně přenášených mikroorganismů (také endogenních retrovirů),

– systémy buněčných bank,

– kontrola výchozích materiálů a surovin.

• a) Informace o výrobním procesu léčivé látky a konečného přípravku

Doloží se různé kroky výrobního procesu, jako je disociace orgánů/tkání, výběr příslušné buněčné populace, in vitro buněčná kultura, buněčná transformace ať už fyzikálně-chemickými činidly nebo genovým přenosem.

• b) Charakterizace léčivé látky

Uvedou se veškeré podstatné informace k charakterizaci příslušné buněčné populace s ohledem na totožnost (původ kmenů, cytogenetické vyšetření, morfologická analýza), čistotu (cizí mikrobiální agens a buněčná kontaminace), účinnost (definovaná biologická aktivita) a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití (testování karyotypu a tumorogenity).

• c) Farmaceutický vývoj konečného přípravku

Kromě informací o použitém specifickém způsobu podání (intravenózní infuze, injekce in situ, transplantační chirurgie) se poskytnou také informace o použití případných pomocných zdravotnických prostředků (biokompatibilní polymery, matrice, vlákna, kuličky) s ohledem na biokompatibilitu a trvání účinku.

• d) Sledovatelnost

Předloží se podrobný vývojový diagram zajišťující sledovatelnost produktů od dárce ke konečnému přípravku.

• 1. SPECIFICKÉ POŽADAVKY PRO PŘÍPRAVKY PRO GENOVOU TERAPII A SOMATO-BUNĚČNOU TERAPII (LIDSKÉ A XENOGENNÍ) TÝKAJÍCÍ SE MODULU 4 A 5

• 3.1 Modul 4

U přípravků pro genovou a somato-buněčnou terapii lze připustit, že obvyklé požadavky uvedené v modulu 4 pro neklinické zkoušení přípravků nemusí být vždy uplatněny kvůli jedinečné a rozmanité struktuře a biologickým vlastnostem daných přípravků, včetně vysokého stupně druhové specificity, specificity jedince, imunologickým bariérám a rozdílům v pleiotropních reakcích.

V modulu 2 musí být řádně odůvodněn neklinický vývoj a kritéria použitá pro výběr druhů a modelů.

Může být potřebné určit nebo vyvinout nové zvířecí modely za účelem podpořit extrapolaci specifických nálezů funkčních ukazatelů a toxicity na in vivo působení přípravků u lidí. Pro doložení bezpečnosti a jako průkaz koncepce o účinnosti se předloží vědecké odůvodnění pro použití modelů onemocnění u zvířat.

• 3.2 Modul 5

Účinnost přípravků pro moderní terapie musí být doložena tak, jak je popsáno v modulu 5. Pro některé přípravky a pro některé léčebné indikace však nemusí být obvyklá klinická hodnocení proveditelná. Jakákoliv odchylka od stávajících pokynů musí být odůvodněna v modulu 2.

Klinický vývoj přípravků pro moderní terapie vykazuje některé zvláštní rysy vzhledem ke komplexní a nestabilní povaze léčivé látky. To vyžaduje doplňující úvahy o otázkách týkajících se životaschopnosti, proliferace, migrace a diferenciace buněk (somato-buněčná terapie), stejně jako o zvláštních klinických okolnostech, za nichž se přípravky používají, nebo o zvláštním způsobu účinku genovou expresí (somato-genová terapie).

V žádosti o registraci přípravků pro moderní terapie musí být pojednáno zvláštní riziko, které je s takovými přípravky spojené kvůli možné kontaminaci infekčními agens. Zvláštní důraz musí být kladen jak na časné vývojové stupně, včetně výběru dárců v případě přípravků pro buněčnou terapii, tak na léčebnou strategii jako celek, včetně řádného zacházení a podání přípravku.

Dále modul 5 žádosti případně obsahuje údaje o opatřeních pro dozor a kontrolu funkcí a vývoje živých buněk u příjemce tak, aby se zabránilo přenosu infekčních agens na příjemce a aby se minimalizovala potenciální rizika pro veřejné zdraví.

• 3.2.1 Studie farmakologie a účinnosti u lidí

Studie farmakologie u lidí by měly obsahovat informace o předpokládaném způsobu účinku, předpokládané účinnosti založené na odůvodněných ukazatelích, biodistribuci, přiměřené dávce, rozvrhu a způsobech podání nebo podmínkách použití vhodných pro studie účinnosti.

Konvenční farmakokinetické studie nemusí být pro některé přípravky pro moderní terapie směrodatné. Studie u zdravých dobrovolníků nemusí být uskutečnitelné a stanovení dávky a kinetiky v klinických hodnoceních je třeba řešit jiným způsobem. Je nezbytné prostudovat distribuci a chování přípravku in vivo, včetně buněčné proliferace a trvání a rozsahu dlouhodobého působení, distribuce genového přípravku a trvání žádoucí genové exprese. Použijí se a případně vyvinou vhodné zkoušky pro sledování buněčného produktu nebo buňky, která v lidském těle exprimuje požadovaný gen, a pro sledování funkce buněk, které byly podány nebo transfektovány.

Hodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku pro moderní terapii musí zahrnovat pečlivý popis a hodnocení léčebného postupu jako celku, včetně zvláštních cest podání (jako transfekce buněk ex vivo, in vitro manipulace nebo použití intervenčních technik) a testování s tím spojených možných postupů (včetně imunosupresivní, antivirové, cytotoxické léčby).

Celý postup musí být testován v klinických hodnoceních a popsán v souhrnu údajů o přípravku.

• 3.2.2 Bezpečnost

Zváží se otázky bezpečnosti vyplývající z imunitní odpovědi na přípravek nebo na exprimované bílkoviny, z imunologicky podmíněné rejekce, z imunosuprese a ze selhání pomůcek pro imunoizolaci.

Určité přípravky pro moderní genovou terapii a pro somato-buněčnou terapii (např. terapii xenogenními buňkami a určitými přípravky pro genový přenos) mohou obsahovat částice schopné replikace a/nebo infekční agens. V určitých případech pacient musí být monitorován s ohledem na rozvoj možných infekcí a/nebo jejich patologické následky během předregistračních a/nebo poregistračních fází; takové monitorování se může rozšířit i na blízké kontakty pacienta, včetně zdravotnických pracovníků.

Riziko kontaminace potenciálně přenosnými agens nemůže být při užití určitých přípravků pro somato-buněčnou terapii a určitých přípravků pro genový přenos zcela vyloučeno. Takové riziko však může být minimalizováno vhodnými opatřeními, jak je popsáno v modulu 3.

Opatření zahrnutá ve výrobním procesu musí být doplněna průvodními zkušebními metodami, postupy kontroly jakosti a vhodnými metodami dozoru, které musí být popsány v modulu 5.

