Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

[image omitted]

CI2H6N2Pt	Mr 300,05	CAS 15663-27-1

Je to cis-diammindichloroplatnatý komplex. Obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny Cl2H6N2Pt.

Vlastnosti

Žlutý prášek nebo žluté až oranžově žluté krystaly. Je těžce rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v dimethylformamidu a prakticky nerozpustná v lihu 96%.

Rozkládá se při asi 270 °C za současného černání.

Zkouška totožnosti B, Zkoušky na čistotu (kromě zkoušky Stříbro) a Stanovení obsahu se provádějí za ochrany před světlem.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety cisplatiny CRL. Tablety se připraví za použití bromidu draselného R.

B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

C. 50 mg se přidá k 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS ve skleněné misce a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi 0,5 ml kyseliny dusičné R a 1,5 ml kyseliny chlorovodíkové R a odpaří se do sucha; zbytek je oranžový. Zbytek se rozpustí v 0,5 ml vody R a přidá se 0,5 ml chloridu amonného RS; vznikne žlutá krystalická sraženina.

Zkoušky na čistotu

Roztok S1. 25 mg se rozpustí v roztoku chloridu sodného R (9 g/l) připraveném za použití vody prosté oxidu uhličitého R a zředí se stejným rozpouštědlem na 25 ml.

Roztok S2. 0,20 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku S1. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ5 (2.2.2, Metoda II).

Vzhled roztoku S2. Roztok je čirý (2.2.1).

Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,0; měří se roztok S1 ihned po přípravě.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celu losy pro chromatografii R1 aktivované zahříváním 1 h při 150 °C.

Zkoušený roztok (a). 1 ml roztoku S2 se zředí dimethylformamidem R na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). Použije se roztok S2.

Porovnávací roztok (a). 10 mg cisplatiny CRL se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu R.

Porovnávací roztok (b). 1 ml roztoku S2 se zředí dimethylformamidem R na 50 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese 2,5 µl zkoušeného roztoku (a), 2,5 µl porovnávacího roztoku (a), 5 µl zkoušeného roztoku (b) a 5 µl porovnávacího roztoku (b) a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a dimethylformamidu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem chloridu cínatého R (50 g/l) ve směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a vody R. Po 1 h na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není žádná skvrna s RF nižším, než je RF hlavní skvrny, a žádná skvrna s RF vyšším, než je RF hlavní skvrny, intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Stříbro. Nejvýše 250 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v 15 ml kyseliny dusičné R zahřáté na 80 °C, ochladí se a zředí se vodou R na 25,0 ml.

Porovnávací roztoky. K vhodným objemům (10 ml až 30 ml) základního roztoku stříbra (5 μg Ag/ml) se přidá 50 ml kyseliny dusičné R a zředí se vodou R na 100,0 ml.

Měří se absorbance při 328 nm za použití stříbrné lampy s dutou katodou jako zdroje záření, plamene vzduch-acetylen a spektrální štěrbiny šíře 0,5 nm. Současně se provede slepá zkouška.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v roztoku chloridu sodného R (9 g/l) a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. 50,0 mg cisplatiny CRL se rozpustí v roztoku chloridu sodného R (9 g/l) a zředí se jím na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii, aniontovým měničem R (10 µm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku chloridu sodného R (9 g/l) a methanolu R (10 + 90), s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 220 nm,

• injektorové smyčky.

Nastříkne se odděleně 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku.

Z plochy hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku, plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku a deklarovaného obsahu cisplatiny CRL se vypočítá obsah cisplatiny v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem.

Separandum.

Citri etheroleum [image omitted]

Citronová silice

Synonyma. Limonis aetheroleum, Oleum citri

CAS 8008-56-8

Je to silice získaná z čerstvého oplodí druhu Citrus limon (L.) BURM. fil. vhodným mechanickým postupem, bez použití tepla. Obsahuje 2,2 % až 4,5 % karbonylových sloučenin, počítáno jako citral (C10H16O; Mr 152,2).

Vlastnosti

Čirá těkavá světle žlutá až zelenožlutá kapalina.

Silice může být při nízkých teplotách zakalená. Je mísitelná s ethanolem, s etherem a kyselinou octovou ledovou.

Zkoušky totožnosti

Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 1 ml se smíchá s 1 ml toluenu R.

Porovnávací roztok (a). 10 mg citroptenu R a 50 µl citralu R se rozpustí v toluenu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg citroptenu R se rozpustí v toluenu R a zředí se jím na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 10 µl citralu R a zředí se toluenem R na 100 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů (20 mm x 3 mm) po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R a toluenu R (15 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je ve střední části skvrna zhášející fluorescenci (citral) a v dolní třetině světle modře fluoreskující skvrna (citropten). Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou skvrny odpovídající polohou a zbarvením skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku (a); kromě toho těsně nad skvrnou citralu je skvrna bergamotinu; pod skvrnou citralu je světle modře fluoreskující skvrna (5-geranyloxy-7-methoxykumarin); pod skvrnou citroptenu je skvrna odpovídající derivátu psoralenu a pod ní skvrna biakangelicinu. Vrstva se pozoruje v ultrafialovém světle při 365 nm. Skvrna odpovídající derivátu psoralenu fluoreskuje zelenožlutě, skvrna citroptenu světle fialovomodře, skvrna 5-geranyloxy-7-methoxykumarinu světle modře a skvrna bergamotinu žlutě.

Zkoušky na čistotu

Optická otáčivost (2.2.7). +57° až +70°.

Relativní hustota (2.2.5). 0,850 až 0,858.

Index lomu (2.2.6). 1,474 až 1,476.