Použití určitých moderních přípravků somato-buněčné terapie může být omezeno, dočasně nebo trvale, na zdravotnická pracoviště s dokumentovanou zkušeností a zařízením pro zajištění specifického sledování bezpečnosti pacientů. Obdobný přístup se může uplatnit u určitých léčivých přípravků pro genovou terapii, s nimiž je spojeno potenciální riziko infekčních agens schopných replikace.

Také se případně zváží aspekty dlouhodobého sledování s ohledem na vývoj pozdních komplikací a uvedou se v žádosti.

Žadatel případně předloží podrobný plán řízení rizika zahrnující klinické a laboratorní údaje pacienta, vyvstávající epidemiologické údaje a případně údaje z archivů vzorků tkání dárce a příjemce. Takový systém je potřebný pro zajištění sledovatelnosti přípravku a rychlou odpověď na podezřelé okolnosti nebo nežádoucí příhody.

• 1. SPECIFICKÉ PROHLÁŠENÍ K PŘÍPRAVKŮM PRO XENOTRANSPLANTACE

Pro účely této přílohy se xenotransplantací rozumí jakýkoliv postup, který zahrnuje transplantaci, implantaci nebo infuzi buď živých tkání či orgánů odebraných ze zvířat, nebo lidských tělních tekutin, buněk, tkání nebo orgánů, u kterých došlo ex vivo ke kontaktu s živými zvířecími buňkami, tkáněmi nebo orgány, lidskému příjemci.

Zvláštní důraz se klade na výchozí materiály.

V tomto ohledu se musí podle specifických pokynů předložit podrobné informace o následujících bodech:

– původ zvířat,

– chovy zvířat a péče o ně,

– transgenní zvířata (metodika tvorby, charakterizace transgenních buněk, povaha vneseného nebo vyřazeného (knock out) genu),

– opatření k prevenci a sledování infekcí u zvířecích zdrojů/dárců,

– zkoušení na přítomnost infekčních agens,

– zařízení,

– kontrola výchozích materiálů a surovin,

– sledovatelnost.

Příloha č. 2 k vyhlášce č. 288/2004 Sb.

Obsah a členění úplné registrační dokumentace v případě veterinárního přípravku

ODDÍL I

OBSAH A ČLENĚNÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTACE PŘIKLÁDANÝCH K ŽÁDOSTI O REGISTRACI VETERINÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ V SOULADU S § 24 ODST. 5 AŽ 8 ZÁKONA

A. Požadavky na veterinární přípravky jiné než imunologické veterinární přípravky

ČÁST 1

Souhrn registrační dokumentace

A. ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE

Veterinární přípravek, který je předmětem žádosti, je určen názvem a názvem léčivé látky či léčivých látek společně se silou a lékovou formou, způsobem a cestou podání a popisem konečného prodejního balení.

Uvede se jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců léčivé látky či látek), a případně se jménem a adresou dovozce.

Žadatel uvede počet svazků dokumentace předložených s žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.

K administrativním údajům se připojí dokument prokazující, že výrobce má povolení k výrobě příslušných veterinárních přípravků podle § 41 zákona, společně se seznamem zemí, ve kterých byla udělena registrace, kopiemi všech souhrnů údajů o přípravku podle § 24 odst. 5 písm. j) a § 24 odst. 10 zákona, jak byly schváleny členskými státy Společenství, a seznamem zemí, ve kterých byla žádost předložena.

B. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku v souladu s § 24 odst. 5 písm. j) a § 24 odst. 10 zákona.

Kromě toho žadatel poskytne jeden nebo více vzorků nebo návrhy obalů veterinárního přípravku společně s příbalovou informací, pokud je požadována.

C. ZPRÁVY EXPERTŮ

Podle § 24 odst. 11 a 12 zákona musí být zprávy expertů poskytnuty k analytické dokumentaci, farmakologicko-toxikologické dokumentaci, k dokumentaci týkající se reziduí a klinické dokumentaci.

Každá zpráva experta se musí skládat z kritického zhodnocení různých zkoušek nebo hodnocení, které byly provedeny v souladu se zákonem a jeho prováděcími předpisy, a musí uvést veškeré údaje důležité pro hodnocení. Expert musí uvést své stanovisko k tomu, zda byly poskytnuty dostatečné záruky s ohledem na jakost, bezpečnost a účinnost příslušného přípravku. Pouhé shrnutí faktů není dostatečné.

Všechny důležité údaje se shrnou v dodatku ke zprávě experta, včetně úpravy do tabulek nebo grafů, je-li to možné. Zpráva experta a souhrny musí obsahovat přesné křížové odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.

Každá zpráva experta musí být připravena vhodně kvalifikovanou a zkušenou osobou. Musí být podepsána a datována expertem a ke zprávě se připojí krátká informace o vzdělání, praxi a profesních zkušenostech experta. Uvede se profesní vztah experta k žadateli.

ČÁST 2

Analytické (fyzikálně-chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušky veterinárních léčivých přípravků jiných než imunologických veterinárních léčivých přípravků

Všechny zkušební postupy musí odpovídat aktuálnímu stavu vědeckého pokroku a musí být validovány; předloží se výsledky validačních studií.

Všechny zkušební postupy se popíší dostatečně přesně a podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost veterinárního ústavu; jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity, se dostatečně podrobně popíší, pokud možno s přiloženým nákresem. Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo lékopise členského státu Společenství může být tento popis nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.

A. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH

Údaje a dokumenty, které musí být přiloženy k žádostem o registraci podle § 24 odst. 5 písm. c) zákona, se předkládají v souladu s následujícími požadavky.

• 1. Kvalitativní údaje

„Kvalitativními údaji“ o všech složkách přípravku se rozumí označení nebo popis

– léčivé látky či léčivých látek,

– pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, zchutňovadel a aromatických látek atd.,

– složek vnější vrstvy přípravků (tobolky, želatinové tobolky, atd.) určených k požití nebo jinému způsobu podání zvířatům.

Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude přípravek používán nebo podáván a které budou s přípravkem dodávány.

• 1. „Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek přípravků, se nehledě na použití ostatních ustanovení § 24 odst. 5 písm. c) zákona rozumí:

– v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v Českém lékopise či lékopise jednoho z členských států Společenství, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,

– v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací, který může být provázen jiným nechráněným názvem, nebo, pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o způsobu a zdrojích přípravy, s případným doplněním jakýchkoliv dalších důležitých podrobností,

– v případě barviv označení „E“ kódem, který je jim přidělen směrnicí Rady 78/25/EHS ze dne 12. prosince 1977 o sbližování pravidel členských států týkajících se barviv povolených pro použití v léčivých přípravcích.

• 1. Kvantitativní údaje

• 3.1. Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivých látkách přípravků je nezbytné, v závislosti na příslušné lékové formě, udat pro každou léčivou látku hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce lékové formy, jednotce dávky nebo v jednotce hmotnosti či objemu. Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla Světovou zdravotnickou organizací definována mezinárodní jednotka biologické účinnosti, použije se tato jednotka. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek. Je-li to možné, uvede se biologická účinnost na jednotku hmotnosti nebo objemu.