Absorbance (2.2.25). 0,250 g se rozpustí v lihu 96% R, zamíchá se a zředí se jím na 100,0 ml. Měří se absorbance tohoto roztoku při 260 nm až 400 nm. Není-li k dispozici automatický přístroj, měří se absorbance v intervalech po 5 nm od vlnové délky 260 nm až do oblasti asi 12 nm před předpokládaným maximem absorpce, následující tři měření se provedou v intervalech po 3 nm, do asi 5 nm za maximem absorpce se použijí intervaly 1 nm a do dosažení vlnové délky 400 nm intervaly 10 nm.

Znázorní se graficky absorpční křivka tak, aby hodnoty absorbance byly uvedeny na ose Y a hodnoty vlnové délky na ose X. Spojí se body A a B (viz obrázek 1). Absorpční maximum C je při (315 ± 3) nm. Z bodu C se vede kolmice na osu X, zjistí se průsečík D s úsečkou AB. Od absorbance C se odečte absorbance v bodu D.

Nalezená hodnota absorbance je 0,20 až 0,96 a nejméně 0,45 pro citronovou silici italského typu.

Příměsi. Chromatogramy získané ve Zkoušce totožnosti se hodnotí v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je skvrna zhášející fluorescenci, která odpovídá citralu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná zhášející skvrna nad skvrnou odpovídající bergamotinu (methylanthranilat a methylsalicylat) nebo žádná zhášející skvrna ve stejné oblasti odpovídající citroptenu (chalkony) není intenzivnější než zhášející skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b). Chromatogram se pozoruje v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je světle modře fluoreskující skvrna citroptenu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná fialově nebo modře fluoreskující skvrna nad skvrnou odpovídající bergamotinu není intenzivnější než fluoreskující skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b). Vrstva se vystaví působení par kyseliny chlorovodíkové a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku nejsou v dolní třetině nebo ve střední části žádné červené skvrny (chalkony), světle modré nebo žluté skvrny (ostatní příměsi), ale mohou se objevit v horní třetině chromatogramu.

Mastné oleje a zpryskyřičnatělé silice (2.8.7). Vyhovuje požadavkům zkoušky Mastné oleje a zpryskyřičnatělé silice v silicích.

[image omitted]

Obr. 1.

Cizí silice. Použije se destilační přístroj se čtyřmi destilačními patry, průměry pater od nejnižšího jsou 60 mm, 35 mm, 30 mm, 25 mm, vzdálenost mezi dnem baňky a bočním ramenem je 200 mm. Destiluje se 50 ml zkoušené látky rychlostí 1 kapka/s do získání 5 ml destilátu. Optická otáčivost (2.2.7) destilátu se může lišit od původní hodnoty optické otáčivosti silice nejvýše o 6°. Index lomu (2.2.6) destilátu se může lišit od původní hodnoty indexu lomu silice nejvýše o 0,003.

Zbytek po odpaření silic (2.8.9). 1,8 % až 3,6 %; zahřívá se 4 h na vodní lázni.

Stanovení obsahu

9,000 g zkoušené látky se smíchá s 20 ml ethanolu R. Přidá se 10,0 ml hydroxylamoniumchloridu RS2 a 0,4 ml modři bromfenolové RS2. Titruje se zvolna hydroxidem draselným v lihu 0,5 mol/l VS do změny zbarvení ze žluté na olivově zelenou. Nechá se stát 5 min, a je-li třeba, titruje se opět do změny zbarvení ze žluté na olivově zelenou.

1 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS odpovídá 76,1 mg karbonylových sloučenin, počítáno jako citral (C10H16O).

Uchovávání

Ve zcela naplněných, vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda látka obsahuje citronovou silici italského typu.

† Clindamycini dihydrogenophosphas [image omitted]

Klindamycindihydrogenfosfat

Synonymum. Clindamycini phosphas

[image omitted]

C18H34ClN2O8PS	Mr 504,96	CAS 24729-96-2

Je to 7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-karboxamido]-1-methyl-thio-L-threo-α-D-galakto-oktopyranosid-2-dihydrogenfosfat. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 100,5 % sloučeniny C18H34ClN2O8PS.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý slabě hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v dichlormethanu a v etheru.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem klindamycindihydrogenfosfatu CRL. Měří se spektra látek, které se upraví takto: do dvou zkumavek se odděleně vpraví 50 mg zkoušené látky a 50 mg referenční látky, přidá se po 0,2 ml vody R a zahřívá se do úplného rozpuštění. Potom se za sníženého tlaku odpaří do sucha, suší se 2 h při 100 °C až 105 °C a se zbytky se připraví tablety s bromidem draselným R.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu H R.

Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg klindamycindihydrogenfosfatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg linkomyciniumchloridu CRL se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (a).

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R a 1-butanolu R (20 + 20 + 60) po dráze 12 cm. Vrstva se suší 30 min při 100 °C až 105 °C a postříká se roztokem manganistanu draselného R (1 g/l). Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

C. Asi 10 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 3 min se zahřívá na vodní lázni. Přidají se 4 ml uhličitanu sodného RS a 1 ml roztoku nitroprussidu sodného R (20 g/l). Současně se stejným způsobem připraví porovnávací roztok za použití klindamycindihydrogenfosfatu CRL. Zbarvení zkoušeného roztoku se shoduje se zbarvením porovnávacího roztoku.

D. K 0,1 g se přidá směs 5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 5 ml vody R a vaří se 90 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 5 ml kyseliny dusičné R, protřepe se třikrát 15 ml dichlormethanu R, přičemž se dichlormethanová vrstva vždy odstraní. Vodná vrstva se zfiltruje přes papírový filtr. Filtrát vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,00 g se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, ve vodě prosté oxidu uhličitého R a po ochlazení se jí zředí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,5; měří se následující roztok: 5,0 ml roztoku S se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 20 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +115° až +130°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním vodou R na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie postupem uvedeným ve zkoušce Stanovení obsahu. Nastříkne se porovnávací roztok (c) a nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se zkoušený roztok a zaznamenává se chromatogram po dobu odpovídající retenčnímu času klindamycinu: na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku rozpouštědla, není větší než 2,5násobek plochy píku odpovídajícího klindamycindihydrogenfosfatu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (2,5 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku rozpouštědla, není větší než čtyřnásobek plochy píku odpovídajícího klindamycinhydrogenfosfatu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (4,0 %). K píkům, jejichž plocha je menší než 10,0 % plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c), se nepřihlíží.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 6,0 %; stanoví se s 0,250 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,6 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Stanovení se provede kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 75,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 75,0 mg klindamycindihydrogenfosfatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 mg linkomyciniumchloridu CRL a 15,0 mg klindamyciniumchloridu CRL se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm až 10 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min, kterou je směs 200 ml acetonitrilu R a 800 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (13,6 g/l) a jejíž pH bylo předem upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5,

• spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

• injektorové smyčky, 20 μl.