Tyto informace se doplní

– v případě injekčních přípravků hmotností nebo jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky v jednom obalu s přihlédnutím k využitelnému objemu přípravku po případné rekonstituci,

– v případě přípravků podávaných po kapkách hmotností nebo jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky obsaženými v počtu kapek odpovídajících 1 ml nebo 1 g přípravku,

– v případě sirupů, emulzí, granulovaných přípravků a jiných lékových forem podávaných v odměřeném množství hmotností nebo jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky v odměřeném množství.

• 3.2. Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly.

• 3.3. U přípravků obsahujících léčivou látku, která je v České republice či některém z členských států Společenství poprvé předmětem žádosti o registraci, se vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech přípravků následně registrovaných v České republice musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno stejným způsobem.

• 1. Farmaceutický vývoj

Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek a vnitřního obalu a zamýšlené funkce pomocných látek v konečném přípravku. Toto vysvětlení se doloží vědeckými údaji o farmaceutickém vývoji. Uvede se nadsazení s jeho zdůvodněním.

B. POPIS ZPŮSOBU VÝROBY

Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci se podle § 24 odst. 5 písm. d) zákona uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.

Pro tento účel musí obsahovat alespoň

– uvedení různých stupňů výroby, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,

– v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se opatření přijatých k zajištění homogenity konečného přípravku,

– skutečné složení výrobní šarže s kvantitativními údaji o všech použitých látkách; množství pomocných látek však mohou být vyjádřena přibližně, pokud to vyžaduje léková forma; musí být zmíněny všechny látky, které mohou v průběhu výroby vymizet; jakékoliv nadsazení se uvede a zdůvodní,

– uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí vzorkování pro kontrolní zkoušky v průběhu výrobního procesu, pokud jiné údaje v dokumentaci přiložené k žádosti ukazují, že jsou takové zkoušky nezbytné pro kontrolu jakosti konečného přípravku,

– experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek významný,

– pro sterilní přípravky podrobnosti o používaných procesech sterilizace nebo aseptických postupech.

C. KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN

• 1. Pro účely tohoto oddílu se „výchozími surovinami“ rozumějí všechny složky přípravku a případně jeho vnitřního obalu, jak je uvedeno výše v oddílu A bodu 1.

V případě

– léčivé látky, která není popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství,

– léčivé látky, která je popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství, pokud je vyrobena způsobem, jenž může zanechat nečistoty neuvedené v lékopisné monografii, a pro kterou je monografie pro kontrolu její jakosti nedostatečná,

která je vyráběna osobou odlišnou od žadatele, může žadatel zajistit, aby podrobný popis způsobu výroby, kontroly jakosti během výroby a validace procesu byly dodány veterinárnímu ústavu přímo výrobcem léčivé látky. V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být nezbytné, aby žadatel převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumentace a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají veterinárnímu ústavu.

Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a podle § 24 odst. 6 až 8 zákona musí obsahovat výsledky zkoušek, včetně analýz šarží zejména s ohledem na léčivé látky, týkajících se kontroly jakosti všech použitých složek. Předkládají se v souladu s následujícími ustanoveními.

• 1.1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisech

Monografie Evropského lékopisu jsou použitelné pro všechny látky, které jsou v něm uvedeny.

Pokud jde o ostatní látky, lze u přípravků vyráběných v České republice uplatnit monografie Českého lékopisu a v případě přípravků vyráběných v jiných členských státech Společenství lze uplatnit požadavky příslušného lékopisu členského státu Společenství.

Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu, Českého lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států Společenství, považují se ustanovení § 24 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě může být popis analytických metod nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.

Pokud však byla výchozí surovina uvedená v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství připravena způsobem, jenž může zanechat nečistoty, které nejsou pokryté lékopisnou monografií, nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší přípustné limity uvedeny a popíše se vhodný zkušební postup.

Barviva musí ve všech případech vyhovovat požadavkům směrnice 78/25/EHS.

Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopise, předloží se důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost daného lékopisu.

V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu, Českého lékopisu nebo v lékopise členského státu Společenství mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může veterinární ústav požadovat od osoby odpovědné za uvedení přípravku na trh vhodnější specifikace.

Veterinární ústav o tom informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.

V případech, kdy není výchozí surovina popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise ani v lékopise členského státu Společenství, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země; v takových případech předloží žadatel kopii monografie, v případě potřeby společně s validací zkušebních postupů obsažených v monografii a případně s překladem.

• 1.2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

Složky, které nejsou uvedeny v žádném lékopise, se popisují formou monografie s těmito body:

• a) název látky splňující požadavky oddílu A bodu 2 se doplní všemi obchodními nebo vědeckými synonymy;

• b) definice látky uvedená formou podobnou té, která je používána v Evropském lékopise, musí být provázena jakýmikoliv nezbytnými vysvětlujícími důkazy, zejména týkajícími se v případě potřeby molekulové struktury; přiloží se vhodný popis způsobu syntézy. Pokud mohou být látky popsány pouze způsobem jejich výroby, měl by být popis dostatečně podrobný, aby charakterizoval látku, která je stálá jak svým složením, tak svými účinky;

• c) způsoby identifikace mohou být popsány formou úplných postupů používaných pro výrobu látky a formou zkoušek, které by měly být prováděny rutinně;

• d) zkoušky na čistotu se popisují ve vztahu k celkovému množství očekávaných nečistot, zejména těch, které mohou mít škodlivý účinek, a případně těch, které by s ohledem na kombinaci látek, jichž se žádost týká, mohly nežádoucím způsobem ovlivnit stabilitu přípravku nebo zkreslit analytické výsledky;

• e) s ohledem na komplexní látky rostlinného nebo živočišného původu je nutné rozlišovat případ, kdy mnohonásobné farmakologické účinky činí chemickou, fyzikální nebo biologickou kontrolu hlavních složek nezbytnou, a případ látek obsahujících jednu nebo více skupin složek s podobnou účinností, pro něž může být dovolena metoda stanovující celkový obsah;

• f) používá-li se surovin živočišného původu, popíše se opatření pro zajištění nepřítomnosti potenciálních patogenních agens;

• g) uvádějí se všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při skladování výchozí suroviny, a v případě potřeby maximální doba skladování před opakovaným zkoušením.

• 1.3. Fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost

Následující informace o léčivých látkách, ať jsou, či nejsou uvedeny v lékopisech, se předkládají jako součást obecného popisu léčivých látek, pokud na nich závisí biologická dostupnost přípravku:

– krystalická forma a koeficienty rozpustnosti,

– velikost částic, případně po upráškování,

– stupeň solvatace,

– rozdělovací koeficient olej/voda; veterinární ústav může též požadovat hodnoty pK a pH, pokud tyto informace považuje za podstatné.

První tři odrážky se nepoužijí pro látky užívané pouze v roztoku.