Nastříkne se porovnávací roztok (b) a nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška píků nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže první pík (linkomycin) je zřetelně oddělen od píku rozpouštědla a rozlišení mezi druhým píkem (klindamycindihydrogenfosfat) a třetím píkem (klindamycin) je nejméně 6,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi. Zkoušku lze hodnotit, jestliže faktor symetrie píku klindamycindihydrogenfosfatu není větší než 1,5. Nastříkne se šestkrát porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka ploch píků klindamycindihydrogenfosfatu není větší než 1,0 %. Je-li třeba, upraví se nastavení integrátoru. Zkoušený roztok a porovnávací roztok (a) se nastřikují střídavě.

Obsah klindamycindihydrogenfosfatu se vypočítá v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě nepřevyšující 30 °C. Jestliže se jedná o látku sterilní, uchovává se ve sterilním vzduchotěsném zabezpečeném obalu.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,

• prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

A. linkomycin,

[image omitted]

B. klindamycin B 2-(dihydrogenfosfat),

[image omitted]

C. R^1 = PO3H2; R^2 = H, klindamycin 3-(dihydrogenfosfat),

D. R^1 = H; R^2 = PO3H2, klindamycin 4-(dihydrogenfosfat),

E. klindamycin.

† Clindamycini hydrochloridum [image omitted]

Klindamyciniumchlorid

[image omitted]

C18H34Cl2N2O5S	Mr 461,44	CAS 21462-39-5

Je to (2S)-trans-1-methyl-2-(7-chlor-6,7,8-trideoxy-1-methylthio-α-L-threo-D-galakto-oktopy-ranosyl)karboxamido-4propylpyrrolidiniumchlorid. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 84,0 % až 93,0 % klindamycinu (C18H33ClN2O5S). Látka může obsahovat různé množství vody.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem klindamyciniumchloridu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg klindamyciniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg klindamyciniumchloridu CRL a 10 mg linkomyciniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se horní vrstvou směsi objemových dílů 2-propanolu R roztoku octanu amonného R (150 g/l), jehož pH bylo amoniakem 17,5% RS upraveno na 9,6, a ethylacetatu R (20 + 40 + 45) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem manganistanu draselného R (1 g/l). Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

C. Asi 10 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 3 min se zahřívá na vodní lázni. Přidají se 3 ml uhličitanu sodného RS a 1 ml roztoku nitroprussidu sodného R (20 g/l); vznikne fialově červené zbarvení.

D. 0,1 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 3,0 až 5,0; měří se následující roztok: 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 10 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +135° až +150°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 1,000 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Hodnotí se chromatogramy zkoušených roztoků (c) a (d) získané při stanovení obsahu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (c) není součet ploch všech píků, kromě píku klindamycinu, větší než 3 % celkové plochy píku a žádný z těchto píku nemá plochu větší než 2 % celkové plochy. Plocha píku rozpouštědla se nebere v úvahu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže výška píku klindamycinu na chromatogramu zkoušeného roztoku (d) není menší než 70 % rozsahu stupnice zapisovače.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 6,0 %; provede se s 0,500 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,0 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití hexakosanu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 0,15 g hexakosanu R se rozpustí v dichlorethanu R a zředí se jím na 100 ml.

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se třepáním rozpustí v 1,0 ml trifluoracetanhydridu R a nechá se 30 min stát. Poté se přidá 20,0 ml dichlorethanu R a promíchá se.

Zkoušený roztok (b). 50,0 mg se třepáním rozpustí v 1,0 ml trifluoracetanhydridu R a nechá se 30 min stát. Poté se přidá 20,0 ml roztoku vnitřního standardu a promíchá se.

Zkoušený roztok (c). 50,0 mg se rozpustí v 0,5 ml trifluoracetanhydridu R, nechá se 30 min stát a zředí se dichlorethanem R na 5,0 ml.

Zkoušený roztok (d). 1 ml zkoušeného roztoku (c) se dichlorethanem R zředí na 20 ml.

Porovnávací roztok. 50,0 mg klindamyciniumchloridu CRL se třepáním rozpustí v 1,0 ml trifluoracetanhydridu R a nechá se 30 min stát. Poté se přidá 20,0 ml roztoku vnitřního standardu a promíchá se.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 1,5 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografií R (180 μm až 250 μm), impregnovanou 1 % polyfenylmethylsiloxanu R,

• dusíku pro chromatografií R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony je 170 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru je 200 °C až 210 °C. Nastříknou se zvolené objemy zkoušených roztoků a porovnávacího roztoku. Chromatogram zkoušeného roztoku (c) se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času klindamycinu.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech při teplotě nepřevyšující 30 °C.

Separandum.

† Clobetasoni butyras [image omitted]

Klobetasonbutyrat

[image omitted]

C26H32ClFO5	Mr 478,99	CAS 25122-57-0

Je to 9-fluor-21-chlor-16β-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-17-yl-butyrat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C26H32ClFO5.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v dichlormethanu, těžce rozpustný v lihu 96%.