• 1. Pokud se při výrobě veterinárních přípravků použijí suroviny jako jsou mikroorganismy, tkáně rostlinného nebo živočišného původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve) lidského nebo zvířecího původu nebo biotechnologické buněčné soustavy, popíší se a dokumentují původ a historie výchozích surovin.

Popis výchozích surovin musí obsahovat výrobní strategii, postupy purifikace/inaktivace včetně jejich validace a všech kontrolních postupů používaných v procesu výroby k zajištění jakosti, bezpečnosti a souladu jednotlivých šarží konečného přípravku.

• 2.1. Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.

• 2.2. Inokula, buněčné banky, směsi séra a další suroviny biologického původu, a je-li to možné, zdroje, z nichž suroviny pocházejí, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens. Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušnou surovinu použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci, což musí být validováno.

D. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ TÝKAJÍCÍ SE PREVENCE PŘENOSU ZVÍŘECÍCH SPONGIFORMNÍCH ENCEFALOPATIÍ

Žadatel musí prokázat, že veterinární přípravek je vyráběn v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím veterinárních léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými veterinárním ústavem, který je vypracován v souladu s pokynem Komise zveřejněným ve svazku 7 publikace „Pravidla pro léčivé přípravky v Evropské unii“.

E. KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ VE STADIU MEZIPRODUKTŮ VÝROBNÍHO PROCESU

Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona obsahují údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění souladu technických charakteristik a výrobního procesu.

Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytický postup pro zkoušení konečného přípravku, který nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, které podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).

Totéž se použije, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je přípravek v podstatě definován způsobem, kterým je připravován.

F. KONTROLNÍ ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU

Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže konečného přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství surovin a prošly stejnou řadou výrobních nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.

V žádosti o registraci se uvedou ty zkoušky, které jsou rutinně prováděny u každé šarže konečného přípravku. Uvede se četnost zkoušek, které nejsou prováděny rutinně, a limity pro propouštění.

Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona obsahují údaje týkající se kontrolních zkoušek konečného přípravku při propouštění. Předkládají se v souladu s následujícími požadavky.

Ustanovení monografií Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, Českého lékopisu či lékopisu členského státu Společenství, se použijí pro všechny přípravky, které jsou v nich definované.

Pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než jsou uvedeny v monografiích Evropského lékopisu nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v Českém lékopise či lékopise členského státu Společenství, předloží se důkaz, že by konečný přípravek, pokud by byl zkoušen podle daných monografií, splňoval požadavky na jakost daného lékopisu pro příslušnou lékovou formu.

• 1.1. Obecné vlastnosti konečného přípravku

Určité zkoušky obecných vlastností přípravku musí být vždy zařazeny mezi zkoušky konečného přípravku. Tyto zkoušky, jsou-li použitelné, se týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních a mikrobiologických zkoušek, organoleptických vlastností, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, index lomu atd. Pro každou z těchto vlastností žadatel určí standardy a přípustné limity pro každý jednotlivý případ.

Podmínky zkoušek, případně používané zařízení či přístroje a standardy se přesně a podrobně popíší, pokud nejsou uvedeny v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členských států Společenství; totéž se použije v případech, kdy nejsou metody předepsané těmito lékopisy použitelné.

Dále musí být pevné lékové formy pro podání ústy podrobeny in vitro studiím uvolňování a rychlosti disoluce léčivé látky nebo léčivých látek; tyto studie musí být provedeny také při jiném způsobu podání, jestliže to veterinární ústav považuje za nezbytné.

• 1.2. Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či látek

Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či léčivých látek se provedou buď u reprezentativního vzorku výrobní šarže nebo u určitého počtu jednotek lékové formy analyzovaných jednotlivě.

Pokud neexistuje dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku přesahovat v okamžiku vyrobení ± 5 %.

Na základě zkoušek stability výrobce navrhne a zdůvodní maximální přípustné rozmezí pro obsah léčivé látky v konečném přípravku do konce navržené doby použitelnosti.

V určitých výjimečných případech zvláště složitých směsí, pokud by stanovení obsahu léčivých látek, které jsou velmi početné nebo přítomné ve velmi nízkých množstvích, vyžadovalo složité, obtížně proveditelné zkoušení každé výrobní šarže, může být stanovení obsahu jedné nebo více léčivých látek v konečném přípravku vynecháno za výslovné podmínky, že jsou taková stanovení prováděna ve stadiu meziproduktů výrobního procesu. Toto částečné prominutí nesmí být rozšířeno na charakterizaci daných látek. Tento zjednodušený postup musí být doplněn metodou kvantitativního hodnocení umožňující veterinárnímu ústavu ověřit shodu přípravku s jeho specifikací poté, co byl uveden na trh.

Biologické stanovení obsahu in vivo nebo in vitro je povinné, pokud fyzikálně-chemické metody nemohou poskytnout dostatečné informace o jakosti přípravku. Takové stanovení obsahu zahrnuje pokud možno referenční materiály a statistickou analýzu umožňující výpočet mezí spolehlivosti. Pokud tyto zkoušky nemohou být provedeny s konečným přípravkem, mohou být provedeny ve stadiu meziproduktů, a to co nejpozději ve výrobním procesu.

Pokud údaje uvedené v oddíle B ukazují, že je při výrobě přípravku použito významného nadsazení léčivé látky, musí popis kontrolních zkoušek konečného přípravku případně obsahovat chemické a v případě potřeby toxikologicko-farmakologické zhodnocení změn, kterými tato látka prochází, a případně charakterizaci nebo stanovení obsahu rozkladných produktů.

• 1.3. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek

Pokud je to nutné, pomocná látka či pomocné látky podléhají alespoň zkouškám totožnosti.

Zkušební postup navržený pro identifikaci barviv musí umožnit ověření, že jsou takové látky uvedeny v seznamu přiloženém ke směrnici 78/25/EHS.

Určení horního a dolního limitu pro konzervační látky a horního limitu pro jakoukoliv jinou pomocnou látku, která může nepříznivě ovlivnit fyziologické funkce, je povinné; určení horního a dolního limitu je povinné pro pomocnou látku, jestliže může ovlivnit biologickou dostupnost léčivé látky, pokud není biologická dostupnost zaručena jinými vhodnými zkouškami.

• 1.4. Zkoušky bezpečnosti

Kromě toxikologicko-farmakologických zkoušek předložených se žádostí o registraci musí být údaje o zkouškách bezpečnosti, jako je sterilita, obsah bakteriálního endotoxinu, pyrogenita a místní snášenlivost u zvířat, zahrnuty mezi analytické údaje, pokud se takové zkoušky musí provádět rutinně pro ověření jakosti přípravku.

G. ZKOUŠKY STABILITY

Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. f) a h) zákona musí být předloženy v souladu s následujícími požadavky.

Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byly stanoveny doba použitelnosti, doporučené podmínky skladování a specifikace na konci doby použitelnosti navržené žadatelem.

V případě premixů pro medikovaná krmiva se rovněž podle potřeby předloží informace o době použitelnosti medikovaných krmiv vyrobených z těchto premixů v souladu s doporučenými pokyny k použití.

Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním rekonstituován, předloží se podrobnosti o navrhovaném datu použitelnosti rekonstituovaného přípravku, které jsou podpořeny příslušnými údaji o stabilitě.

V případě vícedávkových obalů se předloží údaje o stabilitě, které opravňují stanovení doby použitelnosti pro obal po jeho prvním otevření.

Pokud existuje možnost, že v konečném přípravku vznikají rozkladné produkty, žadatel je uvede a určí způsoby charakterizace a zkušební postupy.

Závěry musí obsahovat výsledky analýz odůvodňující navrženou dobu použitelnosti za doporučených podmínek skladování a specifikace konečného přípravku na konci doby použitelnosti za těchto doporučených podmínek skladování.

Uvede se maximální přijatelné množství rozkladných produktů na konci doby použitelnosti.

Studie interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem se předloží, pokud lze riziko takové interakce považovat za možné, zvláště pokud jde o injekční přípravky nebo aerosoly pro vnitřní použití.

ČÁST 3

Zkoušení bezpečnosti a reziduí

Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona musí být předloženy v souladu s níže uvedenými požadavky.

Zkoušky bezpečnosti se provádí ve shodě s pravidly správné laboratorní praxe.

A. ZKOUŠENÍ BEZPEČNOSTI

Kapitola I

Provedení zkoušek

• 1. Úvod

Dokumentace týkající se bezpečnosti musí prokázat

• a) možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u zvířat; tyto účinky by měly být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušných patologických stavů;

• b) možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku nebo látky v potravinách získaných od ošetřených zvířat pro člověka a problémy, které mohou tato rezidua působit při průmyslovém zpracování potravin;

• c) možná rizika, která mohou vznikat v důsledku vystavení osob přípravku, například při jeho podávání zvířeti;

• d) možná rizika vznikající v důsledku použití přípravku pro životní prostředí.

Veškeré výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kdykoliv je to na místě, použijí se při navrhování experimentálních metod a hodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Klinickým lékařům se dále poskytne informace o léčebných možnostech přípravku a o rizicích spojených s jeho použitím.

V některých případech může být nezbytné zkoušet metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují rezidua, která je nutno vzít v úvahu.

S pomocnou látkou použitou v oblasti léčiv poprvé se musí zacházet jako s léčivou látkou.

• 1. Farmakologie

Farmakologické studie mají základní význam pro objasňování mechanismů, které vyvolávají léčebné účinky přípravku, a proto jsou farmakologické studie prováděné na laboratorních a cílových druzích zvířat uvedeny v části 4.

Farmakologické studie však mohou rovněž napomáhat porozumění toxikologickým jevům. Pokud má přípravek farmakologické účinky, které nejsou provázeny toxickou odpovědí, nebo je působí v dávkách nižších, než jsou dávky nutné k vyvolání toxické odpovědi, musí být navíc tyto farmakologické účinky zohledněny při posuzování bezpečnosti přípravku.

Dokumentaci týkající se bezpečnosti vždy předcházejí podrobnosti o farmakologických zkouškách prováděných na laboratorních zvířatech a veškeré významné informace pozorované při klinických hodnoceních u cílového zvířete.

• 1. Toxikologie

• 3.1. Toxicita po jedné dávce

Studie akutní toxicity mohou být použity ke stanovení

– možných účinků akutního předávkování u cílových druhů zvířat,

– možných účinků náhodného podání lidem,

– dávek, které mohou být využity ve zkouškách po opakovaných dávkách.

Zkoušky toxicity po jedné dávce musí odhalit akutní toxické účinky látky a časový průběh jejich začátku a odeznění.

Zkouška toxicity po jedné dávce se za běžných okolností provede nejméně na dvou druzích savců. Jeden druh savce může být popřípadě nahrazen druhem zvířete, pro které je přípravek určen. Za normálních okolností se zkoušejí nejméně dvě rozdílné cesty podání. Jedna z těchto cest smí být shodná s cestou nebo podobná cestě, která je navrhovaná pro cílové druhy. Jestliže se předpokládá významná expozice uživatele přípravku, například inhalací nebo kontaktem s kůží, musí být tyto cesty zkoušeny.

K omezení počtu a utrpení zvířat zařazených do zkoušení jsou vyvíjeny stále nové protokoly pro zkoušení toxicity po jedné dávce. Zkoušky prováděné v souladu s těmito novými postupy budou přijaty, pokud budou řádně validovány, stejně jako studie prováděné v souladu se zavedenými mezinárodně uznávanými pokyny.

• 3.2. Toxicita po opakovaných dávkách

Zkoušky toxicity po opakovaných dávkách jsou určeny k odhalení jakýchkoli fyziologických a/nebo patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.

V případě látek nebo přípravků určených výlučně k použití u zvířat, která nejsou určena k produkci potravin, je za normálních okolností dostatečná jedna zkouška toxicity po opakovaných dávkách u jednoho druhu laboratorních zvířat. Tuto zkoušku lze nahradit zkouškou prováděnou u cílového druhu zvířat. Frekvence a cesta podání a trvání zkoušky se zvolí s ohledem na navrhované podmínky klinického použití. Zkoušející uvede důvody pro rozsah a trvání zkoušky a zvolené dávky.

V případě látek nebo přípravků určených k použití u zvířat určených k produkci potravin musí být zkouška provedena nejméně u dvou druhů zvířat, z nichž jeden není hlodavec. Zkoušející uvede důvody pro volbu druhů, s ohledem na dostupné znalosti o metabolismu přípravku u zvířat a u člověka. Zkoušená látka se podává dutinou ústní. Trvání zkoušky musí být nejméně 90 dnů. Zkoušející zřetelně uvede své důvody pro volbu metody, frekvence podávání a délku zkoušek.

Nejvyšší dávka se za normálních okolností zvolí tak, aby se ukázaly škodlivé účinky. Nejnižší dávka by neměla vyvolat žádné známky toxického působení.

Hodnocení toxických účinků musí být založeno na sledování chování, růstu, hematologických parametrů a fyziologických zkoušek, zejména zkoušek vztahujících se k exkrečním orgánům, a dále na pitevních zprávách a doprovodných histologických údajích. Volba a rozsah každé skupiny zkoušek závisí na použitém druhu zvířat a na stavu vědeckého poznání v daném čase.

V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny v souladu s ustanoveními zákona a jeho prováděcích předpisů, smí zkoušející zkoušky toxicity po opakovaných dávkách, po předložení svých důvodů, vhodně pozměnit, s výjimkou případů, kdy zkoušky toxicity prokázaly zesílení toxických účinků nebo nové toxické účinky.

• 3.3. Snášenlivost u cílových druhů zvířat

Musí být předloženy podrobnosti o veškerých příznacích nesnášenlivosti, které byly pozorovány při studiích provedených u cílových druhů zvířat v souladu s požadavky části 4 kapitoly I, oddílu B. Uvedou se příslušné zkoušky, dávky, při kterých se nesnášenlivost projevila, a příslušné druhy a plemena. Dále se uvedou podrobnosti o veškerých neočekávaných fyziologických změnách.