Taje při asi 178 °C.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety klobetasonbutyratu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg klobetasonbutyratu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg klobetasolpropionatu R se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí porovnávacím roztokem (a) na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí stejných objemových dílů cyklohexanu R a methylacetatu R po dráze 15 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

C. Asi 5 mg se smísí s 45 mg oxidu horečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku až do získání téměř bílého zbytku (obvykle do 5 min). Po vychladnutí se přidá 1 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, aby byl roztok bezbarvý. Zfiltruje se a 1 ml filtrátu se přidá k čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu RS a 0,1 ml dusičnan-oxidu zirkoničitého RS. Promíchá se a po 5 min stání se porovnává zbarvení roztoku s kontrolním roztokem získaným při slepé zkoušce. Zkoušený roztok je žlutý a kontrolní roztok je červený.

Zkoušky na čistotu

Specifická optická otáčivost (2.2.27). +127° až +133°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok získaný rozpuštěním 0,250 g v dioxanu R a zředěný stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v 5 ml ethanolu R a zředí se na 50,0 ml mobilní fází.

Porovnávací roztok (a). 2 mg klobetasonbutyratu CRL a 1,5 mg klobetasolpropionatu R se rozpustí v 5 ml ethanolu R a zředí se na 100,0 ml mobilní fází.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí na 100,0 ml mobilní fází.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové ocelové kolony délky 0,20 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů ethanolu R a vody R (45 + 55), průtoková rychlost je 1 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 241 nm.

Teplota kolony se udržuje na 60 °C. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Použije-li se zapisovač, nastaví se citlivost systému tak, aby výšky obou hlavních píků nebyly menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (klobetasolpropionat) a druhým píkem (klobetasonbutyrat) není menší než 5,0.

Odděleně se nastříkne po 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %) a nejvýše jeden takový pík má plochu větší, než je polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

20,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 50,0 ml. Změří se absorbance (2.2.25) v maximu při 235 nm.

Vypočítá se obsah C26H32ClFO5 za použití specifické absorbance, která má hodnotu 327.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. klobetason,

B. (17R)-spiro[9α-fluor-16β-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien-17,2´-4´-chlor-5´-propylfuran-3´(2´H)-on.

† Clofibratum [image omitted]

Klofibrát

[image omitted]

C12H15ClO3	Mr 242,70	CAS 637-07-0

Je to ethyl[2-(4-chlorfenoxy)-2-methylpropionat].

Vlastnosti

Čirá, téměř bezbarvá kapalina. Je velmi těžko rozpustný ve vodě, mísitelný s lihem 96% a s etherem.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem klofibrátu CRL.

B. 0,10 g se rozpustí v methanolu, R a zředí se jím na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml (roztok a). Měří se absorbance (2.2.25) při 250 nm až 350 nm. Roztok (a) vykazuje absorpční maxima při 280 nm a 288 nm. Specifická absorbance v maximu při 280 nm je asi 44 a v maximu při 288 nm je asi 31. 10,0 ml roztoku (a) se zředí methanolem R na 100,0 ml a měří se absorbance při 220 nm až 250 nm. Roztok vykazuje absorpční maximum při 226 nm. Specifická absorbance v maximu je asi 460.

Zkoušky na čistotu

Index lomu (2.2.6). 1,500 až 1,505.

Relativní hustota (2.2.5). 1,138 až 1,147.

Kysele reagující látky. K 1,0 g se přidá 10 ml ethanolu R a 0,1 ml červeně fenolové RS. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Prchavé příbuzné látky. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. K 10,0 g se přidá směs 10 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 10 ml vody R. Po protřepání se spodní organická vrstva oddělí, promyje se 5 ml vody R, které se přidají k vodné vrstvě. Organická vrstva se vysuší síranem sodným bezvodým R a použije se jako zkoušený roztok. Vodná vrstva se uchová pro zkoušku 4-Chlorfenol.

Porovnávací roztok (a). 0,12 g se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí chloroformem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,12 g methyl[2-(4-chlorfenoxy)-2-methylpropionatu] CRL se rozpustí ve zkoušené látce a zředí se jí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 10,0 ml a 1,0 ml tohoto roztoku se zředí zkoušenou látkou na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• kolony délky 1,5 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R (250 μm až 420 μm), impregnovanou 30 % polydimethylsiloxanu R, nebo křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R (150 μm až 180 μm), impregnovanou 10 % polydimethylsiloxanu R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 185 °C a nastřikuje se po 2 μl každého roztoku.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch píků, kromě píku odpovídajícího klofibrátu, není větší než desetinásobek plochy píku klofibrátu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %). Na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) se změří od základní linie výška (A) píku odpovídajícího methyl[2-(4-chlorfenoxy)-2-methylpropionatu] a výška (B) nejnižšího bodu křivky oddělujícího tento pík od píku klofibrátu (obrázek 1).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže výška A je nejméně 30 % výšky celé stupnice zapisovače a rozdíl A - B je větší než 75 % výšky A.

4-Chlorfenol. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. Vodná vrstva ze zkoušky Prchavé příbuzné látky se protřepe dvakrát 5 ml chloroformu R a odstraní se organické vrstvy. Vodná vrstva se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové R po kapkách.

[image omitted]

Obr. 1. Typický chromatogram pro zkoušku Prchavé příbuzné látky

Protřepe se třikrát 3 ml chloroformu R a spojené chloroformové výtřepky se zředí chloroformem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok. 0,25 g chlorfenolu R se rozpustí v chloroformu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí chloroformem R na 100,0 ml.

Použije se chromatografický postup uvedený ve zkoušce Prchavé příbuzné látky. Nastříkne se po 2 μl každého roztoku.

Plocha žádného píku odpovídajícího 4-chlorfenolu na chromatogramu zkoušeného roztoku není větší než plocha píku odpovídajícího 4-chlorfenolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (25 µg/g).

Uchovávání

Separandum.