• 3.4. Reprodukční toxicita, včetně teratogenních účinků

• 3.4.1. Studie účinků na reprodukci

Účelem této studie je stanovení možného zhoršení reprodukční funkce samců nebo samic nebo škodlivých účinků na potomstvo v důsledku podávání zkoušeného přípravku nebo látky.

V případě látek nebo přípravků určených pro použití u zvířat určeným k produkci potravin musí být zkouška účinků na reprodukci provedena formou dvougenerační studie nejméně u jednoho druhu, obvykle hlodavce. Zkoušená látka nebo přípravek se podává samcům a samicím po přiměřené časové období před pářením. Podávání musí pokračovat až do odstavu F2 generace. Použijí se nejméně tři různé dávky. Nejvyšší dávka je zvolena tak, aby se ukázaly škodlivé účinky. Nejnižší dávka nesmí vyvolat žádné známky toxického působení.

Hodnocení účinků na reprodukci musí být založeno na plodnosti, březosti a mateřském chování, sání mateřského mléka, růstu a vývoji potomstva F1 generace od oplození do dospělosti, vývoji F2 generace do odstavu.

• 3.4.2. Studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků

V případě látek nebo přípravků určených k podání zvířatům určeným k produkci potravin musí být provedeny studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků. Tyto studie provedou nejméně u dvou druhů savců, obvykle hlodavce a králíka. Podrobnosti o zkoušce (počet zvířat, dávky, doba, ve které jsou podávány, a kritéria pro hodnocení výsledků) se stanoví vzhledem ke stavu vědeckého poznání v době, kdy je předložena žádost a na úrovni statistické významnosti, kterou by měly výsledky dosáhnout. Zkoušku na hlodavcích lze spojit se zkouškou účinků na reprodukční funkce.

V případě látek nebo přípravků, které nejsou určeny pro použití u zvířat určených k produkci potravin musí být studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků, provedena na nejméně jednom druhu, který může být cílovým druhem, pokud je přípravek určen k použití u zvířat, která by mohla být použita k dalšímu chovu.

• 3.5. Mutagenní účinky

Zkoušky mutagenních účinků mají hodnotit potenciál látky působit přenosné změny v genetické výbavě buněk.

Veškeré nové látky určené k použití ve veterinárních přípravcích se hodnotí s ohledem na mutagenní vlastnosti.

Počet a typ zkoušek a kritéria pro hodnocení výsledků závisí na stavu vědeckého poznání v době předložení žádosti.

• 3.6. Karcinogenní účinky

Dlouhodobé zkoušky karcinogenity u zvířat se obvykle vyžadují u látek, kterým budou vystaveni lidé, a to

– u látek, které mají blízkou chemickou podobnost se známými karcinogeny,

– u látek, které při zkoušení mutagenních účinků poukázaly na možnou přítomnost karcinogenních účinků,

– u látek, které vyvolaly podezřelé projevy v rámci zkoušení toxicity.

Při navrhování zkoušek karcinogenity a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav vědeckých znalostí v době podání žádosti.

• 3.7. Výjimky

Pokud je přípravek určen k topickému použití, posoudí se systémová absorpce u cílových druhů zvířat. Pokud se prokáže, že je systémová absorpce zanedbatelná, nemusí být prováděny zkoušky toxicity po opakované dávce, zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity, s výjimkou případů, kdy

– lze za stanovených podmínek použití, očekávat pozření přípravku zvířetem, nebo

– přípravek může být přítomen v potravinách získaných z ošetřených zvířat (přípravky určené k podání do vemene).

• 1. Další požadavky

• 4.1. Imunotoxicita

Pokud účinky pozorované při zkouškách toxicity po opakované dávce u zvířat zahrnují specifické změny hmotnosti lymfoidních orgánů nebo histologické změny a změny v buněčném profilu lymfoidních tkání, kostní dřeně nebo periferních leukocytů, zkoušející posoudí potřebu provedení dalších zkoušek účinků přípravku na imunitní systém.

Při navrhování těchto zkoušek a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav vědeckých znalostí v době podání žádosti.

• 4.2. Mikrobiologické vlastnosti reziduí

• 4.2.1. Možné účinky na střevní mikroflóru člověka

Mikrobiologické riziko, které představují rezidua antimikrobních látek pro střevní mikroflóru člověka, se zkouší v souladu se stavem vědeckých znalostí v době podání žádosti.

• 4.2.2. Možné účinky na mikroorganismy používané pro průmyslové zpracování potravin

V některých případech může být nezbytné provést zkoušky ke stanovení, zda rezidua neovlivňují nepříznivě technologické postupy při průmyslovém zpracování potravin.

• 4.3. Pozorování u lidí

Předloží se informace o tom, zda jsou složky veterinárního přípravku používány jako léčivé přípravky pro léčbu lidí; pokud tomu tak je, vypracuje se zpráva o veškerých pozorovaných účincích (včetně nežádoucích účinků) u lidí a o jejich příčinách v rozsahu, který může být důležitý pro hodnocení veterinárního přípravku, případně s ohledem na výsledky hodnocení v literatuře; pokud složky veterinárního přípravku samy o sobě nejsou používány nebo nejsou nadále používány jako léčivé přípravky pro léčbu lidí, uvedou se důvody, proč tomu tak je.

• 1. Ekotoxicita

• 5.1. Účelem studie ekotoxicity veterinárního přípravku je hodnocení možných škodlivých účinků, které může přípravek mít na životní prostředí, a stanovení veškerých opatření, která mohou být nezbytná ke snížení těchto rizik.

• 5.2. Hodnocení ekotoxických vlastností je povinné pro každou žádost o registraci veterinárního přípravku, kromě žádostí předkládaných podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona.

• 5.3. Hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou fázích.

V první fázi zkoušející zhodnotí možný rozsah vystavení životního prostředí přípravku, jeho léčivým látkám nebo významným metabolitům při zohlednění

– cílových druhů zvířat a navrhovaného způsobu použití (například hromadná léčba nebo individuální léčba zvířat),

– způsobu podávání, zejména pravděpodobného rozsahu, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,

– možného vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo významných metabolitů z ošetřených zvířat do životního prostředí; přetrvávání v exkretech,

– zneškodňování nepoužitého přípravku nebo odpadů pocházejících z přípravku.

• 5.4. Ve druhé fázi, s ohledem na rozsah vystavení životního prostředí přípravku a na dostupné informace o fyzikálně-chemických, farmakologických nebo toxikologických vlastnostech látky, které byly získány při provádění dalších zkoušek a hodnocení požadovaných zákonem a jeho prováděcími předpisy, zkoušející následně posoudí, zda je nezbytné, aby byly provedeny další specifické zkoušky účinků přípravku na určité ekosystémy.