† Clomifeni dihydrogenocitras [image omitted]

Klomifeniumdihydrogencitrat

[image omitted]

C32H36ClNO8	Mr 598,09	CAS 50-41-9

Je to směs E- a Z-izomerů 2-{[4-(2-chlor-1,2-difenylvinyl)fenoxy]-ethyl}amoniumdihydrogen-citratu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C32H36ClNO8.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96% a prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety klomifeniumdihydrogencitratu CRL. Tablety se připraví za použití bromidu draselného R.

B. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml směsi objemových dílů acetanhydridu R a pyridinu R (1 + 5) a zahřeje se ve vodní lázni; vznikne tmavě červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Roztoky se připravují za ochrany před světlem v hnědých skleněných nádobách. Je třeba zajistit, aby roztoky byly na denním světle do chromatografického stanovení co nejkratší dobu.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 12,5 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 12,5 mg klomifeniumdihydrogencitratu pro způsobilost systému CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• ocelové nerezové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem butylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),

• mobilní fáze připravené takto: 400 ml acetonitrilu R se smíchá se 600 ml vody R, přidá se 8,0 ml diethylaminu R a pH směsi se upraví na hodnotu 6,2 opatrným přidáním 1 ml až 2 ml kyseliny fosforečné R; průtoková rychlost je 1,2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 233 nm.

Kolona se ustaluje promýváním mobilní fází o průtoku 1,2 ml/min po dobu 1 h. Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Změří se výška (A) píku odpovídajícího klomifenu nečistotě A a výška (B) nejnižšího bodu křivky dělící tento pík od píku klomifenu nad základní linií. Zkoušku lze hodnotit, jestliže hodnota výšky A je 15krát vyšší než hodnota výšky B a získaný chromatogram odpovídá porovnávacímu chromatogramu. V případě potřeby se upraví koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi.

Nastříkne se odděleně 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b) a zaznamenává se chromatogram po dobu odpovídající čtyřnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku 2-[4-(1,2-difenylvinyl) fenoxy]triethylaminu větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,0 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %).

Nepřihlíží se k píkům s relativním retenčním časem vztaženým ke klomifenu 0,2 nebo menším a k píkům s plochou menší než 0,025násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Z-izomer. 30,0 % až 50,0 %; stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí ve 25 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, přidá se 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a protřepe se třikrát 25 ml chloroformu prostého ethanolu R. Spojené výtřepky se promyjí 10 ml vody R, vysuší se síranem sodným bezvodým R a zředí se chloroformem prostým ethanolu R na 100 ml. Ke 20 ml tohoto roztoku se přidá 0,1 ml triethylaminu R a zředí se hexanem R na 100 ml.

Porovnávací roztok. 25 mg klomifeniumdihydrogencitratu CRL se rozpustí ve 25 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, přidá se 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a protřepe se třikrát 25 ml chloroformu prostého ethanolu R. Spojené výtřepky se promyjí 10 ml vody R, vysuší se síranem sodným bezvodým R a zředí se chloroformem prostým ethanolu R na 100 ml. Ke 20 ml tohoto roztoku se přidá 0,1 ml triethylaminu R a zředí se hexanem R na 100 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• ocelové nerezové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem pro chromatografií R (10 μm),

• mobilní fáze, která je směsí objemových dílů triethylaminu R, chloroformu prostého ethanolu R a hexanu R (1 + 200 + 800); průtoková rychlost je 2 ml/min,

• spektrofotometrického detektoru, 302 nm.

Kolona se ustaluje promýváním mobilní fází po dobu 2 h. Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku. Na získaném chromatogramu je pík E-izomeru umístěn před píkem Z-izomeru. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem E-izomeru a píkem Z-izomeru není menší než 1,0. Je-li třeba, upraví se poměr chloroformu prostého ethanolu a hexanu v mobilní fázi. Měří se plocha píku Z-izomeru na chromatogramu zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku. Vypočítá se procentuální obsah Z-izomeru z celkového množství klomifeniumdihydrogencitratu za použití deklarovaného obsahu klomifeniumdihydrogencitratu CRL.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 59,81 mg C32H36ClNO8.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. 2-[4-(1,2-difenylvinyl)fenoxy]triethylamin,

B. 4-(2-diethylaminoethoxy)benzofenon,

C. 2-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fenylacetofenon,

D. 2,2-bis[4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fenylacetofenon,

E. 2-{4-[1,2-bis(4-chlorfenyl)vinyl]fenoxy}triethylamin,

F. 2-{4-[2-chlor-2-(4-chlorfenyl)-1-fenylvinyl]fenoxy}triethylamin,

G. 2-[2-chlor-4-(2-chlor-1,2-difenylvinyl)fenoxy]triethylamin (výše tající izomer),

H. 2-[2-chlor-4-(2-chlor-1,2-difenylvinyl)fenoxy]triethylamin (níže tající izomer).

† Clomipramini hydrochloridum [image omitted]

Klomipraminiumchlorid

[image omitted]

C19H24Cl2N2	Mr 351,32	CAS 17321-77-6

Je to N,N-dimethyl-{3-[5-(10,11-dihydro-3-chlor-5H-dibenz[b,f]azepinyl)]propyl}amoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C19H24Cl2N2.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý krystalický prášek, slabě hygroskopický. Je snadno rozpustný ve vodě a v dichlormethanu, dobře rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 191 °C až 195 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety klomipraminiumchloridu CRL. Tablety se připraví za použití chloridu draselného R.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Asi 5 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny dusičné R; vzniká intenzivní modré zbarvení.

E. Asi 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml amoniaku zředěného RS1, promíchá se, nechá se 5 min stát a zfiltruje se. Filtrát se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS; roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda I).

Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 5,0; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Roztoky se připraví v čas potřeby za ochrany před světlem.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg klomipraminiumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg imipraminiumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 50 ml.

Porovnávací roztok (d). 1 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí methanolem R na 5 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 1 ml porovnávacího roztoku (c).

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, acetonu R a ethylacetatu R (5 + 25 + 75) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem dichromanu draselného R (5 g/l) v roztoku kyseliny sírové R 20% (V/V) a vrstva se ihned pozoruje. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není žádná skvrna odpovídající imipraminu intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %); žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající imipraminu, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 4 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Spotřeba hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS se odečte mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 35,13 mg sloučeniny C19H24Cl2N2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. imipraminiumchlorid,

B. 3-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.

§ Clonazepamum [image omitted]

Klonazepam

[image omitted]

C15H10ClN3O3	Mr 315,72	CAS 1622-61-3

Je to 5-(2-chlorfenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C15H10ClN3O3.

Vlastnosti

Slabě nažloutlý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96% a v methanolu, velmi těžce rozpustný v etheru.

Taje při asi 239 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Roztoky se chrání před světlem a měření se provádí ihned po jejich přípravě.

20,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml. 5,0 ml roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. Měří se absorbance roztoku (2.2.25) při 230 nm až 340 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 248 nm a 310 nm. Specifické absorbance v maximech jsou 450 až 470 a 350 až 370.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety klonazepamu CRL.

C. Zkouška se provádí za ochrany před světlem a roztoky se připraví v čas potřeby. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok. 8 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 8 mg klonazepamu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 8 mg klonazepamu CRL a 8 mg flunitrazepamu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R a nitromethanu R (15 + 85) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pak se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

D. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R, 5 min se vaří a ochladí se. Přidají se 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l) a směs se nechá 1 min stát. Přidá se 1 ml roztoku kyseliny amidosirové R (5 g/l), zamíchá se a nechá se 1 min stát. Přidá se 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l); vzniká červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Zkouška se provádí za ochrany před světlem a roztoky se připraví v čas potřeby. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu HF254R.

Zkoušený roztok. 0,40 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 20 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonem R na 20 ml. 1 ml roztoku se zředí acetonem R na 50 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg klonazepamu nečistoty A CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100 ml. 2 ml roztoku se zředí acetonem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 mg klonazepamu nečistoty B CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100 ml. 2 ml roztoku se zředí acetonem R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 10 µl zkoušeného roztoku a 10 μl každého porovnávacího roztoku a vyvíjí se směsí stejných objemových dílů ethylacetatu R a 1,1,1-trichlorethanu R po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pak se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna odpovídající klonazepamu nečistotě A na chromatogramu zkoušeného roztoku není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Žádná skvrna odpovídající klonazepamu nečistotě B na chromatogramu zkoušeného roztoku není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %). Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny a skvrn odpovídajících klonazepamu nečistotě A a klonazepamu nečistotě B, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,275 g se rozpustí v 50 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 31,57 mg C15H10ClN3O3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

Nečistoty

A. 2-amino-2´-chlor-5-nitrobenzofenon,

B. 3-amino-4-(2-chlorfenyl)-6-nitro-1H-chinolin-2-on.

† Clonidini hydrochloridum [image omitted]

Klonidiniumchlorid

Synonymum. Clonidinium chloratum

[image omitted]

C9H10Cl3N3	Mr 266,56	CAS 4205-91-8

Je to N-(imidazolidin-2-diyl)-2,6-dichlorfenyliminiumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C9H10Cl3N3.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. 30,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance roztoku (2.2.25) při 245 až 350 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 272 nm a 279 nm, a bod inflexe při 265 nm. Specifická absorbance v maximu při 272 nm je asi 18 a v maximu při 279 nm je asi 16.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem klonidiniumchloridu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se shoduje polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 1,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok (a). 0,1 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg klonidiniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100 ml.

Příprava mobilní fáze. Směs objemových dílů kyseliny octové ledové R 1-butanolu R a vody R (10 + 40 + 50) se důkladně protřepe a nechá se oddělit. Použije se vrchní zfiltrovaná vrstva.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se mobilní fází po dráze 15 cm. Po vysušení na vzduchu se vrstva postříká jodobismutitanem draselným RS2 a suší se 1 h na vzduchu. Potom se postříká znovu jodobismutitanem draselným RS2 a ihned se postříká roztokem dusitanu sodného R (50 g/l). Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 70 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným v ethanolu 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS odpovídá 26,66 mg C9H10Cl3N3.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

† Cloroxinum [image omitted]

Kloroxin

Synonymum. Dichlorchinolinolum

[image omitted]

C9H5Cl2NO	Mr 214,05	CAS 773-76-2

Je to 5,7-dichlor-8-chinolinol. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 100,5 % sloučeniny C9H5Cl2NO.

Vlastnosti

Téměř bílý až slabě šedohnědý amorfní prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96% a mírně rozpustný v dichlormethanu. Rozpouští se v roztocích minerálních kyselin a v roztocích alkalických hydroxidů.

Taje při asi 181 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

A. 30,0 mg se rozpustí mírným zahřátím v 50 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a po ochlazení se zředí stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje maximum při 260 nm. Specifická absorbance v maximu při 260 nm je 1900 až 2150.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem kloroxinu CRL. Měří se tablety látek s bromidem draselným R.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou, velikostí a intenzitou zhášení fluorescence shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušky na čistotu

Absorbance. 0,20 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové RS1 a zředí se jí na 10,0 ml. Absorbance (2.2.25) tohoto roztoku měřená při 490 nm není vyšší než 0,45.

Monochlorchinolinol. Nejvýše 1,0 %. Asi 0,500 g se v baňce se zabroušenou zátkou rozpustí ve směsi 20 ml kyseliny octové bezvodé R a 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové RS1, přidá se 5,0 ml roztoku bromidu draselného R (200 g/l), 10,0 ml bromičnanu draselného 0,0167 mol/l VS a po promíchání se přidá asi 1 % jodidu draselného R. Baňka se uzavře, její obsah se promíchá a nechá se stát 3 min ve tmě. Potom se přidá asi 50 ml vody R a vyloučený jod se titruje thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití 2 ml škrobu RS jako indikátoru do odbarvení; ke konci titrace nutno přidávat odměrný roztok velmi pomalu. Nalezená spotřeba se odečte od spotřeby zjištěné ve slepé zkoušce.