• 5.5. Podle potřeby mohou být další zkoušky požadovány pro

– osud a chování v půdě,

– osud a chování ve vodě a vzduchu,

– účinky na vodní organismy,

– účinky na další necílové organismy.

Tyto doplňující zkoušky musí být prováděny v souladu se zkušebními postupy stanovenými v příloze V směrnice Rady č. 67/348/EHS ze dne 27. června 1967 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se klasifikace, balení a označování nebezpečných látek, nebo pokud tyto zkoušky nepostihují dostatečně konečné chování, provedou se, podle potřeby, v souladu s mezinárodně uznanými postupy pro veterinární přípravky nebo pro léčivé látky nebo vylučované metabolity. Počet a typ zkoušek a kritéria pro jejich hodnocení závisí na stavu vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost o registraci.

Kapitola II

Forma předložení údajů a dokumentů

Jako každá odborná práce musí dokumentace týkající se zkoušek bezpečnosti obsahovat následující náležitosti

• a) úvod, ve kterém je definován předmět, spolu s veškerými využitelnými odkazy na publikované údaje;

• b) podrobné určení sledované látky, včetně

– mezinárodního nechráněného názvu (INN),

– názvu dle Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii (IUPAC),

– CAS čísla (Chemical Abstract Service)

– léčebného a farmakologického zatřídění,

– synonym a zkratek,

– strukturního vzorce,

– molekulárního vzorce,

– molekulové hmotnosti,

– čistoty,

– kvalitativního a kvantitativního složení nečistot,

– popisu fyzikálních vlastností,

– bodu tání,

– bodu varu,

– tenze par,

– rozpustnosti ve vodě a v organických rozpouštědlech vyjádřené v g/l, s uvedením teploty,

– hustoty,

– indexu lomu, optické otáčivosti atd.;

• c) podrobný experimentální protokol uvádějící důvody, proč nebyly provedeny některé z výše uvedených zkoušek, popis metod, použitých zařízení a látek, podrobnosti o druhu, plemeni nebo linii zvířat, kde byla získána, jejich počet a podmínky, za kterých byla držena a krmena, z nichž mimo jiné vyplývá, zda byla prosta specifikovaných patogenů (SPF);

• d) veškeré získané výsledky, ať příznivé nebo nepříznivé. Původní údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby bylo možné kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem. Výsledky mohou být provázeny názornými příklady;

• e) statistické hodnocení výsledků, pokud to vyžaduje zkušební protokol, a rozptyl dat;

• f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, vedoucí k závěru o bezpečnosti látky, o její šíři bezpečnosti u pokusných zvířat a u cílových zvířat a její možné vedlejší účinky, o možnostech jejího využití, o jejích aktivních hladinách dávkování a veškerých možných inkompatibilitách;

• g) podrobný popis a vyčerpávající diskusi o výsledcích studie bezpečnosti reziduí v potravinách a o jejich významu pro hodnocení možných rizik, která představují rezidua pro člověka. Po této diskusi musí následovat návrhy, kterými se zajistí, aby bylo veškeré nebezpečí pro člověka odstraněno využitím mezinárodně uznaných kritérií pro hodnocení, jak jsou například neúčinné toxické dávky u zvířat, návrhy na volbu bezpečnostního faktoru a na přijatelnou denní dávku (ADI);

• h) vyčerpávající diskusi o veškerých rizicích pro osoby, které připravují přípravek nebo jej podávají zvířatům, následovanou návrhy na příslušná opatření k omezení těchto rizik;

• i) vyčerpávající diskusi o rizicích, která mohou použití veterinárního přípravku představovat pro životní prostředí, následovanou vhodnými návrhy k omezení těchto rizik;

• j) veškeré informace nezbytné k co nejpodrobnějšímu seznámení klinických lékařů s využitelností navrhovaného přípravku. Diskuse bude doplněna informacemi týkajícími se vedlejších účinků a možné léčby akutních toxických reakcí u zvířat, kterým byl přípravek podán;

• k) závěrečnou expertní zprávu, ve které je uvedena podrobná kritická analýza výše uvedených informací s ohledem na stav vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost, spolu s podrobným souhrnem všech výsledků příslušných zkoušek bezpečnosti a s přesnými odkazy na publikované údaje.

B. ZKOUŠENÍ REZIDUÍ

Kapitola I

Provedení zkoušek

• 1. Úvod

Pro účely této přílohy znamenají „rezidua“ veškeré léčivé látky nebo jejich metabolity, které zůstávají v mase nebo v dalších potravinách získaných od zvířat, kterým byl příslušný přípravek podán.

Účelem sledování reziduí je stanovení, zda a případně za jakých podmínek a v jakém rozsahu, přetrvávají rezidua v potravinách získaných od ošetřených zvířat, a zjištění ochranných lhůt, které musí být dodrženy k zabránění všem rizikům pro zdraví člověka nebo potížím při průmyslovém zpracování potravin.

Hodnocení rizika spojeného s rezidui zahrnuje stanovení, zda jsou rezidua přítomná ve zvířatech ošetřených za doporučených podmínek, a zjištění účinků těchto reziduí.

V případě veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin, musí dokumentace týkající se reziduí prokázat,

• a) v jakém rozsahu a po jakou dobu přetrvávají rezidua veterinárního přípravku nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřených zvířat nebo v potravinách získaných od těchto zvířat;

• b) že k prevenci veškerých rizik pro zdraví spotřebitele potravin získaných od ošetřených zvířat nebo potíží při průmyslovém zpracování potravin je možné stanovit reálnou ochrannou lhůtu, kterou lze za praktických podmínek chovu zvířat dodržet;

• c) že jsou k ověření dodržování ochranné lhůty dostupné praktické analytické metody vhodné pro rutinní použití.

• 1. Metabolismus a kinetika reziduí

• 2.1. Farmakokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování)

Účelem farmakokinetických studií ve vztahu k reziduím veterinárních přípravků je hodnocení absorpce, distribuce, biotransformace a vylučování přípravků u cílových druhů zvířat. Cílovým zvířatům se podává v maximální doporučené dávce konečný přípravek nebo přípravek, který je bioekvivalentní.

S ohledem na způsob podání se plně popíše rozsah absorpce přípravku. Pokud je prokázáno, že systémová absorpce přípravků pro topické podání je zanedbatelná, nejsou další studie reziduí požadovány.

Popíše se distribuce přípravku u cílových druhů zvířat; zohlední se možnost vazby na bílkoviny plazmy nebo pasáž do mléka nebo vajec a akumulace lipofilních látek.

Popíší se cesty vylučování přípravku z cílových druhů zvířat. Stanoví se a charakterizují hlavní metabolity.

• 2.2. Snižování obsahu (deplece) reziduí

Účelem těchto studií, kterými se měří rychlost snižování obsahu reziduí v cílových zvířatech po posledním podání přípravku, je stanovení ochranných lhůt.

V různých časových obdobích po podání konečné dávky přípravku pokusným zvířatům se příslušnými fyzikálními, chemickými nebo biologickými metodami stanoví přítomné množství reziduí; uvedou se technické postupy a spolehlivost a citlivost použitých metod.