1 ml thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 8,98 mg C9H6ClNO.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R rovnoměrně postříkané edetanem disodným 0,1 mol/l RS a sušené 30 min při 80 °C.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,10 g kloroxinu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí dichlormethanem R na 100,0 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů benzenu R kyseliny octové ledové R a vody R (100 + 10 + 0,1) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, nepřevyšuje velikostí a intenzitou zhášení skvrnu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %).

Aktivní chlor. 0,5 g se důkladně protřepe s 10 ml vody R a zfiltruje se. 5,0 ml filtrátu se zředí 5,0 ml vody R, přidá se asi 0,05 g jodidu draselného R a 3 kapky škrobu RS; roztok se nezbarví modře.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,0 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 1,0 ml kyseliny mravenčí bezvodé R, přidá se 30 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 21,40 mg C9H5Cl2NO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

A. 8-chinolinol,

B. 5-chlor-8-chinolinol,

C. 7-chlor-8-chinolinol.

† Clotrimazolum [image omitted]

Klotrimazol

[image omitted]

C22H17ClN2	Mr 344,84	CAS 23593-75-1

Je to 1-[(2-chlorfenyl)difenylmethyl]-1H-imidazol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 100,5 % sloučeniny C22H17ClN2.

Vlastnosti

Bílý nebo slabě žlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu, těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Teplota tání (2.2.14). 141 °C až 145 °C.

B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem klotrimazolu CRL.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce (2-Chlorfenyl)difenylmethanol, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm před postříkáním. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

D. Asi 10 mg se rozpustí ve 3 ml kyseliny sírové R; roztok je světle žlutý. Přidá se 10 mg oxidu rtuťnatého R a 20 mg dusitanu sodného R a nechá se stát za občasného protřepání; vzniká oranžové zbarvení, které přechází na oranžově hnědé.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,25 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

(2-Chlorfenyl)difenylmethanol. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254R.

Zkoušený roztok (a). 0,50 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí lihem 96% R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 50 mg klotrimazolu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 10 mg (2-chlorfenyl)difenylmethanolu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 5 ml. 1 ml roztoku se zředí lihem 96% R na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 32% R, 1-propanolu R a toluenu R (0,5 + 10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem kyseliny sírové R 10% (V/V) v lihu 96% R a zahřívá se 30 min při 100 °C až 105 °C. Žádná skvrna odpovídající (2-chlorfenyl)difenylmethanolu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %).

Imidazol. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg imidazolu R se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml roztoku se zředí lihem 96% R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 32% R, 1-propanolu R a toluenu R (0,5 + 10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a vloží se na 5 min do chromatografické komory předem 15 min sycené odpařováním směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové RS1, vody R a roztoku manganistanu draselného R (15 g/l) (1 + 1 + 2) vložené do komory na misce. Potom se vrstva suší proudem studeného vzduchu do odstranění nadbytku chloru; vrstva pod nanesenými body nereaguje s kapkou škrobu s jodidem draselným RS za vzniku modrého zbarvení. Vrstva se postříká škrobem s jodidem draselným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající imidazolu není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 80 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,3 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru do změny hnědožlutého zbarvení roztoku na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 34,48 mg C22H17ClN2.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Cloxacillinum natricum

Sodná sůl kloxacilinu

[image omitted]

C19H17ClN3NaO5S . H2O	r 475,88	CAS 7081-44-9
	r bezvodé 457,86

Je to monohydrát sodné soli kyseliny (6R)-6-[3-(2-chlorfenyl)-5-methyl-4-isoxazolkarboxamido]-penicilanové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 101,0 % sloučeniny C19H17ClN3NaO5S.

Výroba

Pokud se vyrábí způsobem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:

Kyselina 2-ethylhexanová. Nejvýše 0,8 %; stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití vhodné validované metody.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, hygroskopický. Je snadno rozpustná ve vodě a v methanolu, dobře rozpustná v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

A. Infračervené absorpční spektrum tablety zkoušené látky (2.2.24) se shoduje se spektrem tablety sodné soli kloxacilinu CRL.

B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu silanizovaného H R.

Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli kloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

Porovnávací roztok (b). 25 mg sodné soli kloxacilinu CRL, 25 mg sodné soli dikloxacilinu CRL a 25 mg sodné soli flukloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno na 5,0 kyselinou octovou ledovou R, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a vystaví se působení par jodu, dokud se neobjeví skvrny. Hodnotí se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit pouze v případě, jestliže jsou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) patrny tři zřetelně od sebe oddělené skvrny.

C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky asi 150 mm dlouhé a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je slabě zelenožlutý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; roztok zežloutne.

D. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance roztoku S měřená při 430 nm (2.2.25) je nejvýše 0,04.

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +160° až +169°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním vodou R na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve stati Stanovení obsahu. Nastříkne se zkoušený roztok (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času hlavního píku. Vstříkne se porovnávací roztok (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Dimethylanilin. Nejvýše 20 μg/g. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití naftalenu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 50,0 mg naftalenu R se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí cyklohexanem R na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. K 1,00 g ve zkumavce se zabroušenou zátkou se přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a intenzivně se 1 min třepe. Je-li třeba, odstřeďuje se a použije se vrchní vrstva.

Porovnávací roztok. K 50,0 mg dimethylanilinu R se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a 20 ml vody R, třepe se do rozpuštění a zředí se vodou R na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 250,0 ml. K 1,0 ml posledního roztoku se ve zkumavce se zabroušenou zátkou přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a intenzivně se 1 min třepe. Je-li třeba, odstřeďuje se a použije se vrchní vrstva.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R, impregnovanou 3 % polymethylfenylsiloxanu R,

• dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,

• plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 120 °C a teplota nástřikového prostoru a detektoru na 150 °C. Nastřikuje se odděleně 1 μl zkoušeného roztoku a 1 μl porovnávacího roztoku.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 4,5 %; provede se s 0,300 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,40 m.j. endotoxinu v miligramu.