• 1. Rutinní analytické metody pro stanovení reziduí

Musí být navrženy analytické postupy, které mohou být provedeny v rámci rutinního vyšetřování a které mají hladinu citlivosti umožňující, aby byla s jistotou stanovena překročení maximálních limitů reziduí povolených v právních předpisech.

Navržená analytická metoda se podrobně popíše. Musí být validována a musí být dostatečně robustní pro použití za běžných podmínek rutinního monitorování reziduí.

Popíší se následující charakteristiky:

– specifičnost,

– správnost, včetně citlivosti,

– přesnost,

– mez detekce,

– mez stanovitelnosti,

– praktičnost a použitelnost za běžných laboratorních podmínek,

– vnímavost k interferenci.

Vhodnost navrhované analytické metody se hodnotí s ohledem na stav vědeckých a technických znalostí v době, kdy je předložena žádost.

Kapitola II

Forma předložení údajů a dokumentů

Jako v případě jiných vědeckých prací musí dokumentace týkající se zkoušení reziduí obsahovat následující náležitosti

• a) úvod definující předmět, včetně veškerých použitelných publikovaných odkazů;

• b) podrobné určení přípravku, včetně

– složení,

– čistoty,

– identifikace šarže,

– vztahu ke konečnému přípravku,

– zvláštní aktivity a radiologické čistoty značených látek,

– umístění značených atomů v molekule;

• c) podrobný experimentální protokol uvádějící důvody, proč nebyly provedeny některé výše uvedené zkoušky, popis použitých metod, přístrojů a látek, podrobnosti o druhu, plemeni a linii zvířat, odkud byla zvířata získána, počet zvířat a podmínky, za kterých byla zvířata držena a krmena;

• d) veškeré získané výsledky, příznivé i nepříznivé. Původní údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby by bylo možné kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem. Výsledky mohou být provázeny názornými prostředky;

• e) statistické hodnocení výsledků, pokud to vyžaduje zkušební protokol, a rozptyl dat;

• f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, spolu s návrhy na maximální limity reziduí pro léčivé látky obsažené v přípravku, s uvedením příslušných indikátorových reziduí a cílových tkání a s návrhy na ochranné lhůty nezbytné k zajištění toho, aby v potravinách získaných od ošetřených zvířat nebyla přítomna žádná rezidua, která by mohla představovat riziko pro spotřebitele;

• g) závěrečnou zprávu experta, ve které je uvedena podrobná kritická analýza výše uvedených informací s ohledem na stav vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost, spolu s podrobným souhrnem výsledků zkoušek reziduí a přesnými odkazy na publikované údaje.

ČÁST 4

Předklinické zkoušení a klinické hodnocení

Údaje a dokumentace přikládané k žádostem o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona musí být předloženy v souladu s ustanoveními této části.

Kapitola I

Požadavky na předklinické zkoušení

Předklinické studie jsou nezbytné ke stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.

A. FARMAKOLOGIE

A.1. Farmakodynamika

Studie farmakodynamiky musí sledovat dvě rozdílná hlediska:

Za prvé se dostatečně popíše mechanismus působení a farmakologické účinky, na kterých je založeno doporučené používání v praxi. Výsledky se vyjadřují kvantitativně (s využitím například křivek postihujících závislost účinku na dávce, účinku na čase apod.) a pokud možno ve srovnání s látkou se známou účinností. Pokud se pro danou léčivou látku uvádí větší účinnost, musí být rozdíl prokázán a musí být prokázáno, že je statisticky významný.

Za druhé zkoušející uvede obecné farmakologické hodnocení léčivé látky, se zvláštním odkazem na možné vedlejší účinky. Obecně musí být sledovány hlavní funkce.

Zkoušející stanoví vliv, který má cesta podání, složení přípravku atd. na farmakologickou aktivitu léčivé látky.

Hodnocení se posílí, pokud se doporučená dávka blíží dávce, která může působit nežádoucí účinky.

Experimentální techniky, nejedná-li se o standardní postupy, se popíší tak podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející stanoví jejich platnost. Experimentální výsledky se zřetelně vyloží a v případě některých zkoušek se uvede jejich statistická významnost.

Pokud nejsou uvedeny dobré důvody pro opačný postup, rovněž se zhodnotí jakékoliv kvantitativní změny odpovědí vznikající v důsledku opakovaného podání látky.

Kombinace léčivých látek může vyplývat buď z farmakologických údajů a/nebo z klinických indikací. V prvním případě musí farmakodynamické nebo farmakokinetické studie prokázat ty interakce, které mohou činit samotnou kombinaci výhodnou pro klinické použití. V druhém případě, pokud je vědecké odůvodnění kombinace léčivých látek hledáno na základě klinického sledování, zkoušející stanoví, zda lze účinky očekávané od kombinace prokázat u zvířat, a alespoň se prověří významnost veškerých nežádoucích účinků. Jestliže kombinace obsahuje novou léčivou látku, musí být tato látka předem podrobně studována.

A.2. Farmakokinetika

V klinickém kontextu jsou obecně užitečné základní farmakokinetické informace týkající se nové léčivé látky.

Farmakokinetické cíle lze rozdělit do dvou hlavních oblastí:

• a) popisná farmakokinetika, která vede k hodnocení základních parametrů, jako je vylučování látky z těla, distribuční objem nebo objemy, průměrný retenční čas atd.

• b) použití těchto parametrů ke sledování vztahů mezi režimem dávkování, plazmatickými a tkáňovými koncentracemi a farmakologickými, léčebnými nebo toxickými účinky.

U cílových druhů zvířat je provedení farmakokinetických studií v zásadě nezbytné, aby byla používána léčiva s nejvyšší možnou účinností a bezpečností. Tyto studie jsou zvláště užitečné jako pomoc klinickým lékařům při stanovení režimu dávkování (cesta a místo podání, dávka, interval dávkování, počet podání atd.) a k přijetí režimů dávkování v souladu s některými populačními proměnnými (např. věk, onemocnění). Tyto studie mohou být účinnější u více zvířat a obecně poskytují více informací než klasické studie ke stanovení dávky.

V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny dle ustanovení zákona a jeho prováděcích předpisů, se farmakokinetické studie kombinace nepožadují, pokud může být zdůvodněno, že podání léčivých látek v dané kombinaci nemění jejich farmakokinetické vlastnosti.

A.2.1. Biologická dostupnost/bioekvivalence

Vhodné studie biologické dostupnosti ke stanovení bioekvivalence se provedou

– v případě, kdy se provádí srovnání přípravku s upraveným složením s existujícím přípravkem,

– v případě, kdy se provádí srovnání nového způsobu nebo cesty podání se zavedeným způsobem či zavedenou cestou podání,

– ve všech případech uvedených v § 24 odst. 6 až 8 zákona.

B. SNÁŠENLIVOST U CÍLOVÝCH DRUHŮ ZVÍŘAT