Stanovení obsahu

Stanovení se provede kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli kloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg sodné soli flukloxacilinu CRL a 5 mg sodné soli kloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

• nerezové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),

• mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (2,1 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným zředěným RS na hodnotu 5,0, a acetonitrilu R (75 + 25),

• spektrofotometrického detektoru, 225 nm,

• injektorové smyčky, 20 μl.

Nastříkne se porovnávací roztok (c) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit pouze v případě, že rozlišení mezi prvním píkem (kloxacilin) a druhým píkem (flukloxacilin) je nejméně 2,5. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku kloxacilinu je nejvýše 1 %. Zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (b) se vstřikují střídavě.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě nepřevyšující 25 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, zda je látka:

• sterilní,

• prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

[image omitted]

A. kyselina (4S)-2-{karboxy{[[3-(2-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino]methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (penicilové kyseliny kloxacilinu),

[image omitted]

B. kyselina (2RS,4S)-2-{{[[3-(2-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino}methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové (penilové kyseliny kloxacilinu),

[image omitted]

C. kyselina (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová (kyselina 6-aminopenicilanová),

[image omitted]

D. kyselina 3-(2-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxylová.

§§ Cocaini hydrochloridum

Kokainiumchlorid

[image omitted]

C17H22ClNO4	Mr 339,82	CAS 53-21-4

Je to (2R,3S)-3β-benzoyloxy-2β-methoxykarbonyl-1αH,5αH-tropaniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C17H22ClNO4.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly, nahořklé ostré chuti s následným znecitlivěním jazyka. Je hygroskopický, velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 197 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

A. 20 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 100,0 ml a měří se absorbance (2.2.25) při 220 nm až 350 nm. Roztok vykazuje absorpční maxima při 233 nm a 273 nm; specifická absorbance v maximu při 233 nm je asi 390 a v maximu při 273 nm je asi 31.

B. 0,1 g se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml amoniaku, zředěného RS2; vznikne bílá krystalická sraženina, jejíž vznik se urychlí třením skleněnou tyčinkou o stěnu zkumavky.

B. 0,1 g se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml amoniaku, zředěného RS2; vznikne bílá krystalická sraženina, jejíž vznik se urychlí třením skleněnou tyčinkou o stěnu zkumavky. Sraženina se promyje vodou R, vysuší se ve vakuu a stanoví se teplota tání (2.2.14), která je 96 °C až 99 °C.

C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

D. Vyhovuje zkoušce na alkaloidy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Na změnu zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). -70° až -73°; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,50 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20,0 ml.

Snadno zuhelnitelné látky. K 0,2 g se přidají 2 ml kyseliny sírové R. Po 15 min není zbarvení roztoku intenzivnější než zbarvení barevného porovnávacího roztoku HŽ5 (2.2.2, Metoda I).

Cynamoylkokain a redukující látky. K 5 ml roztoku S se přidá 0,3 ml kyseliny sírové 0,5 mol/l RS, 0,5 ml manganistanu draselného 0,004 mol/l VS a nechá se 30 min stát za ochrany před světlem; růžové zbarvení roztoku úplně nezmizí.

Truxilliny. K 7,5 ml roztoku S se přidá 72,5 ml vody R, 0,2 ml amoniaku zředěného RS1 a nechá se 15 min stát. Krystalizace se urychlí třením skleněné tyčinky o stěnu kádinky; vylučuje se krystalická sraženina a po jejím usazení je tekutina nad sraženinou čirá.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se se zbytkem ze zkoušky Ztráta sušením.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 10 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 20 ml dioxanu R, 7 ml octanu rtuťnatého RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,05 ml violeti krystalové RS jako indikátoru do vzniku čistě modrého zbarvení.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,98 mg C17H22ClNO4.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem a vlhkostí.

Omamná látka.

§§ Codeini dihydrogenophosphas hemihydricus

Hemihydrát dihydrogenkodeiniumfosfatu

[image omitted]

C18H24NO7P . 0,5H2O	Mr 406,37	CAS 41444-62-6
	Mr bezvodého 397,36

Je to hemihydrát (5R,6S,9R,13S,14R)-(4,5-epoxy-6-hydroxy-3-methoxy-N-methyl-7-morfinenium)dihydrogenfosfatu. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C18H24NO7P.

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo malé bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D, E a F, viz Obecné zásady (1.2).

A. 1,0 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se zředí vodou R na 100,0 ml. K 25,0 ml tohoto roztoku se přidá 25 ml vody R a 10 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 250 nm až 350 nm. Roztok vykazuje pouze jedno absorpční maximum, a to při 284 nm. Specifická absorbance v maximu je asi 38, počítáno na vysušenou látku.

B. 0,20 g se rozpustí ve 4 ml vody R, přidá se 1 ml směsi stejných objemových dílů hydroxidu sodného koncentrovaného RS a vody R. Třením skleněnou tyčinkou o stěnu zkumavky za chlazení ve vodě s ledem se iniciuje vyloučení krystalické sraženiny, která se promyje vodou R a vysuší při 100 C až 105 C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety připravené z vysušené sraženiny a bromidu draselného R se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. kodeinu.

C. 0,20 g se rozpustí ve 4 ml vody R, přidá se 1 ml směsi stejných objemových dílů hydroxidu sodného koncentrovaného RS a vody R. Třením skleněnou tyčinkou o stěnu zkumavky za chlazení ve vodě s ledem se iniciuje vyloučení krystalické sraženiny, která se promyje vodou R a vysuší při 100 C až 105 C. Sraženina taje (2.2.14) při 155 C až 159 C.